專利名稱：苯并呋喃衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備苯并呋喃衍生物的方法，具體地，涉及一種制備任選在2，3-二氫苯并呋喃的5位有氨基或稠環氨基取代的化合物的方法，該方法具有工業上的優勢。
背景技術：
已有含有2，3-二氫苯并呋喃環的衍生物具有多種藥理學活性的報道，因此廣泛尋求有利于工業上合成此類衍生物的方法。合成2，3-二氫苯并呋喃環的方法包括如在JP-A5-194466、EP-A-483772、JP-A5-140142和WO98/08842中所描述的方法。許多在2，3-二氫苯并呋喃環的5位引入取代氨基的化合物具有有用的生理學活性，因而它們非常重要。
為了在2，3-二氫苯并呋喃環的5位引入取代氨基，正如在WO00/34262中所描述，已知的方法有，以在要求的位置上預先引入取代氨基的苯酚衍生物為起始物的合成2，3-二氫苯并呋喃的方法，以及通過將5位沒有被取代的2，3-二氫苯并呋喃先進行硝化或亞硝化作用隨后進行還原反應來合成符合要求的化合物的方法。考慮到2，3-二氫苯并呋喃化合物的用處，需要提供一種在溫和條件下具有高產率適合工業生產此類化合物的方法。
發明目的考慮到這些情況，本發明的目的是提供一種制備含有2，3-二氫苯并呋喃環的苯并呋喃衍生物的新方法，特別地是，一種制備含有取代氨基或苯環稠合的環氨基如在2，3-二氫苯并呋喃環5位具有異吲哚基的化合物的新方法，所述方法具有高效、簡便并適于工業生產的優點。
發明概述為了實現上述的目的，本發明者通過深入的研究并最終發現了一種合成2，3-二氫苯并呋喃環的高效、簡便的方法。并且同時發現2，3二氫苯并呋喃環特別是在其5位可發生位置選擇性的鹵化，進而，此鹵原子容易地被氨基衍生物所取代，從而完成了本發明。
更確切地，本發明提供了(1)一種制備下式表示的化合物或其鹽的方法， 其中，環A是苯環，其任選被除W所代表的基團以外的基團進一步取代，其它符號如下定義；所述方法包括將下式表示的化合物或其鹽與式WH所代表的化合物或其鹽進行反應 其中R1和R2相同或不同，并且可以是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y是鹵原子，環A是苯環，任選被除Y所代表的基團以外的基團進一步取代，并且環B是任選取代的苯環，并且如果必要，隨后可將產物進行脫保護，在WH中，W為(i)下式所表示的基團 其中環C是任選取代的苯環，環D是5～7員含氮雜環，任選被鹵素或任選取代的烴基所取代，或(ii)下式代表的基團
其中R3是(1)氫原子，(2)脂族烴基，可任選被取代的芳基取代并任選被進一步取代，或者(3)含有任選取代芳基的酰基；R4是氫原子，任選取代的烴基或酰基；或者R3和R4可與相鄰的氮原子一起形成任選取代的4～8員含氮環；(2)在上面(1)所描述的方法中，其中W位于2，3-二氫苯并呋喃環的5位。
(3)上面(1)所描述的方法，可用于制備下式所代表的化合物或其鹽 其中R1和R2是相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，環A是苯環，可任選被除R3HN所代表的基團以外的基團取代，環B是任選取代的苯環，并且R3是(1)氫原子，(2)脂族烴基，可被任選取代的芳基取代并任選被進一步取代，或者(3)含有任選取代芳基的酰基；(4)在上面(1)所描述的方法中，其中下式所表示的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y是鹵原子，環A是苯環，可任選被除Y所代表的基團以外的基團進一步取代，環B是任選取代的苯環；該分子式所代表的化合物或其鹽可通過將下式代表的化合物在酸存在下進行閉環反應而制備得到，并隨后當Y′是氫原子的時候，鹵化反應產物，
在此分子式中Y′是氫原子或鹵原子，環A苯環，可任選被除Y′所代表的基團外的基團進一步取代，其它符號如上定義；(5)在上面(4)所描述的方法中，下式代表的化合物 其中R1和R2相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y′是氫原子或鹵原子，環A是苯環，可任選被除Y′所代表的基團外的基團進一步取代，環B是任選取代的苯環；此分子式所代表的化合物或其鹽可通過將下式所代表的化合物或其鹽進行還原反應制備得到 其中每個符號如上定義。
(6)在上面(5)所描述的方法中，其中下式代表的化合物中 其中R1和R2是相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y′是氫原子或鹵原子，環A是苯環，其可任選被除Y′所代表的基團外的基團進一步取代，環B是任選取代的苯環；此分子式所代表的化合物或其鹽可通過將下式 所代表的化合物或其鹽(其中各符號如上定義)與下式所代表的化合物或其鹽在堿存在下進行反應制備得到 其中X是鹵原子或OSO2R，其中R是C1-6烷基或任選取代的C6-14芳基，其它符號如上定義；以及(7)在上面(1)所描述的方法中，下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各為氫原子、任選取代烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y是鹵原子，環A是苯環，可任選被除Y所代表的基團外的基團進一步取代，環B是任選取代的苯環；此分子式所代表的化合物或其鹽可通過將下式 所代表的化合物或其鹽與下式所代表的化合物或其鹽在酸存在下進行反應 并隨后當Y′是氫原子時，將反應產物鹵化。在前一分子式中，Y′是氫原子或鹵原子，環A是苯環，可任選被除Y′所代表的基團外的基團進一步取代，其它符號如上定義；在后一分子式中，每個符號如上定義。
通過本發明的制備方法，可以獲得下列這些新化合物(8)2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲苯氧基)-1-丙酮，
(9)2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲苯氧基)-1-丙醇，(10)5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃，和(11)N-芐基-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺本發明也提供了這些新化合物。
發明詳述在上述的分子式中，R1或R2所表示的“任選取代烴基”中的“烴基”的實例包括鏈或環烴基(例如，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基等)。其中，優選含1-16個碳原子的鏈或環烴基。
“烷基”的實例優選地包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。
“鏈烯基”的實例優選地包括C2-6鏈烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等)。
“炔基”的實例優選地包括C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基等)。
“環烷基”的實例優選地包括C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)。
“芳基”的優選地實例包括C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等)。
