專利名稱：3－苯基吡唑－5－羧酸衍生物及其制造方法和藥物應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物及其制備方法和含有這些化合物的藥劑用于心腦血管疾病治療的藥物應用。
背景技術：
內皮素(ET)是1988年發現的目前已知最強的縮血管因子之一，內皮素(ET)包括ET-1、ET-2及ET-3(Nature，1988，332，411)。哺乳動物主要有兩種ET受體ETA和ETB(Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994，200，627；Life.Sci.，1998，62，1485)。
內皮素廣泛參與了多種疾病的病理過程，阻斷內皮素的產生或拮抗其與受體的結合，可以用于治療上述疾病(Trends.Pharmacol.Sci.，1993，14，54)。通過進一步對內皮素和內皮素拮抗劑的研究，人們認識到內皮素拮抗劑有可能用于與內皮素相關的一些疾病的治療。這些疾病包括高血壓、充血性心衰、心肌梗塞、肺動脈高壓、腦血管疾病包括中風、腎臟疾病包括腎衰以及冠脈搭橋后或經皮腔內冠脈成形術及安放支架后的再狹窄。除此之外，內皮素拮抗劑還可以用于減輕外傷性肌肉壞死，治療支氣管哮喘，肺部炎癥及抑制器官移植后的排異現象，如腎，肝移植后防止出現移植器官的細胞損害等(Lancet，1999，353，133；Drugs，1996，51，12)。現已發現了一些活性較強的肽類化合物具有內皮素拮抗活性，如BQ123，FR139317，BQ788等(Eur.J.Pharmacol.，1992，225，347)；另外，還發現了很多非肽類的內皮素拮抗劑，如已經處于臨床應用階段的用來治療肺動脈高血壓和心衰的Bosentan(N.Engl.J.Med.，1998，338，784)，用于治療哮喘的TBC11251(J.Med.Chem.，1998，40，1690)，用于治療中風和心衰的J104132(Drugs.Fut.，1999，24，141)，以及用于高血壓和心衰的LU135252(J.Med.Chem.，1996，39，2123)等。

發明內容
本發明的目的是提供一類具有內皮素拮抗活性藥用價值的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物或它的一種藥學上可接受的鹽以及這類化合物的制造方法，并提供一種含有這類化合物或它的在藥學上可接受的鹽的藥物應用尤其是在制備治療與內皮素相關的高血壓、心衰、腎衰、蛛網膜下腔出血、腦血管痙攣、腫瘤的藥物方面的用途。
為了達到上述目的，本發明提供了如下的技術方案提供一種3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物，該衍生物具有化學結構式I為 式中R1是1-10個碳原子的脂肪族基團或是結構式II-(CH2)nR4的基團之一，結構式II中n＝0-4；R4是羧基，氨基或是被1-4個碳原子的烷基單或雙取代的氨基，鹵素，乙烯基，吡啶基，噻吩基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代或被下列基團所取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一種；R2是取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代的或被下列基團取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一種；R3是取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代的或被下列基團取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一種或者該類化合物的一種鹽。更具體地說，本發明衍生物中的R1包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，環戊基，環己基等；優選丁基，戊基，環戊基；最優選丁基。
本發明的衍生物中，當R1是有1-10個碳原子的脂肪族基團時，R2是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基；R3是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一或是該類化合物的一種藥學上可以接受的鹽，具體實施中可以優先選用這類化合物。
當R1是結構式II所示的基團時，其中n＝0-3，R4是羧基，氨基或是被1-4個碳原子的烷基單或雙取代的氨基，鹵素，乙烯基之一，或是未取代或被下列基團所取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基。此時，R2是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基；R3是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一或是該類化合物的一種藥學上可以接受的鹽。更具體地說，R1也可以是結構式II的基團，其中n是0～4，優選0～3；R4是羧基，乙烯基，鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯和溴；R4也可以是氨基，或是被含有1-4個碳原子的烷基單或雙取代的氨基，包括甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，N，N-環丁氨基，N，N-環戊氨基，優選N，N-環丁氨基；R4還可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；或是苯基；或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R4優選為苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位。
本發明較好的技術方案是衍生物中的R1是C1～C4的烷基，羧丙基，苯甲基，4-氯苯甲基之一，R2是苯基，R3是4-氯苯基或其一種藥學上可接受的鹽。同樣地，R1是C1～C4的烷基，羧甲基，羧丙基，溴乙基，2-(吡咯-1-基)乙基，烯丙基，苯基，苯甲基，4-氯苯甲基之一，R2是4-氯苯基，R3是4-氯苯基或其一種藥學上可接受的鹽。上述的化合物為常見的化合物，用其制造藥品時原料易得，制造成本低，藥物效果好。
前述的R2可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R2也可以是取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的萘基，取代基包括甲基，乙基，氰基，鹵素包括氟，氯，溴，碘；取代的位置可以是化學上可以存在的位置；R2或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R2優選為苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位。
R3可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R3也可以是取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的萘基，取代基包括甲基，乙基，氰基，鹵素包括氟，氯，溴，碘；取代的位置可以是化學上可以存在的位置；R3或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R3優選為苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位。
