專利名稱：4－[(z)－(4－溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]－1′－[(2,4－二甲基－1－氧－3－吡啶 ...的制作方法
技術領域：
本申請要求2001年10月15日提交的美國臨時申請序列號No.60/329566的優先權，并公開了合成4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-聯哌啶及其中間體的新方法。
背景技術：
在2000年5月1日提交的美國專利申請序列號No.09/562815中公開了4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-聯哌啶(式I)，在此將其通過參考并入本文。
式I的化合物是式X的化合物(它是一種酸鹽)的堿形式 式X的化合物是CCR5受體拮抗劑，可用于治療AIDS和相關的HIV感染。已報道在炎性疾病如關節炎、類風濕關節炎、特異反應性皮炎、牛皮癬、哮喘和變態反應中，CCR-5受體介導細胞轉移，并認為這種受體的抑制劑可用于治療這些疾病，和治療其它炎性疾病或狀況如炎性腸疾病，多發性硬化癥、實體(solid)器官移植排異和移植物對抗宿主的疾病。專利申請序列號No.09/5628015同樣教導了制造式I化合物和由I制造式X化合物的方法。
鑒于CCR5受體拮抗劑的重要性，制造這種拮抗劑的新型、新穎方法總是令人感興趣的。
發明概述在一個實施方案中，本申請教導了一種制造式I化合物的新穎、簡單方法，和藉助該方法，制造式X化合物的方法，如果這樣是所需的話。由式II的化合物制備式I的化合物 由II制造I的方法包括(a)將式II的肟轉化成式III的化合物 其中G是選自CN、Y、苯并三唑基、OSO2R1和OCOCY3(其中R1是烷基或芳基，和Y是鹵素(特別地F或Cl))中的合適的離去基；和Q是隨后定義的合適的N-保護基；(b)使所述式III的化合物與合適的格氏試劑在合適的溶劑中反應，接著綜合加工，得到式IV的化合物 (c)將所述式IV的化合物去保護，得到式V的化合物 (d)形成式V化合物的鹽，以形成式VI的化合物 和(e)使所述式VI的化合物與式VII的化合物反應
得到式I的化合物(當R1是甲基時)。
通過包括下述步驟的方法獨立地由式VIII的化合物制備式VII的化合物首先將式VIII的化合物氧化成式IX的化合物， 接著將式IX的化合物轉化成式VII的化合物。
制造式I化合物的本發明方法具有若干優點它經濟，可容易地按比例放大，并在改變右手側的酰胺部分方面具有靈活性。因此，由于在該方法的最后步驟之中形成酰胺部分，所以可通過改變試劑羧酸VII，相對容易地生產不同結構的酰胺。
發明描述在一個實施方案中，本發明公開了一種制備式I化合物的新穎、容易利用的方法，其中所述式I的化合物可在隨后轉化成式X的化合物，如果這樣是所期望的話。在流程I中圖示了本發明的方法
流程IG和R1部分如上所定義。Q是N-保護基。適合于本發明實踐的N-保護基的實例包括烯丙基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、CY3CO(其中Y是鹵素)、芐氧基羰基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、tetrahydranyl、芐基、二(對甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(對甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯硫基(benzenesulfenyl)、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-BOC”)、氨基甲酸環丁酯、氨基甲酸1-甲基環丁酯、氨基甲酸金剛烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸芐酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸S-芐基酯，和部分 除非另有定義，術語“烷基”是指衍生于具有1-8，優選1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴經除去單個原子而得到的一價基團。術語“芳基”表示具有6-14個碳原子且具有至少一個苯型環的碳環基團，其中碳環基團中所有可獲得的可取代芳族碳原子擬作為可能的連接點。優選的芳基包括苯基、1-萘基和2-萘基，和特別地苯基。術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
盡管在實施例部分將詳細地描述各步用的優選試劑和反應條件，但下面將概述細節。
該方法始于式II的肟化合物，該化合物的合成在與本申請相同的日期提交的懸而未決的美國專利申請序列號No.＿＿中被公開。在流程I的步驟1中，在合適的溶劑，如酮、酯、醚和烴等及其混合物中溶解、懸浮或分散式II的化合物。合適的溶劑的實例包括四氫呋喃、醋酸乙酯、甲乙酮和二氯甲烷等。優選的溶劑是醋酸乙酯。