R1或R2所代表的“任選取代烴基”中的“取代基”的實例包括(1)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，(2)C1-3亞烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等)，(3)硝基，(4)氰基，(5)任選鹵代的C1-6烷基，(6)任選鹵代的C2-6烯基，(7)任選鹵代的C2-6炔基，(8)任選鹵代的C3-6環烷基，(9)C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等)，(10)任選鹵代的C1-6烷氧基，(11)任選鹵代的C1-6烷硫基或巰基，(12)羥基，(13)氨基，(14)單-C1-6烷氨基(例如，甲氨基、乙氨基等)，(15)單-C6-14芳氨基(例如，苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)，(16)二-C1-6烷氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)，(17)二-C6-14芳氨基(例如二苯氨基等)，(18)酰基，(19)酰氨基，(20)酰氧基，(21)任選取代的5～7員飽和環氨基，(22)5～10元芳族雜環基(例如，2-或3-噻吩基、2-，3-，或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基等)，(23)磺酰基，(24)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)等。
在任何可取代的位置上，“烴基”可有1-5個、優選1-3個取代基，例如上文提到的那些取代基。當存在兩個或更多的取代基時，它們中的每個可以相同的或不同的。
上文述及的“任選鹵代的C1-6烷基”的實例包括可有1-5個、優選1-3個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。其具體的實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
上文述及的“任選鹵代的C2-6烯基”的實例包括可有1-5個、優選1-3個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C2-6烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等)。其具體的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、3，3，3-三氟-1-丙烯基、4，4，4-三氟-1-丁烯基等。
上文述及的“任選鹵代的C2-6炔基”的實例包括可有1-5個、優選1-3個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基等)。具體的實例包括乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基、3，3，3-三氟-1-丙炔基、4，4，4-三氟-1-丁炔基等。
上文述及的“任選鹵代的C3-6環烷基”的實例包括可有1-5個、優選1-3個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)。具體的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4，4-二氯環己基、2，2，3，3-四氟環戊基、4-氯環己基等。
上文述及的“任選鹵代的C1-6烷氧基”的實例包括可有1-5個、優選1-3個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)。具體的實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
上文述及的“任選鹵代的C1-6烷硫基”的實例包括可有1-5個、優選1-3個鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)。具體的實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
上文述及的“酰基”的實例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、C3-6環烷基-羰基(例如，環丙羰基、環戊羰基、環己羰基等)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C7-16芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基、苯丙酰基等)、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基等)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧羰基、苯乙氧羰基等)、5-或6-元雜環羰基(例如，煙酰基、異煙酰基、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-呋喃甲酰基、3-呋喃甲酰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、哌啶子基羰基、1-吡咯烷羰基等)、單-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)、C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)、硫代氨基甲酰基、5或6元雜環氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩氨基甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基等)、C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)，C1-6烷基亞磺酰基(例如，甲亞磺酰基、乙亞磺酰基等)、C6-14芳基亞磺酰基(例如，苯亞磺酰基、1-萘亞磺酰基、2-萘亞磺酰基等)等。
上文述及的“酰氨基”的實例包括甲酰基氨基、C1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基等)、C6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基等)、C1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基等)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基等)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨基、1-萘基磺酰基氨基等)等。
上文述及的“酰氧基”的實例包括C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基等)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基等)、單-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基等)、二-C1-6烷基-氨基甲酰基氧基(二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基等)、C6-14芳基-氨基甲酰基氧基(例如苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基等)、煙酰氧基等。