由于本發明涉及的化合物結構中存在羧基，可以與堿性化合物反應成鹽，因此該類化合物也可以鹽的形式存在，包括在藥學上可以接受的鹽，可以是鉀鹽，鈉鹽，銨鹽，鈣鹽，鎂鹽，二價或三價鐵鹽，鋅鹽等，也可以是有機堿鹽如甲銨鹽，乙銨鹽，三乙銨鹽，或是氨基酸鹽等。
在具體實施本發明的過程中，特別優選的是以下的化合物(I)和它們的一種藥學上可以接受的鹽。包括1-甲基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-丙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-丁基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(3-羧基丙基)-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-芐基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(4-氯芐基)-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-甲基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-乙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-丙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-丁基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-羧甲基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(3-羧基丙基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(2-吡咯烷-1-基)乙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-烯丙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-苯基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-芐基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；1-(4-氯芐基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸；和上述化合物的一種藥學上可以接受的鹽。
以本發明衍生物為活性成分的藥物應用具有內皮素拮抗活性，用于治療心腦血管疾病，以該類化合物或其藥學上可以接受的鹽為活性成分，與一種或幾種藥物載體制成各種劑型的藥品。
在主動脈、心房、腦血管等處的血管平滑肌細胞膜上，存在著大量的內皮素受體，內皮素(ET-1)與這些受體結合后可以引起血管平滑肌的收縮，內皮素拮抗劑可以抑制由內皮素(ET-1)引起的大鼠胸主動脈去內皮血管環收縮，因此可以通過檢測化合物對內皮素(ET-1)引起的大鼠胸主動脈去內皮血管環收縮的抑制作用，評價化合物對內皮素的拮抗活性(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，270，228；Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1994，91，8052)。用該方法對本發明涉及的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物對內皮素的拮抗作用進行了評價，檢測它們在10μmol/L濃度下對ET-1(2nmol/L)引起的大鼠胸主動脈去內皮血管環收縮的抑制作用。通過與空白及與已有文獻報道的內皮素拮抗劑BQ123對照，可以證明化合物對內皮素引起的大鼠胸主動脈去內皮血管環收縮作用具有拮抗活性，并可評價化合物對內皮素拮抗作用的相對強度。
下表(表1)列出了本發明涉及的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物部分化合物在10μmol/L濃度下對ET-1(2nmol/L)引起的大鼠胸主動脈去內皮血管環收縮的抑制作用的數據。

表1.

a以10μmol/L的DMSO為空白對照；bBQ123的濃度為0.3μmol/L；c括號內為實驗動物數。
藥理試驗表明本發明涉及的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物具有內皮素拮抗作用的性質，因而可以在與內皮素相關的一些疾病中有治療價值，這些疾病包括高血壓、心衰、腎衰、蛛網膜下腔出血、腦血管痙攣、腫瘤。
制造本發明衍生物的方法，具體過程包括A、用化合物(III)或其鹽與含有-NHNHR1(結構式IV)的化合物或其鹽作原料，反應生成化合物(V)， 其中R5為C1～C4的烷基，R2，R3的定義同化合物(I)中R2，R3，化合物(IV)中的R1為吡啶基，噻吩基，萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基之一，或是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基， 其中R1的定義同化合物(IV)中R1，R2，R3的定義同化合物(I)中R2，R3；R5為C1～C4的烷基；B、將化合物(V)堿性水解，再用無機酸化，得化合物(I)，過程A中的化合物(III)與化合物(IV)的mol比為0.8～1.5，優選1.0～1.2，pH值為4～5，反應溶劑為乙酸，加入量為二者總量的8～10倍，反應溫度為100-120℃；過程B的堿性溶液是一種無機堿的水溶液和含有1-4個碳的低級脂肪醇和/或其它可以與水混溶的非質子性極性有機溶劑混合液，所述的無機酸為硫酸，鹽酸，硝酸，磷酸之一種。上述過程可以用反應式1表示反應式1 結構式III的化合物與結構式IV的化合物在常壓下于乙酸溶液中加熱反應5-24小時，加熱溫度在100-120℃，可以生成化合物V，反應液冷卻后過濾析出的化合物V的結晶，即可獲得化合物V；可以將化合物V用乙酸重結晶獲得更純凈的結晶。把結構式V的化合物在堿性溶液中水解，堿性溶液是一種無機堿的水溶液和含有1-4個碳原子的低級脂肪醇或其它可以與水混溶的非質子性極性有機溶劑的混合液，其中無機堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀；低級脂肪醇為甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇；與水混溶的非質子性極性有機溶劑包括四氫呋喃，1，4-二氧六環。水解時間為0.5-2小時，水解溫度為50-100℃，優選80-100℃。水解后用無機酸的水溶液調節反應液為酸性，所用的無機酸可以是硫酸，鹽酸，硝酸，磷酸，優選鹽酸；調酸后溶液的pH值范圍為1-5，優選pH值為3，化合物I在溶液中析出，過濾即可得到化合物I，用適當的溶劑重結晶可以得到更純凈的化合物I的結晶。
R5為1-4個碳原子的烷基，可以是甲基，乙基，丙基，丁基，優選甲基，乙基；R1可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R1或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R1優選苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位。