首先通過使用合適的堿性化合物，將式II化合物轉化成游離堿，所述堿性化合物如金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；或C1-C12烷醇、C3-C12環烷醇、(C3-C8環烷基)C1-C6烷醇的金屬鹽；氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8環烷胺、N-(C3-C8環烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8環烷基)胺、(C3-C8環烷基)C1-C6烷胺、N-(C3-C8環烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8環烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8環烷基)胺、二[(C1-C6環烷基)C1-C6烷基]胺和選自咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七甲撐亞胺、嗎啉、硫代嗎啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪中的雜環胺。優選的堿性化合物是KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二異丙基乙胺及其混合物。優選的堿性化合物是碳酸鹽如Na2CO3或K2CO3，后者更優選。
然后通過與合適的試劑(適于引入G基團)和N-保護的-4-哌啶酮反應，將游離堿轉化成式III的化合物。引入G基團的合適試劑的實例包括HCN；丙酮合氰化氫；環己酮合氰化氫；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物；醋酸、硫酸的混合物；NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5和氰化物原料如NaCN或KCN；三甲基甲硅烷基氰化物；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈(glycinonitrile)；丙酮氨基腈；和二甲基氨基乙腈；苯酚、噻吩、甲磺酸、甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸和苯并三唑。優選的離去基是CN，它可通過使用選自以上所列的合適的氰化劑來引入。優選的氰化劑是丙酮合氰化氫。
以上列出了Q，N-保護基的實例。優選的N-保護基是t-Boc(或簡稱為“Boc”)基，特別是帶有氰基作為離去基G的t-Boc基。在制備帶有這種取代的式III化合物的一般方法中，將在溶劑內的游離堿與N-Boc哌啶酮(例如N-Boc哌啶-4-酮)和氰化劑混合，并經約1-5小時加熱到高溫，通常是回流溫度。通常相對于式II化合物，以約0.5-4摩爾當量使用N-Boc哌啶酮，優選約0.8-約2摩爾當量，和典型地約1-1.5摩爾當量。通常相對于式II化合物，以約0.2-約5摩爾當量使用氰化化合物，優選約0.5-約3.5摩爾當量，和典型地約1-2摩爾當量。可分離或直接在隨后的反應步驟2中使用所形成的產物III。
反應步驟2是格氏加成反應。一般地，從最后一步中除去酯溶劑，并用烴溶劑如甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯等，或以上所列的烴與醚(如C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷、四氫呋喃等)的混合物替代。將溶液冷卻到約-10℃-約10℃，并緩慢地用格氏試劑如MeMgCl、MeMgBr和MeMgI，優選MeMgCl，處理約10-120分鐘，然后溫熱到約25-50℃，并在此溫度下保持約2-10小時。通常相對于式III化合物，以約1-4摩爾當量使用格氏試劑，優選約1-3摩爾當量，和典型地約1.5-2.5摩爾當量。可通過常規的綜合加工方法，如在溶劑(例如醋酸乙酯)內用酸(例如鹽酸)處理，從而分離式IV的產物。
步驟3是在此解離N-Boc保護基的水解步驟，而水解可通過公知的方法來完成。一個實例是酸水解，其中優選在有機溶劑如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等中，在室溫-約-5℃到約20℃的溫度范圍內，用酸，如三氟醋酸等處理式IV的化合物。可通過本領域熟練人員公知的方法將產物萃取到有機溶劑內，并分離。在步驟4中，式V的產物可通過與合適的酸(例如草酸、酒石酸和檸檬酸)反應，轉化成式VI的酸鹽，如草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等。