上文述及的“任選取代的5～7員飽和環氨基”中的“5～7員飽和的環氨基”的實例包括嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、哌啶子基、吡咯烷基等。“任選取代的5～7員飽和環氨基”的“取代基”實例包含有1-3個取代基，所述取代基選自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等)、5～10元芳族雜環基(例如2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基等)等。
R1或R2所表示的“任選取代雜環基”的“雜芳基”實例包括含有1-4個除了碳原子以外的氮原子、硫原子和氧原子雜原子的5～14元雜環基(芳族雜環基、飽和或不飽和地非芳香雜環基)。
“芳族雜環基”的實例包括含有1個或多個(例如1-4個)選自除碳原子以外的氮原子、硫原子和氧原子地雜原子的5～14元，優選地5～10芳族雜環基。具體的實例從下述芳香雜環除去任選氫原子形成的單價基團，所述芳香雜環如噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、異二氫氮雜茚、xantholene、phenoxathiine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪(quinolizine)、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、噁唑、異噁唑、呋咱、吩噁嗪等，或由上述環(優選單環)與一到多個(優選一或兩個)芳環(例如苯環等)稠合所形成的環。
“芳族雜環基”的優選實例包括可同一個苯環稠合的5-或6-元芳族雜環基。具體的實例包括2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-，或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-或3-噻吩基等。更優選的實例包括2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-喹啉基、1-異喹啉基、1-或2-吲哚基、2-苯并噻唑基等。
“非芳香雜環基”的實例包括3～8員(優選5或6元)飽和或不飽和的(優選飽和的)非芳香雜環基(脂族雜環基)，比如環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等。
R1或R2所代表的“任選取代雜環基”的“取代基”，與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
由R1和R2所形成的“任選取代的3～8員碳環”中的“3～8員碳環”的實例包括C3-8環烷烴，如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷或類似物。
由R1和R2所形成的“任選取代的3～8員雜環”中的“3～8員雜環”的實例包括含有1-4個選自除了碳原子以外的氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的3～8員雜環，比如氮丙啶、氮雜環丁烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺、六氫嘧啶或其類似物。
由R1和R2所形成的“任選取代的3～8員碳環或雜環”的“取代基”，與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”中的“取代基”相同。
在上式中，Y代表鹵原子并且Y’代表鹵原子或氫原子。
Y和Y′所代表的鹵原子的實例包括氟、氯、溴、碘等。
在上式中，環A代表苯環，其可任選被除式中所示的取代基(即Y、Y′、W和R3NH-)以外的取代基進一步取代。在可取代的位置上，苯環可有1-3個(優選2個或3個)進一步的“取代基”，其與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。當進一步的取代基的數目是2個或多個時，每個取代基可以相同的或不同的。
環B代表任選取代的苯環。在可取代的位置上，苯環可有1-3個取代基，所述取代基同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。當取代基的數目是2個或多個時，每個取代基可以相同的或不同的。
在上式中，W代表(i)下式表示的基團 其中環C是任選取代的苯環，且環D是可任選被鹵素或任選取代烴基取代的5～7員含氮雜環，或
(ii)下式表示的基團 其中R3是(1)氫原子，(2)脂族烴基，其可被任選被任選取代的芳基取代并可任選進一步被取代，或者(3)含有任選取代芳基的酰基；R4是氫原子、任選取代烴基或酰基；或者R3和R4可與相鄰的氮原子一起形成任選取代的4～8員含氮環。
在式(Wa)中，對于環C所代表的“任選取代的苯環”在可取代的位置上，可具有1-4個(優選1或2個)“取代基”，所述取代基同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。當取代基的數目是2個或多個時，每個取代基可以相同的或不同的。
環D所代表的“5～7員含氮雜環”的實例包括下列這些5～7員含氮雜環，如吡咯(例如，1H-吡咯等)、二氫吡咯(例如2，5-二氫-1H-吡咯等)、二氫吡啶(例如1，2-二氫吡啶等)、四氫吡啶(例如1，2，3，4-四氫吡啶等)、氮雜環庚三烯(例如1H-氮雜環庚三烯等)、二氫氮雜環庚三烯(例如2，3-二氫-1H-氮雜環庚三烯、2，5-二氫-1H-氮雜環庚三烯、2，7-二氫-1H-氮雜環庚三烯等)、四氫氮雜環庚三烯(例如2，3，6，7-四氫-1H-氮雜環庚三烯、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環庚三烯等)等。
作為環D“取代基”的“鹵素”，其實例可包括氟、氯、溴、碘等。
作為環D“取代基”的“任選取代的烴基”的實例，可包括上文述及的R1或R2所代表的“任選取代的烴基”相同的基團。
環D在可取代的位置上可有1-3個上文所述及的取代基。當取代基的數目是2個或多個時，每個取代基可以是相同的或不同的。
在式(Wb)中，作為R3所代表的“任選被取代芳基取代并可任選被進一步取代的脂族烴基”的取代基，“任選取代芳基”中的“芳基”的實例包括芳香烴基、芳香雜環基等。
“芳烴基”的實例包括含有6～14個碳原子的單環或稠合多環的(二或三環)芳烴基。其具體的實例包括C6-14芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、蒽基等。優選C6-10芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳香雜環基”的實例包括含有1個或多個(例如1-4個)選自除了碳原子以外的氮原子、硫原子和氧原子雜原子的5～14元，優選5～10元芳香雜環基。其具體的實例包括從下述芳香雜環去除任一氫原子所形成的單價基團噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、異二氫氮雜茚、xantholene、phenoxathiine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、噁唑、異噁唑、呋咱、吩噁嗪等，或由上述環(優選單環)與一到多個(優選一或兩個)芳環(例如苯環等)稠合所形成的環。