R2可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R2也可以是取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的萘基，取代基包括甲基，乙基，氰基，鹵素包括氟，氯，溴，碘；取代的位置可以是化學上可以存在的位置；R2或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R2優選苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位。
R3可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；萘基包括1-萘基，2-萘基；R3也可以是取代的吡啶基，取代的噻吩基，取代的萘基，取代基包括甲基，乙基，氰基，鹵素包括氟，氯，溴，碘；取代的位置可以是化學上可以存在的位置；R3或者是苯基，或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R3優選苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位。
本發明衍生物還可以采用如下的制造方法，反應過程包括A、先用化合物(III)或其一種鹽與肼與水合肼或其一種鹽反應生成化合物(VI) 式中R2，R3的定義同化合物(I)中R2，R3，R5為C1～C4的烷基；B、將化合物(VI)與化合物X-R1(VII)的一種反應生成化合物(V)，其中R1的定義同化合物(VII)中的R1；R2，R3的定義同化合物(I)中R2，R3，R5為C1～C4的烷基，化合物(VII)中X是鹵素，R1是有1-10個碳原子的脂肪族基團，或是-(CH2)nR4(結構式II)的基團其中n＝1～4，R4是羧基，氨基或是被1-4個碳原子的烷基單或雙取代的氨基，鹵素，乙烯基，吡啶基，噻吩基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代或被下列基團所取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基；C.將化合物(V)堿性水解，再用無機酸化，得化合物(I)，過程A中的反應溶劑為乙酸，反應溫度為100-120℃；過程B的反應是在以丙酮為反應溶劑，碳酸鉀存在下，回流反應0.5至24小時條件下完成的；過程C的堿性溶液是一種無機堿的水溶液和含有1-4個碳的低級脂肪醇和/或其它可以與水混溶的非質子性極性有機溶劑混合液，所述的無機酸為硫酸，鹽酸，硝酸，磷酸之一種。反應過程見反應式2反應式2 結構式III的化合物與肼或水合肼在常壓下于乙酸溶液中加熱反應5-24小時，加熱溫度在100-120℃；反應液冷卻后，產物會從反應液中自然析出，過濾析出的化合物VI的結晶，即可獲得化合物VI；可以將化合物VI用乙酸重結晶獲得更純凈的結晶。
常壓下將化合物VI與VII于丙酮溶液中，在碳酸鉀的存在下回流反應0.5-24小時，可以生成吡唑上N-取代的化合物V；把結構式V的化合物在堿性溶液中水解，堿性溶液是一種無機堿的水溶液和含有1-4個碳的低級脂肪醇和/或其它可以與水混溶的非質子性極性有機溶劑的混合液，其中無機堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀；低級脂肪醇為甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇；與水混溶的非質子性極性有機溶劑包括四氫呋喃，1，4-二氧六環。水解時間為0.5-2小時，水解溫度為50-100℃，優選80-100℃。水解后用無機酸的水溶液調節反應液為酸性，所用的無機酸可以是硫酸，鹽酸，硝酸，磷酸，調酸后溶液的pH值范圍為1-5，優選pH值為3，化合物I在溶液中析出，過濾即可得到化合物I，用適當的溶劑重結晶可以得到更純凈的化合物I的結晶。
R2，R3的定義分別同式I的R2，R3的定義，R2優選苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位；R3優選苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位。
R1可以是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，環戊基，環己基；或是結構式II的一種基團，其中n＝1～4，R4是羧基，乙烯基，鹵素包括氟，氯，溴，碘，優選氯和溴；R4也可以是氨基，或是被1-4個碳原子的烷基單或雙取代的氨基，包括甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，N，N-環丁氨基，優選N，N-環丁氨基；R4還可以是吡啶基，包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基，3-噻吩基；或是(2，1，3-苯并噻二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噻二唑)基，5-(2，1，3-苯并噻二唑)基；或是(2，1，3-苯并噁二唑)基包括4-(2，1，3-苯并噁二唑)基，5-(2，1，3-苯并噁二唑)基；或是苯基；或是被取代的苯基，取代基可以是C1-C4烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基；C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；氰基或羧基；R4優選苯基或被鹵素取代的苯基；尤其優選被鹵素取代的苯基；鹵素包括氟，氯，溴，碘；優選氯；苯環上氯的取代位置可以是2-位，3-位，4-位，優選4-位。
R5為1-4個碳原子的烷基，可以是甲基，乙基，丙基，丁基，優選甲基，乙基，最優選為乙基。
結構式III的化合物可以參照常規方法從2，4-二羥基苯乙酮為原料分別對4-位和2-位的酚羥基進行取代反應，生成2，4-二取代的苯乙酮；然后在常壓下與一種草酸酯化合物如草酸二乙酯，在乙醇鈉的催化下，于四氫呋喃中回流反應5-12小時，反應冷卻后倒在鹽酸中，產物析出，過濾后就可以得到結構式III的化合物，制備過程可用反應式3表示，具體操作在實施例中有詳細描述。反應式3 以下是本發明的藥物應用的進一步說明發明中涉及的具有結構式I的3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物或它的一種藥物上可接受的鹽及其藥物應用在制備治療與內皮素相關的高血壓、心衰、腎衰、蛛網膜下腔出血、腦血管痙攣、腫瘤的藥物方面的用途。化合物的施用量可根據用藥途徑、患者的年齡、體重、疾病類型和嚴重程度等變化，日劑量可以是0.1～100mg/kg體重，優選是1～50mg/kg體重。
本發明還涉及包含有效劑量(尤其是在預防或治療上述疾病之一的有效的量)的活性成分和藥學上可接受的載體(指藥學領域常規的藥物載體，適于局部的、腸內的如口服的或直腸內的，或腸胃外給藥，可以是無機的或有機的，固態的或液態的)的藥物應用。
本發明的化合物可以組合物的形式通過口服、鼻吸入、直腸或胃腸外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。對于口服，可以制成常規的固體制劑片劑、粉劑、粒劑和膠囊等，這種片劑和膠囊包含活性成分與稀釋劑(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或丙醇)，和/或潤滑劑(如硅膠酸、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣)，和/或聚乙二醇。片劑還可包含粘合劑(如硅酸鎂鋁)，淀粉(如玉米、小麥或大米淀粉)，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，必要時還可包含粉碎劑(例如，淀粉、瓊脂、藻酸及其鹽，如藻酸鈉)，和/或泡騰混合物，或吸附劑，調味劑或增甜劑。本發明的化合物還可以胃腸外供給組合物的形式或以注射液的形式被使用。此類溶液優選等滲水溶液或乳濁液。例如在僅由活性成分或還有一種載體(如甘露醇)組成的凍干組合物的情況下此類溶液可以在使用前制備。這些藥物應用可以是無菌的和/或包含賦形劑和/或乳化劑，加溶劑、調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