在步驟5中，可通過已知的N-氧化方法，由化合物VIII制備化合物IX。一般地，可使用過氧化物如過氧化氫或無機或有機過氧化物，或含有這樣的過氧化物的絡合物和加合物或過氧化合物、過酸和其他氧化劑等。合適的氧化劑的實例包括間氯過苯甲酸；鄰苯二甲酸酐/脲-過氧化氫；高錳酸鉀；過硫酸氫鉀制劑；臭氧；無機過酸；過乙酸；Na2WO4；芐腈、過氧化氫和甲醇的混合物；三氟醋酸、過氧化氫和硫酸的混合物等。在一般的方法中，可將諸如鄰苯二甲酸酐、脲-過氧化氫之類化合物和式VIII化合物的混合物溶解或分散或懸浮在合適的溶劑中，所述溶劑如C3-C9鏈烷酮、C4-C10環烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、芐腈、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亞砜、環丁砜等及其混合物，優選酮如甲乙酮或腈如乙腈，和更優選乙腈，并在0至50℃的溫度下維持約30分鐘-約5小時，以完成反應。相對于式VIII化合物，通常以約1-5摩爾當量使用鄰苯二甲酸酐，優選約1-3摩爾當量，和典型地約1-2摩爾當量。通常以約1-8摩爾當量使用脲-過氧化氫，優選約1-4摩爾當量，和典型地約1-3摩爾當量。可通過本領域熟練人員公知的常規方法分離式IX的產物。
可在步驟6中，通過合適的水解方法，將式IX的化合物轉化成式VII的化合物。優選使用堿水解。可用的堿例如是金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；或C1-C12烷醇、C3-C12環烷醇、(C3-C8環烷基)C1-C6烷醇等的金屬鹽，優選金屬氫氧化物，和更優選KOH、NaOH、LiOH和CsOH。可另外使用溶劑。水通常用作共溶劑。可用的溶劑例如是醚、醇、腈、烴、酯、酮等，如C1-C12烷醇、C3-C12環烷醇、(C3-C8環烷基)C1-C6烷醇、C3-C9烷酮、C4-C10環烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亞砜、環丁砜等，及其混合物。優選的溶劑例如是醇、醚、腈等，如乙醇、THF、乙腈等，及其混合物。相對于式IX化合物，通常以約1-10摩爾當量使用堿，優選約1-5摩爾當量，和典型地約1-2摩爾當量。一般地，式IX的化合物可與溶劑和堿混合，并在室溫到約70℃的溫度范圍內反應，和可通過本領域熟練人員公知的方法分離式VII的羧酸。
在步驟7中，使式VI和VII的化合物反應，如下所述地形成所需的式I的化合物。通常在有機溶劑中，在水存在下，通過使用堿，例如金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽和金屬碳酸氫鹽，如KOH、LiOH、NaHCO3、K2CO3、KHCO3等，優選就地從化合物VI中釋放出游離堿。合適的溶劑例如是THF和類似的醚、乙腈、甲乙酮等。在約40-100℃下，式VII的化合物可與合適的偶聯劑和溶劑如烴、醚、醇、酮、腈、酯、及其混合物經約1-5小時一起添加。合適的偶聯劑例如是氯代甲酸乙酯；氯代甲酸異丁酯、甲磺酰氯；甲苯磺酰氯；氯代膦酸二乙酯、氰基亞磷酸二乙酯；1，1-羰基二咪唑；N，N-二環己基碳二亞胺(DCC)；(7-氮雜苯并三唑-1-基)氧基三(二甲基氨基(amonino))鏻六氟磷酸鹽(“AOP”)；苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(“BOP”)；雙(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(“BOP-Cl”)；溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(“BroP”)；雙(四亞甲基氟代甲脒鎓(formamidinium))六氟磷酸鹽(“BTFFH”)；2-氯-1，3-二甲基咪唑烷鎓六氟磷酸鹽(“CIP”)；二苯基次膦酰氯(“DppCl”)；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，3-二甲基-1，3-三亞甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(“HAMTU”)；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(“HAPipU”)；S-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)硫代脲鎓六氟磷酸鹽(“HAPyTU”)；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(“HAPyU”)；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(“HATU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(“HBPipU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(“HBPyU”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(“HBTU”)；S-(1-氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸鹽(“HOTT”)；(7-氮雜苯并三唑-1-基)氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽(“PyAOP”)；苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(“PyBOP”)；溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