“芳族雜環基”的優選實例包括可任選與一個苯環稠合的5-或6-元芳族雜環基。具體的實例包括2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-，或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-或3-噻吩基等。更優選的實例包括2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-喹啉基、1-異喹啉基、1-或2-吲哚基、2-苯并噻唑基等。
對于用于“任選取代的芳基”的“取代基”，其可用的種類和數目同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
R3所代表的“可被任選取代芳基取代并可任選被進一步取代的脂族烴基”中的“脂族烴基”的實例包括烷基、鏈烯基、炔基、環烷基等。在其中，優選C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基等。
“烷基”的優選實例包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)等。
“鏈烯基”的優選實例包括C2-6鏈烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基等)等。
“炔基”的優選實例包括C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基等)等。
“環烷基”的優選實例包括C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)等。
其中，C1-6烷基是優選的。
在可取代的位置上，“脂族烴基”至少有一個“任選取代的芳基”。“脂族烴基”還可有1到2個“任選取代的芳基”。當取代基的數目是2個或多個時，每個取代基可以是相同的或不同的。
對于“脂族烴基”進一步取代的“取代基”，其可用的種類和數目同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
R3所代表的“含有任選取代芳基的酰基”中的“酰基”，可使用與上文述及的作為R1或R2所代表的“任選取代烴基”的取代基的“酰基”相同。
R3所代表的“含有任選取代芳基的酰基”中的“任選取代芳基”，可使用與上文述及的R3所代表的“可被任選取代芳基取代并可被進一步取代的脂族烴基”中的“任選取代芳基”相同。
R3所代表的“含有任選取代芳基的酰基”的優選的具體實例包括C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C7-16芳烷基-羰基(例如苯乙酰基、苯丙酰基等)、C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧羰基等)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如芐氧羰基、苯乙氧羰基等)、5或6元雜環羰基(例如煙酰基、異煙酰基、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-呋喃甲酰基、3-呋喃甲酰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、哌啶子基羰基、1-吡咯烷羰基等)、C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基等)、5或6元雜環氨基甲酰基(例如2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基、2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基等)、C6-14芳基磺酰基(例如苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等)、C6-14芳基亞磺酰基(例如苯基亞磺酰基、1-萘基亞磺酰基、2-萘基亞磺酰基等)等。
對于R4所代表的“任選取代烴基”，可用與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”相同的基團。對于R4所代表的“酰基”，可使用與上文述及的作為R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”“酰基”相同的基團。
由R3和R4與相鄰的氮原子連接起來所形成的“任選取代的4～8員含氮環”中的“4～8員含氮環”的實例包括下列這些4～8員含氮環，如氮雜環丁烷、嗎啉、吡咯烷、六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺、六氫嘧啶、吡咯(例如1H-吡咯等)、二氫吡咯(例如2，5-二氫-1H-吡咯等)、二氫吡啶(例如1，2-二氫吡啶等)、哌啶、哌嗪、氮雜環庚三烯(例如1H-氮雜環庚三烯等)、二氫氮雜環庚三烯(例如2，3-二氫-1H-氮雜環庚三烯、2，5-二氫-1H-氮雜環庚三烯、2，7-氫-1H-氮雜環庚三烯等)、四氫氮雜環庚三烯(例如2，3，6，7-四氫-1H-氮雜環庚三烯、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環庚三烯等)、五氫氮雜環庚三烯、1，4-二氮雜環庚三烯等。
用于由R3和R4所形成的“任選取代的4～8員含氮環”中的“取代基”，其種類和數目與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
X代表鹵原子或OSO2R，其中R是C1-6烷基或任選取代的C6-14芳基。鹵原子的實例包括氟、氯、溴、碘等。R所代表的C1-6烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。R所代表的“任選取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”的實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等。作為其“取代基”，可使用的種類和數目與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。
由上式所代表的化合物的鹽可以是下列這些鹽，例如，當化合物有酸性基團如-COOH時，金屬鹽、銨鹽或者與有機堿形成的鹽，或當化合物有堿性基團如-NH2時與無機酸、有機酸、堿性氨基酸、酸性氨基酸形成的鹽以及內鹽。優選的金屬鹽實例包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。優選的與有機堿形成的鹽的實例包括與下列這些有機堿形成的鹽三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N，N-二芐乙二胺等。與無機酸形成的鹽的優選實例包括與下列這些無機酸形成的鹽氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。與有機酸形成的鹽的優選實例包括與下列這些有機酸形成的鹽甲酸、乙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。與堿性氨基酸的形成的鹽的優選實例包括與下列這些堿性氨基酸形成的鹽精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等。與酸性氨基酸形成的鹽的優選實例包括與下列這些酸性氨基酸形成的鹽天冬氨酸、谷氨酸等。