本發明藥物應用的各種劑型可以按照藥學領域的常規生產方法制備。例如使活性成分與一種或多種藥物載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發明藥物應用優選含有0.1％-99.5％的活性成分，最優選含有0.5-95％的活性成分。
與現有技術相比，本發明具有以下明顯的優點1.本發明涉及的化合物制造工藝簡單，易于實施，成本低，收率好；2.本發明提供的化合物是一類化合物群，具有廣泛的應用前景；3.本發明提供的化合物的藥物應用為心腦血管疾病提供一種潛在的新治療手段，提供上述3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物或它的一種藥學上可接受的鹽及其藥物應用在制備治療與內皮素相關的高血壓、心衰、腎衰、蛛網膜下腔出血、腦血管痙攣、腫瘤的藥物方面的用途，其藥用價值高，治療效果好。
具體實施例方式
以下通過具體的實施方式對本發明進行更加詳細的描述，但不限于所述的實施方式實施例1例1-1 4-(對-氯芐氧基)-2-羥基苯乙酮將7.6g(0.05mol)2，4-二羥基苯乙酮溶于150ml丙酮中，加入7g(0.05mol)碳酸鉀(K2CO3)，3g碘化鉀(KI)，0.1g四丁基溴化銨，在攪拌下慢慢滴入7.7g(0.05mol)對-氯芐基氯，于室溫反應0.5hr，再回流反應3hr，冷至室溫，過濾，濾液蒸干，殘余用無水乙醇重結晶得到白色針晶10.4g，收率75％。
例1-2 2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯乙酮將5g(0.018mol)4-(對-氯芐氧基)-2-羥基苯乙酮與3g(0.025mol)芐基氯，5g(0.036mol)K2CO3在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中于50℃反應5hr，冷至室溫，倒入冰水中，析出的固體用無水乙醇重結晶得3.6g淺棕色針晶，收率56％。
例1-3 2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯將21g(0.057mol)2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯乙酮溶于80ml四氫呋喃(THF)中，在50℃下滴入溶有13ml(0.09mol)草酸二乙酯的由18g(0.078mol)金屬鈉制成的100ml乙醇鈉溶液，滴畢，升溫至回流反應8hr，冷卻，倒入含有濃鹽酸(HCl)的500ml水中，析出的固體過濾，用乙醇洗滌，干燥得到26g土黃色固體，收率92％。
例1-4 3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯將24g(0.05mol)2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯溶于200ml冰乙酸(HOAc)中，慢慢滴入3.6g(0.06mol)85％的水合肼，滴畢，回流反應8hr，冷至室溫，析出白色針晶，過濾，用HOAc重結晶無水乙醇洗滌，干燥得白色粉末狀固體17.9g，收率72％，mp137-138℃。
例1-5 1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯將1g(2mmol)3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯溶于20ml丙酮中，加入2g(14mmol)K2CO3及1ml溴乙烷，回流反應2hr，冷至室溫，過濾，蒸去適量的丙酮，加入甲醇，析出無色針晶0.76g，收率75％，mp130-131℃。
例1-6 1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸將0.55g(1mmol)上述化合物1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯溶于15ml THF及10ml甲醇(MeOH)中，加入10ml 10％氫氧化鈉(NaOH)，回流反應0.5hr，薄層層析(展開劑為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)示反應完全，冷至室溫，用10％HCl調節pH＝3，得到的固體用無水乙醇重結晶得白色針晶0.35g，收率64％。mp200-201℃.Anal.C26H23ClN2O4.CalcdC，67.46；H，4.97；N，6.05.FoundC，67.35；H，5.05；N，6.20.IR(KBr)ν2979，1694，1612，1587，1536，1281，1183，1060，810，768，cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.52(3H，t，-NCH2CH3)，4.69(2H，q，-NCH2CH3)，5.05(2H，s，4-OCH2Ar)，5.18(2H，s，2-OCH2Ph)，6.65-6.67(2H，m，3-H和5-H)，7.26-7.47(10H，m，苯環H和4-H)，7.96(1H，d，J＝9.1，6-H).MS(EI)m/e462(M++1)，417，337，125，91(100).
實施例2例2-1 2，4-二(對-氯芐氧基)苯乙酮將15.2g(0.1mol)2，4-二羥基苯乙酮與40g(0.25mol)對-氯芐基氯，55g(0.4mol)K2CO3，混合在70ml DMF中，于50℃反應6hr，冷至室溫，反應液倒入冰水中，析出的固體用無水乙醇重結晶得24g白色晶體，收率60％。
例2-2 2，4-二(對-氯芐氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯將23g(0.057mol)2，4-二(對-氯芐氧基)苯乙酮溶于80mlTHF中，在50℃下滴入溶有13ml(0.09mol)草酸二乙酯的由18g(0.078mol)金屬鈉制成的100ml乙醇鈉溶液，滴畢，升溫至回流反應8hr，冷卻，倒入含有濃HCl的500ml水中，析出的固體過濾，用乙醇洗滌，干燥得到28g土黃色固體，收率98％。
例2-3 3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯將25g(0.05mol)上述制備的2，4-二(對-氯芐氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯溶于200ml冰乙酸中，慢慢滴入3.6g(0.06mol)85％的水合肼，滴畢，回流反應8hr，冷至室溫，析出白色針晶，過濾，用HOAc重結晶無水乙醇洗滌，干燥得白色粉末狀固體19.2g，收率77％，mp177-179℃。1HNMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.28(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.12(2H，s，4-OCH2Ar)，5.24(2H，s，2-OCH2Ar)，6.68(1H，d，J＝9.0，5-H)，6.79(1H，s，3-H)，7.03(1H，s，4-H)，7.40-7.59(8H，m，-ArH)，7.71(1H，d，J＝8.6，6-H)，8.20(1H，s，-NH).