(“PyBrOP”)；氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(“PyClOP”)；氯代-1，1，3，3-雙(四亞甲基)甲脒鎓六氟磷酸鹽(“PyCIU”)；丙烷磷酸酐(“PPA”)；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(“TBTU”)；O-(3，4-二氫-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(“TDBTU”)；四甲基氟代甲脒鎓六氟磷酸鹽(“TFFH”)；S-(1-氧-2-乙酰苯肼基(pyrodinyl))-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸鹽(“TOTT”)；和含有或不含1-羥基苯并三唑水合物(“HOBT”)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(“EDCl”)鹽酸鹽，其中優選EDCl鹽酸鹽，特別是與HOBT組合。相對于式VI化合物，通常以約0.5-約4摩爾當量使用EDCl鹽酸鹽，優選約0.8-約3摩爾當量，和典型地約1-1.5摩爾當量。通常可以約0.1-約2摩爾當量使用HOBT，優選約0.1-約1摩爾當量，和典型地約0.2-0.5摩爾當量。優選的溶劑是乙醇、叔丁醇、叔戊醇、1-甲基環己醇、四氫呋喃、1，4-二噁烷等，及其混合物。可通過本領域熟練人員公知的方法或優選如實施例部分所述分離式I的酰胺產物。
視需要，可通過本領域熟練人員公知的合適方法，將式I的化合物進一步轉化成式X的CCR5拮抗劑。可通過本領域熟練人員公知的常規技術，如過濾、重結晶、溶劑萃取、蒸餾、沉淀、升華等，分離并純化此處所述的反應流程內各步驟的產物。可通過本領域熟練人員公知的常規方法，如薄層色譜、NMR、HPLC、熔點、質譜分析、元素分析等，分析和/或檢測產物的純度。
提供下述非限制性實施例，以進一步舉例闡述本發明。對于本領域的熟練人員來說，顯而易見的是，可對本發明公開內容，對物質、方法和反應條件，作出許多改進、改變和替換。所有這些改性、改變和替換擬包括在本發明的精神和范圍內。
實施例除非另有說明，在以下實施例中，下述縮寫具有所述的含義HPLC＝高效液相色譜M.pt熔點NMR＝核磁共振光譜DMSO＝二甲亞砜mL＝毫升g＝克rt＝室溫(環境溫度)Boc(或t-Boc)＝叔丁氧基羰基實施例1由式II的化合物制備式III的化合物有用的參考文獻是(i)K.Sindelar等，Collect，Czech.Chem.Commun.，60(1995)，894；(ii)E.Codere等，Eur.J.Med.Chem.，30(1995)，463；和(iii)K.Mlinaric等，Organic Preparations andProcedures，24(5)(1992)，501。
將式II的肟(10.0g，28.8mmol)懸浮在醋酸乙酯(100mL)中，并用15％碳酸氫鉀水溶液(30ml)使之變為游離堿。用水(30ml)洗滌含游離堿的有機層。將有機溶液加入到N-Boc哌啶酮(6.3g，32mmol)中。添加丙酮合氰化氫(1.8ml，20mmol)，并將溶液溫熱到回流。用2小時將反應混合物蒸餾到50ml。添加額外的在醋酸乙酯(100ml)內的丙酮合氰化氫(2.2ml，24mmol)，并濃縮反應混合物到約30ml的體積。添加用水(60ml)飽和的醋酸乙酯，并進一步蒸餾反應。共沸干燥反應并用甲苯(20ml)替代反應溶劑，然后直接在下一步中使用。
實施例2由式III的化合物制備式IV的化合物用四氫呋喃(50ml)稀釋實施例1的甲苯溶液，冷卻到0℃，并在維持約0℃的溫度的同時，緩慢地用3.0M在THF內的MeMgCl(18.5ml，55.5mmol)處理。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，然后在40℃下攪拌8小時，接著用25％含水檸檬酸鈉(60ml)驟冷地冷卻到25℃。真空濃縮用水洗滌過的有機相和合并的有機層到約30ml的體積。通過蒸餾用甲苯替代有機層內的四氫呋喃。將所得溶液冷卻到5℃，用醋酸乙酯(150ml)稀釋，并用2.0M在醋酸乙酯內的鹽酸(12.0ml，24.0mmol)處理。在5℃下攪拌所得白色淤漿30分鐘，過濾，并用冰冷的醋酸乙酯(20ml)洗滌。干燥產物，提供11.4g式IV的化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.3(d，J＝8.4Hz，2H)，4.1(br，4H)，3.7(br，2H)，3.1(br，未解析m，5H)，2.2(m，2H)，2.1和1.9(br，未解析m，6H)，1.5(s，12H)；1.2 (br，3H)，13C NMR(400MHz，CD3OD)d 156.9，154.9，132.7，132.6，132.5，132.4，131.0，130.8，129.4，122.3，80.5，71.1，69.7，68.3，64.934.5，33.2，31.9，29.7，28.4，27.2，25.9，16.0，14.7，13.5，12.3；M.Pt223.1℃；MS C29H38BrN3O3計算值508，實測值508.