在其中，優選可藥用鹽。例如，當化合物中具有酸性官能團時，其實例包括無機鹽，如堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)以及銨鹽等。當化合物中有堿性官能團時，其實例包括無機鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等；和有機鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等。
本發明的方法由下述的反應方案1表示。
根據反應方案1，首先，在堿存在下將化合物(II)和化合物(III)反應制備得到化合物(IV)。反應通常在溶劑中進行。所述溶劑可以是對反應無抑制作用的任何溶劑。這種溶劑的實例包括醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、醚(例如，乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈(例如，乙腈、丙腈等)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當的比例混合使用。
堿的實例包括叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯)、DBN(1，5-二氮雜二環[4.3.0]-5-壬烯等)、芳香胺(例如吡啶、甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺等)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等)等。
對于1當量的化合物(II)，化合物(III)和堿的用量為1-10當量，優選1-5當量。
反應溫度通常為-20到150℃，優選-10到100℃。反應時間通常為30分鐘到24小時，優選1小時到24小時。
然后將化合物(IV)進行還原反應以制備化合物(V)。
用在此還原反應中的還原劑的實例包括金屬氫化物(例如氫化鋁、二異丁基氫化鋁、三丁基氫化錫、三乙基硅烷等)、金屬氫配位化合物(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氰基硼氫化鈉等)、乙硼烷等。
此還原反應通常在溶劑中完成。此溶劑可以是對反應無抑制的任何溶劑。溶劑的實例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當的比例混合使用。
對于1當量的化合物(IV)，還原劑的用量為0.5-10當量，優選1-5當量。
反應溫度通常為-50到150℃，優選-10到100℃。
反應時間通常為15分鐘到24小時，優選0.5小時到15小時。
還原反應也可通過使用催化劑的氫化作用(催化還原)來實現。用于催化還原的催化劑實例包括蘭尼鎳、氧化鉑、鉑黑、鉑碳、氯化鈀、鈀黑、鈀碳等。
催化劑的用量為基于化合物(IV)的重量的0.01-200％，優選0.05-100％。
氫化反應通常在常壓到20Mpa，優選常壓到10Mpa的壓力下完成。
氫化反應通常在溶劑中完成。此溶劑可以是對反應無抑制的任何溶劑。這種溶劑的實例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當的比例混合使用。
反應溫度通常為0到150℃，優選10到100℃。
反應時間通常為15分鐘到24小時，優選0.5小時到15小時。
然后在酸存在下，將化合物(V)經過閉環反應制備化合物(VI)。在閉環反應中使用的酸的實例包括無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)、有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、三氯甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸等)、路易斯酸(例如氯化鋁、氯化鋅、氯化錫、氯化鐵、氯化鈦、三氟化硼、三溴化硼等)、強酸性樹脂(例如Dowex50、Amberlite IR 120等)、多磷酸、多磷酸酯等。
閉環反應通常在溶劑中完成。此溶劑可以是對反應無抑制的任何溶劑。這種溶劑的實例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈(例如、乙腈、丙腈等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當的比例混合使用。也可以使用酸作為溶劑。
對于1當量的化合物(V)，酸的用量為0.1-10當量，優選1-5當量。
反應溫度通常為-50到150℃，優選-30到100℃。
反應時間通常為30分鐘到24小時，優選1小時到15小時。
化合物(VI)也可由化合物(II)和化合物(VII)進行反應而制備得到。化合物(V)通過閉環反應制備化合物(VI)的反應條件，可以不需改變地應用于化合物(II)和化合物(VII)的反應中。
其中Y’為鹵原子的化合物(VI)相當于化合物(VIII)，可以直接與(IX)反應。其中Y’為氫原子的化合物(VI)中，可以通過鹵化來制備化合物(VIII)。
用于鹵化反應的鹵素實例包括氯、溴和碘。在鹵化反應中，也可使用N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、鹵代酰胺如N-溴乙酰胺、硫酰氯等。
鹵化反應通常在溶劑中完成。此溶劑可以是對反應無抑制的任何溶劑。這種溶劑的實例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈(例如、乙腈、丙腈等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當的比例混合使用。
有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸也可用作溶劑。
鹵化反應也可任選地在作為脫酸劑的堿的存在下進行制備。所述堿的實例包括叔胺(例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯)、DBN(1，5-二氮雜二環[4.3.0]-5-壬烯等)、芳香胺(例如吡啶、甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺等)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等)、有機酸堿金屬鹽(例如甲酸鈉、甲酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉、丙酸鉀等)等。
對于1當量的化合物(VI)，鹵化劑和堿的用量為1-10當量，優選1-5當量。
反應溫度通常為-20到150℃，優選0到100℃。
反應時間通常為30分鐘到24小時，優選1小時到15小時。