例2-4 1-乙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯參照實施例1中化合物1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的制備方法，回流反應21小時，得白色針晶，收率81％，mp95-96℃。1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.34(3H，t，-CO2CH2CH3)，1.46(3H，t，-NCH2CH3)，4.30(2H，q，-CO2CH2CH3)，4.62(2H，q，-NCH2CH3)，5.01(2H，s，4-OCH2Ar)，5.06(2H，s，2-OCH2Ar)，6.58(1H，d，J＝2.1，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.1和9.0，5-H)，7.21(1H，s，4-H)，7.28-7.51(8H，m，-ArH)，7.92(1H，d，J＝9.0，6-H).
例2-5 1-乙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例1方法，得白色晶體，收率90％.mp192-193℃.Anal.C26H22Cl2N2O4.CalcdC，62.78；H，4.43；N，5.63.FoundC，63.24；H，4.58；N，5.95.IR(KBr)ν2982，2877，1693，1578，1537，1492，1455，1408，1277，1182，1088，1054，1014，815cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.43(3H，t，-NCH2CH3)，4.59(2H，q，-NCH2CH3)，5.04(2H，s，-OCH2Ar)，5.13(2H，s，-OCH2Ar)，6.57-6.66(2H，m，3-H和5-H)，7.20(1H，s，4-H)，7.27-7.45(8H，m，-ArH)，7.85(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e496(M++1)，423，371，327，125(100).
實施例31-甲基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例1的制備，得白色晶體，收率61％。mp203-204℃.Anal.C25H21ClN2O4.CalcdC，66.89；H，4.68；N，6.24.FoundC，66.67；H，4.68；N，6.48.IR(KBr)ν3029，2913，1696，1612，1249，1184，810cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.20(3H，s，-NCH3)，5.03(2H，s，-OCH2-)，5.17(2H，s，-OCH2-)，6.61(1H，dd，J＝2.4和8.7，5-H)，6.63(1H，d，J＝2.3，3-H)，7.30(1H，s，4-H)，7.31-7.46(9H，m，-ArH和PhH)，7.86(1H，d，J＝8.8，6-H).MS(EI)m/e448(M++1)，91(100).
實施例41-丙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例1的制備，得白色晶體，收率50％。mp182-184℃.Anal.C27H25ClN2O4.CalcdC，68.00；H，5.25；N，5.88.FoundC，68.27；H，5.05；N，5.81.IR(KBr)ν3032，2966，1693，1585，1453，1290，1126，1015，810，cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.96(3H，t，-NCH2CH2CH3)，1.91(2H，6，-NCH2CH2CH3)，4.56(2H，t，-NCH2CH2CH3)，5.03(2H，s，4-OCH2Ar)，5.16(2H，s，2-OCH2Ph)，6.62(1H，dd，J＝2.2和9.2，5-H)，6.64(1H，d，J＝2.1，3-H)，7.31-7.46(10H，m，苯環H和4-H)，7.91(1H，d，J＝9.1，6-H).MS(EI)m/e476(M++1)，91(100).
實施例51-丁基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例1的制備，得白色晶體，收率88％。mp170-172℃.Anal.C28H27ClN2O4.CalcdC，68.50；H，5.50；N，5.71.FoundC，68.68；H，5.56；N，5.75.IR(KBr)ν2961，1693，1540，1125，1062，812cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.93(3H，t，-CH2CH3)，1.37(2H，6，-N(CH2)2CH2CH3)，1.85(2H，5，-NCH2CH2CH2CH3)，4.60(2H，t，-NCH2(CH2)2CH3)，5.01(2H，s，4-OCH2Ar)，5.16(2H，s，2-OCH2Ph)，6.59-6.63(2H，m，3-H和5-H)，7.29(1H，s，4-H)，7.30-7.44(9H，m，-ArH和PhH)，7.89(1H，d，J＝9.2，6-H).MS(EI)m/e490(M++1)，91(100)，445，365，125，91(100).
實施例61-己基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡啶-5-羧基參照實施例1的制備，得白色晶體，收率58％，mp157-159℃.Anal.C31H31ClN2O4.CalcdC，69.42；H，6.02；N，5.40.FoundC，69.38；H，5.95；N，5.37.IR(KBr)ν2964，1693，1538，1289，1062，811cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.85(3H，t，-CH2CH3)，0.98(2H，6，-CH2CH2CH3)，1.12(2H，5，-CH2CH2CH3)，1.41(2H，5，-NCH2CH2CH2-)，1.12(2H，5，-NCH2CH2CH2-)，4.59(2H，t，-NCH2-)，5.02(2H，s，4-OCH2Ar)，5.16(2H，s，2-OCH2Ph)，6.52-6.71(2H，m，3-H和5-H)，7.28(1H，s，4-H)，7.31-7.46(9H，m，-ArH和PhH)，7.87(1H，d，J＝9.2，6-H).MS(EI)m/e518(M++1)，91(100).