實施例3由式IV的化合物制備式V的化合物在50-60℃下，向在50-60℃下的100g(1eq)式IV的化合物在900ml甲苯內的懸浮液中加入35ml(1.5eq)25％氫氧化鈉和100ml水。攪拌混合物，一直到固體完全溶解。在50-60℃下除去下面的水層。在50-60℃下用200ml水2次洗滌上面的有機層。在小于50℃下，真空濃縮有機層到約400ml。冷卻溶液到20-25℃，并確定含水量低于0.03％。然后在維持低于5℃的溫度的同時，將該溶液緩慢加入到141ml(10eq)三氟醋酸和100ml甲苯的混合物中。在0-5℃下，攪拌反應混合物6小時(在這一段時間內未反應的起始物質的含量小于3％)。然后在維持低于35℃的溫度的同時，將該反應混合物加入到200ml水和242ml25％氫氧化鈉的預冷卻混合物中。在30-40℃下除去水層，和用300ml水兩次洗滌有機層。在小于40℃下，真空濃縮含式V化合物的甲苯溶液到約100ml。在下一步中直接使用它。然而，同樣獨立地分離該化合物，用于分析。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(s，3H)，1.11(t，3H)，1.29(m，2H)，1.37(t，2H)，1.55(br.，2H)，1.68(d，2H)，1.99(t，2H)，2.45(m，2H)，2.75(t，2H)，2.90(d，2H)，3.33(b，2H)，3.96(q，2H)，7.2(d，2H)，7.6(d，2H).
實施例4式VI化合物的制備用560ml乙醇(2B)和160ml水稀釋該甲苯濃縮液。將所得溶液加熱到60-70℃，然后向其中加入51g(2.2eq)二水合草酸在375ml乙醇內的溶液。在60-70℃下攪拌所得懸浮液0.5小時，然后冷卻到20-30℃。過濾懸浮液，并用75ml 10％的含水乙醇，然后用40ml乙醇洗滌收集的固體。在50-60℃下真空干燥濕的固體至少12小時，得到103g(95％)式VI的化合物，熔點241℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03(s，3H)，1.12(t，3H)，1.40 to 2.04(m，8H)，2.36(m，2H)，2.65(m，2H)，2.90(m，2H)，3.10(m，2H)，3.46(m，H)，3.98(q，2H)，5(br.，3H)，7.25(d，2H)，7.63(d，2H).
實施例5式IX化合物的制備將6.6g鄰苯二甲酸酐和6.3g脲過氧化氫在16ml乙腈內的淤漿加熱到溶解。在控制溫度低于40℃的同時，添加6g式VIII的乙酯溶液(相應酸的CAS登記號為55314-30-2)。在40℃下攪拌3小時之后，冷卻溶液到0℃。然后，將它加入到4.2g Na2SO3和9.2g K2CO3在24ml水內的溶液中。用EtOAc(每次10ml)萃取水溶液3次。濃縮合并的有機層，得到油狀物的所需式IX的化合物，產率95％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
實施例6式VII化合物的制備向在20-30℃下的該油狀物(式IX的化合物)在45ml THF內的溶液中，加入2.1g LiOH.H2O在39ml水內的淤漿。加熱溶液到40℃，并攪拌2小時。在溶液冷卻到20-30℃之后，用15ml叔丁基甲醚(“TBME”)萃取水溶液。然后將分離的水層加入到23ml濃鹽酸中。在淤漿冷卻到0℃1小時之后，過濾固體，并在60℃下真空干燥，得到所需的式VII的化合物(5g)，兩步產率為89％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H).