然后，在催化劑并任選在配位體存在下，將化合物(VIII)和化合物(IX)進行反應制備化合物(XI)。本反應可以通過下述方法或根據如ChemistryLetters，1983，pp.927-928中所描述的方法進行。
用于此反應的催化劑的實例包括過渡金屬化合物(例如三(二亞芐基)二鈀、雙(二亞芐基)鈀、乙酸鈀、鈀碳、氯化鈀、四(三苯膦)鈀、雙(乙酰丙酮)鎳、二氯雙(三苯膦)鎳、雙(1，5-環辛二烯)鎳、雙(1，10-菲咯啉)鎳、二氯雙(1，10-菲咯啉)鎳、蘭尼鎳等。
配體的實例包括三甲膦、三乙膦、三丙膦、三異丙膦、三丁膦、三叔丁膦、三環己基膦、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三丙酯、亞磷酸三異丙酯、亞磷酸三丁酯、亞磷酸三環己酯、三苯膦、三(鄰甲苯基)膦、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(在下文中稱為BINAP)、1，2-雙(二甲基膦基)乙烷、1，2-雙(二乙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丁基膦基)乙烷、1，2-雙(二丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二異丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二環己基膦基)乙烷、1，3-雙(二環己基膦基)丙烷、1，3-雙(二異丙基膦基)丙烷、1，4-雙(二異丙基膦基)丁烷、2，4-雙(二環己基膦基)戊烷、2-(N，N-二甲胺基)-2’-(二環己基膦基)聯苯、2-(二叔丁基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)聯苯、2，2’-雙(二環己基膦基)-1，1’-聯萘等。在其中，特別是BINAP、三叔丁膦等的使用是特別有利的。
本反應通常在溶劑中完成。所述溶劑可以是對反應無抑制的任何溶劑。這種溶劑的實例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、腈(例如乙腈、丙腈等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當的比例混合使用。
對于1當量的化合物(VIII)，化合物(IX)的用量為1-10當量，優選1-5當量。
對于1mol的化合物(VIII)，催化劑的用量為0.01-10mol％，優選0.1-5mol％。
對于1mol的化合物(VIII)，配體的用量為0.01-20mol％，優選0.1-10mol％。
反應溫度為-20到150℃，優選0到100℃。
反應時間通常為30分鐘到24小時，優選1小時到15小時。
然后，若在化合物(XI)中W是Wb，如必要的話將化合物(XI)進行脫保護(除去不是氫原子的R3和/或R4)以制備化合物(I)。
氨基的脫保護可以用本身已知的或相似的方法來完成。脫保護的方法根據氨基保護基(R3和/或R4)的種類的不同而變化。例如，當保護基為酰基時，通過酸解或堿解的方法來實現脫保護；或者當保護基為取代芐基時，通過氫解的方法來實現脫保護。用于水解反應的溶劑可以是對反應無抑制的任何溶劑。所述溶劑的實例包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇等)、醚(例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺等。可將這些溶劑中的兩種或多種以適當的比例混合使用。對于1mol的化合物(XI)，酸和堿的用量為1-500當量，優選1-300當量。
反應溫度通常為-20到150℃，優選0到100℃。
反應時間通常為30分鐘到24小時，優選1小時到15小時。
當進行氫解反應時，用于制備化合物(V)的催化還原反應條件(反應溶劑、反應溫度、反應時間、催化劑等)，可以不經改變地應用到氫解反應中。
在本發明的方法中，在各個步驟中所得到的產物可用作下步反應的反應溶液或粗產物。或者產物可按照常規的方法從反應混合物中分離出來，也可通過常規的分離方法(如重結晶、蒸餾、色譜法等)很容易地被純化。
另外，用作原料的化合物(II)、化合物(III)和化合物(VII)是已知的，或者可通過本身已知的或下面實施例中所描述的方法來制備。例如，化合物(VII)可由Helv.Chim.Acta，54，968(1971)(H.Kuertzel等)中所表述的方法來制備。
化合物(XII)可根據下面的反應方案2由生成物(I)來制備。
即，任選在堿存在下，化合物(XII)可由將化合物(Ia)，即R3為氫原子的化合物(I)，同下式所代表的化合物(XIII)進行反應可制備得到 其中，L1和L2是離去基團，環C如上定義。
L1和L2所代表的“離去基團”的實例包括羥基、鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、任選鹵代的C1-5烷基磺酰基氧基(如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、三氯甲基磺酰基氧基等)、任選取代的C6-10芳基磺酰基氧基等。“任選取代的C6-10芳基磺酰基氧基”的實例包括可任選被1-3個取代基取代的C6-10芳基磺酰基氧基(如苯磺酰基氧基、萘磺酰基氧基等)，所述取代基選自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)和硝基。其具體實例包括苯磺酰基氧基、間硝基苯磺酰基氧基、對甲苯磺酰基氧基等。
化合物(XIII)是可與化合物(I)的環A上的取代氨基形成下式代表基團的化合物 其中每個符號如上定義。例如，化合物(XIII)，可使用下式表示的化合物
其中，D1是式-(CH2)d1-所代表的基團(d1是0-3的整數)，其可任選被鹵素或任選取代的烴基所取代，E1是式-(CH2)e1-所代表的基團(e1是0-3的整數)，其可任選被鹵素或任選取代的烴基所取代，d1和e1的總和是2-4的整數，且L1和l2如上定義。
對于鹵素和任選取代烴基，可使用與上文述及的用作環D所代表的5～7員含氮雜環取代基的鹵素和任選取代烴基相同的基團。
對于1mol的化合物(I)，化合物(XIII)的用量為大約1.0到大約5.0mol，優選大約1.0到大約2.0mol。
“堿”的實例包括堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳香胺，如吡啶、盧剔啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲胺吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨化物，如氨基鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二甲硅基氨基鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
對于1mol的化合物(I)，堿的用量為大約1.0到大約10.0mol，優選大約2.0到大約5.0mol。化合物(II)也可在任選地季銨鹽和堿的存在下反應制備得到。
“季銨鹽”的實例包括碘化四丁銨等。
對于1mol的化合物(I)，季銨鹽的用量為大約1.0到大約2.0mol，優選大約0.5到大約1.0mol。