實施例71-(3-羧基丙基)-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例1的制備，反應10小時，得白色晶體，收率75％。mp202-203℃.Anal.C28H25ClN2O6.CalcdC，64.55；H，4.80；N，5.38.FoundC，64.75；H，4.82；N，5.36.IR(KBr)ν3062，2937，1710，1692，1450，1292，11 71，768cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.21(2H，p，-NCH2CH2CH2CO2H)，2.35(2H，t，-N(CH2)2CH2CO2H)，4.67(2H，t，-NCH2-)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ph)，6.59-6.63(2H，m，3-H和5-H)，7.30-7.43(10H，m，-ArH，PhH和4-H)，7.89(1H，d，J＝9.2，6-H).MS(EI)m/e520(M++1)，476，125(100)，91.
實施例81-芐基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例1的制備，得白色晶體，收率75％。mp217-218℃.Anal.C31H25ClN2O4.CalcdC，70.92；H，4.77；N，5.34.FoundC，70.86；H，4.67；N，5.28.IR(KBr)ν3031，2952，1691，1582，1452，1381，1095，1012，822，768，cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ 5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.18(2H，s，-OCH2Ph)，5.81(2H，s，-NCH2Ph)，6.64-6.66(2H，m，3-H和4-H)，7.26-7.46(10H，m，苯環H和4-H)，7.99(1H，d，J＝9.3，6-H).MS(EI)m/e524(M++1)，433，125，91(100).
實施例91-(4-氯芐基)-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例1的制備，得白色晶體，收率51％。mp211-212℃.Anal.C31H24Cl2N2O4.CalcdC，66.67；H，4.30；N，5.02.FoundC，66.47；H，4.36；N，5.19.IR(KBr)ν3027，1693，1613，1583，1292，1173，1092，1072，696cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ph)，5.77(2H，s，-NCH2Ar)，6.59-6.63(2H，m，3-H和4-H)，7.23-7.43(14H，m，苯環H和4-H)，7.92(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e558(M++1)，433，125，91(100).
實施例101-甲基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率71％。mp205-206℃.Anal.C25H20Cl2N2O4.CalcdC，61.98；H，4.13；N，5.79.FoundC，62.21；H，4.18；N，6.05.IR(KBr)ν1694，1615，1450，1368，1293，1182，767 cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.21(3H，s，-NCH3)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，6.57(1H，d，J＝2.4，3-H)，6.63(1H，d，J＝2.4和8.6，5-H)，7.28(1H，s，4-H)，7.30-7.38(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H).MS(EI)m/e482(M++1)，125(100).
實施例111-丙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率83％。mp184-186℃.Anal.C27H24Cl2N2O4.CalcdC，63.41；H，4.70；N，5.48.FoundC，63.52；H，4.75；N，5.73.IR(KBr)ν2966，2935，1692，1539，1452，1376，1286，1087，810cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.96(3H，t，-N(CH2)2CH3)，1.93(2H，h，-NCH2CH2CH3)，4.58(2H，t，-NCH2CH2CH3)，5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.14(2H，s，-OCH2Ar)，6.60(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.65(1H，dd，J＝2.3和8.6，5-H)，7.29(1H，s，4-H)，7.34-7.41(8H，m，-ArH)，7.89(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e510(M++1)，125(100).
實施例121-丁基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率78％。mp164-165℃.Anal.C28H26Cl2N2O4.CalcdC，64.00；H，4.95；N，5.33.FoundC，63.62；H，5.13；N，5.40.IR(KBr)ν2960，2872，1692，1583，1451，810cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.93(3H，t，-N(CH2)3CH3)，1.34(2H，h，-NCH2CH2CH2CH3)，1.84(2H，p，-NCH2CHH2CH2CH3)，4.57(2H，t，-NCH2(CH2)2CH3)，5.00(2H，s，-OCH2Ar)，5.09(2H，s，-OCH2Ar)，6.56-6.62(2H，m，3-H和5-H)，7.23(1H，s，4-H)，7.30-7.45(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e524(M++1)，125(100).
實施例131-羧甲基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率33％。mp210-212℃.Anal.C26H20Cl2N2O6.CalcdC，59.20；H，3.80；N，5.31.FoundC，59.17；H，3.92；N，5.72.IR(KBr)ν2952，1735，1695，1492，1408，1257，1092，806cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，5.34(2H，s，-NCH2CO2H)，6.58(1H，d，J＝2.0，3-H)，6.61(1H，dd，J＝2.0和8.5，5-H)，7.32-7.39(9H，m，-ArH和4-H)，7.87(1H，d，J＝8.4，6-H).MS(EI)m/e526(M++1)，125(100).
實施例141-(3-羧基丙基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基(苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率63％。mp202-204℃.Anal.C28H24Cl2N2O6.CalcdC，60.54；H，4.32；N，5.05.FoundC，60.53；H，4.53；N，5.31.IR(KBr)ν3036，2930，1691，1537，1452，1288，1016，811cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.20(2H，p，-NCH2CH2CH2CO2H)，2.34(2H，t，-N(CH2)2CH2CO2H)，4.66(2H，t，-NCH2(CH2)2CO2H)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，6.57(1H，d，J＝2.2，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.2和8.7，5-H)，7.27(1H，s，4-H)，7.31-7.39(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e554(M++1)，125(100).