實施例7式I化合物的制備向在45-55℃下的32.5g碳酸鉀在163L水內的攪拌溶液中，加入32.4g式VI化合物在163ml THF內的淤漿。在添加之后，在45-55℃下攪拌混合物30分鐘。分離之后，在45-55℃下，用48.8g氯化鈉在163ml水內的溶液洗滌有機層，通過投入488ml THF，藉助共沸蒸餾干燥到小于1％的KF，并將其轉移到10.1g式VII化合物、12.7gEDCl鹽酸鹽和2.2g HOBT在130ml THF內的淤漿中。在轉移之后，添加15ml三乙胺。在添加之后，加熱到50-55℃3小時，并濃縮到約163ml的體積。在混合物冷卻到25-30℃之后，添加163ml TBME和163ml水。在分離之后，用163ml水兩次洗滌有機層，通過投入488mlTBME，藉助共沸蒸餾干燥到小于0.2％的KF，并在40-50℃下，用1.6gDARCO G-60和1.6g SUPERCEL處理。過濾后，將195ml丙酮加入到濾液中。包含27.5g(89.5％)式I化合物的濾液被濃縮成油狀物。從叔丁基甲醚(150ml)中重結晶，得到23.2g(75％)產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3X)δ8.14(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(m，2H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，4.23-4.13(m，1H)，4.04(m，2H)，3.45-3.27(m，2H)，2.94(m，2H)，2.79(m，1H)，2.45和2.42(2s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.25和2.21(2s，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.99(m，1H)，1.78(m，3H)，1.53(m，2H)，1.38(m，1H)，1.26-1.15(m，1H)，1.17(m，3H)，和0.91(s，3H).
權利要求
1.一種由式II的化合物制備式I的化合物的方法 所述方法包括(a)將式II的肟轉化成式III的化合物 其中G是選自CN、Y、OSO2R1、OCOCY3和苯并三唑基中的離去基，其中R1是烷基或芳基，Y是鹵素；和Q是N-保護基，它選自；烯丙基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、CY3CO(其中Y是鹵素)、芐氧基羰基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、tetrahydranyl、芐基、二(對甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(對甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯硫基、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-BOC”)、氨基甲酸環丁酯、氨基甲酸1-甲基環丁酯、氨基甲酸金剛烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸芐酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸S-芐基酯，和部分 (b)使所述式III的化合物與合適的格氏試劑在合適的溶劑中反應，接著綜合加工，得到式IV的化合物 (c)將所述式IV的化合物去保護，得到式V的化合物 (d)形成式V化合物的鹽，以形成式VI的化合物 和(e)使所述式VI的化合物與式VII的化合物反應 得到式I的化合物。
2.權利要求1的方法，其中G是CN，Q是Boc和R1是甲基。
3.權利要求2的方法，其中由式VIII化合物制備所述式VII化合物 所述方法包括首先將式VIII的化合物氧化成式IX的化合物， 接著將式IX的化合物轉化成式VII的化合物。
4.權利要求2的方法，其中步驟(a)包括(i)使用堿性化合物，將所述式II化合物轉化成游離堿，和(ii)使所述游離堿與氰化劑和N-Boc-哌啶-4-酮反應，其中所述氰化劑選自HCN；丙酮合氰化氫；環己酮合氰化氫；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物；醋酸、硫酸的混合物；NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5和氰化物原料如NaCN或KCN；三甲基甲硅烷基氰化物；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈(glycinonitrile)；丙酮氨基腈；和二甲基氨基乙腈。
5.權利要求4的方法，其中所述氰化劑是丙酮合氰化氫。
6.權利要求4的方法，其中所述堿性化合物選自金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；C1-C12烷醇、C3-C12環烷醇、(C3-C8環烷基)C1-C6烷醇的金屬鹽；氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8環烷胺、N-(C3-C8環烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8環烷基)胺、(C3-C8環烷基)C1-C6烷胺、N-(C3-C8環烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8環烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8環烷基)胺、二[(C1-C6環烷基)C1-C6烷基]胺；和選自咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七甲撐亞胺、嗎啉、硫代嗎啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪中的雜環胺。
7.權利要求6的方法，其中所述堿性化合物選自KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二異丙基乙胺及其混合物。
8.權利要求7的方法，其中所述堿性化合物是K2CO3。
9.權利要求2的方法，其中步驟(b)中的格氏試劑選自MeMgCl、MeMgBr和MeMgI。