此反應有利地在對反應呈惰性的溶劑進行中。對溶劑沒有特別的限制，只要其可使反應進行。溶劑的優選實例包括醇，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等；烴，如苯、甲苯、環己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰基胺、N，N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲亞砜等；及其混合溶劑。
反應時間通常為大約30分鐘到大約48小時，優選大約1小時到大約24小時。反應溫度通常為大約-20到大約200℃，優選大約0到大約150℃。
可用Mitsunobu反應(Sythesis，1981，pp.1-27)來代替上文述及的反應。
在Mitsunobu反應中，化合物(I)和化合物(XIII)在偶氮二羧酸酯(如，偶氮二羧酸二乙酯等)和膦(如，三苯膦、三丁膦等)存在下反應。在化合物(XIII)中，L1和L2是OH。
對于1mol的化合物(I)，其中L1和L2是OH的化合物(XIIIa)用量為大約1.0到大約5.0mol，優選大約1.0到大約2.0mol。
對于1mol的化合物(I)，“偶氮二羧酸酯”和“膦”的用量為大約1.0到大約5.0mol，優選大約1.0到大約2.0mol。
此反應有利地在對反應呈惰性的溶劑中進行。對溶劑沒有特別的限制，只要其可使反應進行。溶劑的優選實例包括醚，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等；烴，如苯、甲苯、環己烷、己烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰基胺、N，N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲亞砜等；及其混合溶劑。
反應時間通常為大約5分鐘到48小時，優選大約30分鐘到大約24小時。反應溫度通常為大約-20到大約200℃，優選大約0到大約100℃。
依據環A和環C上的取代基，本發明的方法適于在2，3-二氫苯并呋喃環的5位引入用W所代表的基團。另外，上文述及的反應方案2適于由光活性化合物(I)制備光活性的化合物(XII)，因為化合物(I)容易進行旋光拆分。
例如，R3為氫原子的化合物(I)，即光學活性形式的化合物(Ia)及其鹽可以利用旋光拆分來制備，此光學拆分通過用光活性的酸性化合物將化合物(Ia)衍生為鹽來實現。
可以按照下面的步驟，使用光活性的酸性化合物來進行2，3-二氫苯并呋喃衍生物的光學異構體混合物(Ia)的旋光拆分。
首先，在適合的溶劑中，將化合物(Ia)和光活性的酸性化合物，一種酸性拆分劑，進行反應形成非對映異構體鹽。光活性的酸性化合物的實例包括光活性酒石酸衍生物，如光活性的O，O’-二-酰基酒石酸衍生物；光活性氨基酸衍生物，如光活性N-酰基氨基酸；以及下式所代表的光活性磷酸衍生物
其中，Ar是任選取代的芳烴基，R5和R6各自是氫原子、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、鹵原子或硝基；或R5和R6可被一起來代表任選取代的亞烷基或任選取代的亞甲二氧基，且*號代表不對稱碳原子的位置。
O，O’-二-酰基酒石酸衍生物中的酰基的優選實例包括低級(C1-6)烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；和芳酰基，如苯甲酰基、對氯苯甲酰基、萘甲酰基等。最優選的O，O’-二-酰基酒石酸是O，O’-二-(對甲苯甲酰基)酒石酸。
N-酰基氨基酸衍生物中的N-酰基的優選實例包括低級(C1-6)烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；和芳酰基，如苯甲酰基、對氯苯甲酰基、萘甲酰基等。氨基酸的實例包括α-苯基甘氨酸。最優選的N-酰基氨基酸衍生物是N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-α-苯基甘氨酸。
式(XIV)所代表的光活性的磷酸衍生物可以按照JP-A61-103886、J.Org.Chem.，50，4508(1985)等中所描述的方法很容易地獲得，或一些化合物也可以很容易購買得到。此光活性的磷酸衍生物的具體實例包括2-羥基-5，5-二甲基-4-苯基-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷(phosphorinane)2-氧化物、4-(2-氯苯基)-2-羥基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷2-氧化物、4-(2，4-二氯苯基)-2-羥基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷2-氧化物、2-羥基-4-(2-甲氧苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷2-氧化物和2-羥基-5，5-二甲基-4-(1-萘基)-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷2-氧化物。
Ar所代表的“任選取代的芳烴基”中的“芳烴基”的實例包括C6-14芳基(如，苯基、萘基等)。對于“任選取代的芳烴基”的“取代基”，其可用的數目和種類同上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。“取代基”的優選實例包括1-2個選自C1-6烷基如甲基和乙基；C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基；以及鹵原子如氟、氯和溴的基團。
由R5和R6所代表的“任選取代的低級烷基”中的“低級烷基”的實例包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。對于“任選取代的低級烷基”的“取代基”，其可用的數目和種類與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。“取代基”的優選實例包括1-2個選自鹵原子(如氟、氯和溴等)、硝基、氰基、C1-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)、羧基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、C1-4烷氧-羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等)、氨基甲酰基和C1-4烷氧基-羰基氨基(如甲氧甲酰基氨基、乙氧甲酰基氨基等)的基團。
由R5和R6所代表的“任選取代的低級烷氧基”中的“低級烷氧基”的實例包括C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)。對于“任選取代的低級烷氧基”的“取代基”，其可用的數目和種類與上文述及的R1或R2所代表的“任選取代烴基”的“取代基”相同。“取代基”的優選實例包括1-2個選自C1-4烷酰基(如乙酰基、丙酰等基)、羧基、羥基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)和C1-4烷氧-羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等)的基團。
由R5和R6所代表的“鹵原子”的實例包括氟、氯、溴、碘等。