實施例151-(2-溴乙基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率71％。mp190-191℃.Anal.C26H21BrCl2N2O4.CalcdC，54.17；H，3.65；N，4.86.FoundC，54.07；H，3.43；N，4.88.IR(KBr)ν3027，2952，1693，1585，1452，1407，1294，766cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.04(2H，t，-CH2Br)，4.77(2H，t，-NCH2-)，5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，6.59(1H，d，J＝2.4，3-H)，6.63(1H，dd，J＝2.4和8.4，5-H)，7.30(1H，s，4-H)，7.32-7.36(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H).MS(EI)m/e574(M++1)，494，422，369，125(100).
實施例161-(2-吡咯烷-1-基)乙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基(苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，反應時間為23小時，得白色晶體，收率88％。mp227-228℃.Anal.C30H19Cl2N3O4.CalcdC，63.60；H，5.12；N，7.42.FoundC，63.47；H，5.33；N，7.49.IR(KBr)ν3395，1610，1581，1405，1297，1183，789cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.46-2.07(4H，br，-CH2(CH2)2CH2-)，2.20(4H，br，-CH2(CH2)2CH2-)，3.71(2H，t，-NCH2CH2-)，5.07(2H，s，-OCH2Ar)，5.20(2H，s，-OCH2Ar)，5.26(2H，t，-NCH2CH2-)，6.60(1H，d，J＝2.1，3-H)，6.67(1H，dd，J＝2.3和8.6，5-H)，7.28(1H，s，4-H)，7.34-7.44(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H).MS(EI)m/e565(M++1)，125，84(100).
實施例171-烯丙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率75％。mp190-192℃.Anal.C27H22Cl2N2O4.CalcdC，63.65；H，4.32；N，5.50.FoundC，63.51；H，4.26；N，5.57.IR(KBr)ν2877，1692，1610，1536，1456，1275，1182，1014，813cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.09-5.18(2H，m，-CH＝CH2)，5.23(2H，d，J＝5.58，-NCH2CH＝CH2)，6.08(1H，m，-CH＝CH2)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3和8.5，5-H)，7.29(1H，s，4-H)，7.31-7.38(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝8.4，6-H).MS(EI)m/e508(M++1)，125(100).
實施例18例18-1 1-苯基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯將1.5g(3mmol)2，4-二(對-氯芐氧基)苯甲酰甲基丙酮酸乙酯溶于20mlHOAc中，慢慢滴入0.4g(3.5mmol)苯肼，滴畢回流反應10hr，冷至室溫，反應液倒入冰水中，用氯仿3×10ml提取，無水硫酸鎂干燥，蒸去氯仿，殘余快速柱層析(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v))分得1-苯基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯為白色針晶0.06g，mp121-122℃，1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.22(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.04(2H，s，-OCH2Ar)，5.13(2H，s，-OCH2Ar)，6.63-6.66(2H，m，3-H和5-H)，7.36-7.49(14H，m，-PhH，ArH和4-H)，8.01(1H，d，J＝8.8，6-H).
例18-2 1-苯基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法水解，酸化后得白色晶體，收率66％。mp206-208℃.Anal.C30H22Cl2N2O4.CalcdC，66.06；H，4.04；N，5.14.FoundC，65.67；H，4.45；N，5.13.IR(KBr)ν2919，1697，1372，1230，1127，694cm-1；1HNMR(CDCl3)δ5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ar)，6.64-6.66(2H，m，3-H和5-H)，7.28-7.55(9H，m，ArH和4-H)，7.98(1H，d，J＝8.1，6-H).MS(EI)m/e544(M++1)，125(100).
實施例191-芐基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率87％。mp187-188℃.Anal.C31H24Cl2N2O4·0.5H2O.CalcdC，65.49；H，4.40；N，4.93.FoundC，65.11；H，4.24；N，5.09.IR(KBr)ν3030，2948，1695，1612，1178，722cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.82(2H，s，-NCH2Ph)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3和8.6，5-H)，7.22-7.38(14H，m，-PhH，ArH和4-H)，7.91(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e558(M++1)，125(100).
實施例201-(4-氯芐基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸參照實施例2的制備方法，得白色晶體，收率98％。mp233-234℃.Anal.C31H23Cl3N2O4.CalcdC，62.68；H，3.88；N，4.72.FoundC，63.03；H，3.94；N，5.07.IR(KBr)ν3031，2954，1692，1408，1279，1184，748cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.77(2H，s，-NCH2Ar)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3和8.5，5-H)，7.24-7.41(13H，m，-ArH和4-H)，7.90(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e592(M++1)，125(100)，91.