10.權利要求9的方法，其中格氏試劑是MeMgCl。
11.權利要求2的方法，其中步驟(b)中的所述溶劑單獨選自甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯或其與選自C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷和四氫呋喃中的溶劑的混合物。
12.權利要求2的方法，其中步驟(b)中的所述綜合加工是在有機溶劑中用酸處理。
13.權利要求12的方法，其中所述酸是鹽酸和所述溶劑是醋酸乙酯。
14.權利要求2的方法，其中使用鹽酸、醋酸、三氟醋酸或其混合物進行步驟(c)的所述去保護。
15.權利要求2的方法，其中步驟(d)中的所述鹽是醋酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽或苯甲酸鹽。
16.權利要求15的方法，其中所述鹽是草酸鹽。
17.權利要求2的方法，其中在偶聯劑存在下進行步驟(e)中的所述反應，所述偶聯劑選自氯代甲酸乙酯；氯代甲酸異丁酯、甲磺酰氯；甲苯磺酰氯；氯代膦酸二乙酯、氰基亞磷酸二乙酯；1，1-羰基二咪唑；N，N-二環己基碳二亞胺；(7-氮雜苯并三唑-1-基)氧基三(二甲基氨基(amonino))鏻六氟磷酸鹽；苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽；雙(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯；溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽；二苯基次膦酰氯；丙烷磷酸酐；雙(四亞甲基氟代甲脒鎓(formamidinium))六氟磷酸鹽；2-氯-1，3-二甲基咪唑烷鎓六氟磷酸鹽；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，3-二甲基-1，3-三亞甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽；S-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)硫代脲鎓六氟磷酸鹽；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；S-(1-氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸鹽；(7-氮雜苯并三唑-1-基)氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽；苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽；溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽；氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽；氯代-1，1，3，3-雙(四亞甲基)甲脒鎓六氟磷酸鹽；O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽；O-(3，4-二氫-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽；四甲基氟代甲脒鎓六氟磷酸鹽；S-(1-氧-2-pyrodinyl)-1，1，3，3-四甲基硫代脲鎓六氟磷酸鹽；和含有或不含1-羥基苯并三唑水合物的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
18.權利要求17的方法，其中所述偶聯劑是含有1-羥基苯并三唑水合物的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，且在選自烴、醚、醇、酮、酯及其混合物中的溶劑存在下進行偶聯。
19.權利要求18的方法，其中所述偶聯用溶劑是醇和醚的混合物。
20.權利要求19的方法，其中所述醇是丁醇和所述醚是THF。
21.權利要求3的方法，其中在溶劑中，使用選自過氧化氫、無機過氧化物、有機過氧化物、含過氧化物的絡合物、無機過氧化物、無機氧化劑、過酸、產生過酸-絡合物和過氧化合物中的試劑，進行式VIII化合物的所述氧化。
22.權利要求21的方法，其中所述試劑是間氯過苯甲酸；鄰苯二甲酸酐和脲-過氧化氫；高錳酸鉀；過硫酸氫鉀制劑；臭氧；無機過酸；過乙酸；Na2WO4；芐腈、過氧化氫和甲醇的混合物；或三氟醋酸、過氧化氫和硫酸的混合物。
23.權利要求22的方法，其中所述試劑是鄰苯二甲酸酐和脲-過氧化氫的混合物。
24.權利要求21的方法，其中氧化用的所述溶劑選自C3-C9鏈烷酮、C4-C10環烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、芐腈、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲亞砜、環丁砜等及其混合物。
25.權利要求24的方法，其中所述溶劑是乙腈。
26.權利要求3的方法，其中式IX化合物向式VII化合物的所述轉化是用堿催化的。
27.權利要求26的方法，其中所述堿選自金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，其中金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；和C1-C12烷醇、C3-C12環烷醇、(C3-C8環烷基)C1-C6烷醇的金屬鹽。
28.權利要求27的方法，其中所述堿是LiOH。
29.權利要求2的方法，其中所述式I化合物被進一步轉化成式X的酸鹽
30.下式的化合物， 包括所述化合物的異構體。
31.下式的化合物
全文摘要
在一個實施方案中，本發明描述了由容易獲得的起始物質，通過簡單的路線合成4－[(Z)－(4－溴苯基)(乙氧基亞氨基)甲基]－1′－[(2，4－二甲基－1－氧－3－吡啶基)羰基]－4′－甲基－1，4′－聯哌啶及其中間體。
文檔編號C07D213/89GK1571785SQ02820383
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月15日 優先權日2001年10月15日
發明者M·陳, B·A·德薩, W·W·梁, T·甘, G·S·K·王, S·唐, C·M·尼爾森 申請人:先靈公司