實施例21內皮素拮抗活性的藥理學實驗雄性SD大鼠放血處死后開胸，取胸主動脈，分離附著的結締組織，用具齒的軟膠管在血管內來回拉三次以上以除去內皮。切成2.5mm的血管環，置于含有通于100％O2的K-H液的15ml浴皿中，恒溫37℃，調節靜息張力為1g。平衡60min，其間每20min換液一次，平衡后用10-6mol/L的去甲腎上腺素使其收縮，待收縮穩定后，加10-6mol/L的乙酰膽堿觀察是否舒張，如未舒張則證明內皮已去除。再用K-H液洗脫至基線，浴皿定容于15ml，用2nmol/L的ET-1孵育20min后，加入所合成的空白對照品或3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物(10μmol/L)，觀察30min內其對ET-1的血管收縮反應的拮抗作用。
實施例22片劑活性成分50mg，乳糖97mg，玉米淀粉50mg，硬脂酸鎂3mg。制備方法將活性成分、乳糖和玉米淀粉混合，用水均勻濕潤，把濕潤后的混合物過篩并干燥，再過篩，加入硬脂酸鎂，然后將混合物壓片，每片重200mg，活性成分含量為50mg。
實施例23膠囊劑活性成分50mg，乳糖，148mg，硬脂酸鎂2mg制備方法將活性成分與助劑混合，過篩，在合適的容器中混合均勻，把得到的混合物裝入硬明膠膠囊，每個膠囊內容物為200mg，活性成分為50mg。
權利要求
1.一種3-苯基吡唑-5-羧酸衍生物，其特征在于衍生物具有化學結構式I 式中R1是1-10個碳原子的脂肪族基團或是結構式II-(CH2)nR4的基團之一；結構式II中n＝0-4，R4是羧基，氨基或是被1-4個碳原子的烷基單或雙取代的氨基，鹵素，乙烯基，吡啶基，噻吩基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代或被下列基團所取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一種；R2是取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代的或被下列基團取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一種；R3是取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代的或被下列基團取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一種或者該類化合物的一種鹽。
2.根據權利要求1所述的衍生物，其特征在于當R1是有1-10個碳原子的脂肪族基團時，R2是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基R3是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一或是該類化合物的一種藥學上可以接受的鹽。
3.根據權利要求1所述的衍生物，其特征在于R1可以是結構式II所示的基團，其中n＝0-3，R4是羧基，氨基或是被1-4個碳原子的烷基單或雙取代的氨基，鹵素，乙烯基之一，或是未取代或被下列基團所取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基，R2是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基；R3是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基之一或是該類化合物的一種藥學上可以接受的鹽。
4.根據權利要求1所述的衍生物，其特征在于R1是C1～C4的烷基，羧丙基，苯甲基，4-氯苯甲基之一，R2是苯基，R3是4-氯苯基或其一種藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1所述的衍生物，其特征在于R1是C1～C4的烷基，羧甲基，羧丙基，溴乙基，2-(吡咯-1-基)乙基，烯丙基，苯基，苯甲基，4-氯苯甲基之一，R2是4-氯苯基，R3是4-氯苯基或其一種藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1所述衍生物為活性成分的藥物應用，具有內皮素拮抗活性，用于治療心腦血管疾病，其特征在于以該類化合物或其藥學上可以接受的鹽為活性成分，與一種或幾種藥物載體制成各種劑型的藥品。
7.制造根據權利要求1所述的衍生物的方法，其特征在于具體過程包括A、用化合物(III)或其鹽與含有-NHNHR1(結構式IV)的化合物或其鹽作原料，反應生成化合物(V)， 其中R5為C1～C4的烷基，R2，R3的定義同權利要求1，化合物(IV)中的R1為吡啶基，噻吩基，萘基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基之一，或是未取代的或被下列基團取代的苯基之一C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基， 其中R1的定義同化合物(IV)中的R1，R2，R3的定義同權利要求1，R5為C1～C4的烷基；B、將化合物(V)堿性水解，再用無機酸化，得化合物(I)，過程A中的化合物(III)與化合物(IV)的mol比為0.5～1.8，pH值為4～5，反應溶劑為乙酸，加入量為二者總量的8～10倍，反應溫度為100～120℃；過程B的堿性溶液是一種無機堿的水溶液和含有1-4個碳的低級脂肪醇或其它可以與水混溶的非質子性極性有機溶劑混合液，所述的無機酸為硫酸，鹽酸，硝酸，磷酸之一種。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于反應過程包括A、先用化合物(III)或其一種鹽與肼與水合肼或其一種鹽反應生成化合物(VI) 式中R2，R3的定義同權利要求1，R5為C1～C4的烷基；B、將化合物(VI)與化合物X-R1(VII)的一種反應生成化合物(V)，其中R1的定義同化合物(VII)中R1的定義；R2，R3的定義同權利要求1，R5為C1～C4的烷基，化合物(VII)中X是鹵素，R1是有1-10個碳原子的脂肪族基團，或是-(CH2)nR4(結構式II)的基團其中n＝1～4，R4是羧基，氨基或是被1-4個碳原子的烷基單或雙取代的氨基，鹵素，乙烯基，吡啶基，噻吩基，(2，1，3-苯并噻二唑)基，(2，1，3-苯并噁二唑)基，或是未取代或被下列基團所取代的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，氰基或羧基；C.將化合物(V)堿性水解，再用無機酸化，得化合物(I)，過程A中的反應溶劑為乙酸，反應溫度為100～120℃；過程B的反應是在以丙酮為反應溶劑，碳酸鉀存在下，回流反應0.5至24小時條件下完成的；過程C的堿性溶液是一種無機堿的水溶液和含有1-4個碳的低級脂肪醇或其它可以與水混溶的非質子性極性有機溶劑混合液，所述的無機酸為硫酸，鹽酸，硝酸，磷酸之一種。
全文摘要
本發明公開了一種3－苯基吡唑－5－羧酸衍生物及其藥學上可接受的鹽以及其制造方法和藥物應用，衍生物具有化學結構式I，通過合成、堿性水解和無機酸化而制得，以該類化合物或其藥學上可以接受的鹽為活性成分，與藥物載體制成各種劑型的藥品，解決了治療心腦血管疾病的藥物問題，為其提供了潛在的新治療手段，具有制造工藝簡單、易于實施、成本低、收率好、應用前景廣和治療效果好等優點，廣泛用于治療與內皮素相關的高血壓、心衰、腎衰、蛛網膜下腔出血、腦血管痙攣、腫瘤等藥物方面的應用。
文檔編號C07D231/00GK1445218SQ0311393
公開日2003年10月1日 申請日期2003年3月14日 優先權日2003年3月14日
發明者劉立剛, 李瑞文, 吉民, 華維一 申請人:劉立剛