當R5和R6一起來代表任選取代的亞烷基時，此任選取代的亞烷基可以是含2-6個碳原子的未取代的亞烷基(二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基)，或是含2-6個碳原子的并在任選位置有1或2個取代基的亞烷基，此取代基選自低級烷基(例如C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基等)、低級烷氧基(例如C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、硝基和鹵原子(如氟、氯、溴、碘)。
當R5和R6一起來代表任選取代的亞甲基二氧基時，此亞甲基可被，例如鹵原子(如氟、氯、溴、碘)或硝基所取代。
R5和R6的優選實例包括R5和R6都是甲基的實例和R5和R6一起來代表四亞甲基的實例。
在由式(XIV)所代表的光活性的磷酸衍生物中，最優選2-羥基-5，5-二甲基-4-(1-萘基)-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷2-氧化物。
在此，對于1mol的(Ia)，酸性拆分劑的用量是0.14倍mol，優選0.6-2.5倍mol。在那時，也可有一定量的無機酸，如氫氯酸、硫酸和磷酸，有機酸，如乙酸、丙酸、富馬酸和馬來酸存在，其存在量以滿足酸和拆分劑的總量符合上面的摩爾比率。
優選的溶劑為不會同化合物(Ia)和酸性拆分劑發生化學反應并且很難溶解一種產生非對映異構體鹽的溶劑。此溶劑的實例包括水，醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等，醚，如乙醚、二異丙醚、1，2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃等，酮，如丙酮、2-丁酮等，腈，如乙腈等，和芳族烴，如苯和甲苯。這些溶劑可單獨使用也可將兩種或多種混合使用。基于化合物(Ia)的量，溶劑的用量通常為1-1000倍，優選1-100倍。溫度通常為15℃到所用溶劑的沸點。
在非對映異構體鹽形成后，其中一種鹽可通過冷卻或濃縮的方法結晶出來。根據情況，難溶鹽可不經過冷卻和濃縮而通過靜置或常溫攪拌也可很容易地結晶出來。
用常規的固-液分離法如離心過濾，可很容易地將結晶鹽分離出來。另外，分離出的鹽，如果需要可以通過本身已知的方法如重結晶，來提高其晶體純度。
將分離難溶鹽后的母液，在某些情況下只含有易溶鹽。易溶鹽可以直接從母液中分離出來或者可以通過將母液濃縮后冷卻的方法將其分離出來。
可用任何已知的方法來分解所獲得的鹽。例如，可用堿或酸處理來實現。通常，用水溶性堿，如氫氧化鈉水溶液或碳酸氫鈉水溶液來處理鹽，釋放出光學活性的2，3-二氫苯并呋喃化合物，然后將此光活性的化合物通過下列方法分離出來，例如固-液分離法如過濾或離心過濾或有機溶劑萃取法。堿處理通常在大約-10到25℃進行的。基于1mol的非對映異構體的鹽，堿的用量為1-5mol。堿的濃度為1-50％重量，優選5-20％重量。
分離光活性的2，3-二氫苯并呋喃化合物后的堿水層可以用酸如鹽酸和硫酸進行酸化以回收拆分劑，此拆分劑可再次使用。
得到的光活性的2，3-二氫苯并呋喃化合物可以反應溶液或粗產物用于下步反應，但也可通過常規的分離方法(如，重結晶、蒸餾、色譜等)得到進行純化，然后用于下步反應。
產物(I)、(XI)和(XII)具有低毒性，并有很好的藥學活性，如在神經干細胞和/或神經元中的神經營養因子樣活性、神經營養因子活性-增強活性、神經退行性-抑制活性、β-淀粉樣蛋白毒素-抑制活性、神經發生-和神經再生-促進活性和增殖-或分化-促進活性，并且可用作包括人在內的哺乳動物的藥物。另外，化合物(I)不但可用作合成化合物(XI)和化合物(XII)的中間體，而且其也可作為脂質過氧化物生成抑制劑。
更具體地，化合物(I)、化合物(XI)和化合物(XII)有效用于神經退行性病(如，阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化病(ALS)、亨延頓舞蹈病、脊髓小腦變性等)，精神神經病(如精神分裂癥等)、頭部損傷、脊髓損傷、腦血管意外、腦血管癡呆、外周神經病(如糖尿病性神經病等)等，并且可用作預防或治療上述疾病的藥物。另外化合物(I)可用作抑制或治療循環系統疾病如腦中風、炎癥等的藥物。
化合物(I)、(XI)和(XII)可以按照如EP483772A和WO00/34262中所描述的方法被配制成藥物組合物或藥物制劑，且也可被用作預防或治療上述疾病的藥物。
下述實施例及參考實施例可以更具體地解釋本發明，但本發明并不局限于此。
實施例12-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-1-丙酮的制備將溶有2-溴-2-甲基-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(422g)的二甲亞砜(DMSO，681mL)溶液滴加到溶有2，3，5-三甲基苯酚(136.19g)和碳酸鉀(276.4g)的DMSO(681mL)溶液中，隨后在35℃攪拌24小時。然后向混合液中滴加甲醇(953mL)并加熱到55℃，然后加入水(953mL)。將混合液在55℃攪拌30分鐘，然后在40℃攪拌1小時。過濾出沉淀的晶體并懸浮于甲醇(2043mL)中。將水(681mL)加入到懸浮液中，然后在40℃攪拌1小時。將沉淀的晶體過濾，得到標題化合物(257.98g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65(6H，s)，2.05(3H，s)，2.17(3H，s)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，6.18(1H，s)，6.55(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(2H，d，J＝8.3Hz)。
實施例22-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-1-丙醇的制備將溶有硼氫化鈉(25.7g)的0.1N氫氧化鈉(202mL)溶液滴加到2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-1-丙酮(251.9g)的甲醇(2519mL)懸浮液中。將混合液在35℃下攪拌3小時。隨后在冰冷卻的條件下，加入1N的HCl調節混合液的pH到7，然后將甲醇蒸除，再用甲苯(2015mL)萃取。萃取液經水洗，并將溶劑蒸除得到定量的油狀標題化合物(253.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，s)，1.22(3H，s)，2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，2.34(3H，s)，3.38(1H，bs)，4.87(1H，s)，6.72(1H，s)，6.75(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)。
實施例32，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的制備將三氟甲磺酸(7.5mL)加入到實施例2中得到的2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲基苯氧基)-1-丙醇(253.7g)的甲苯(1260mL)溶液中，將混合液在50℃攪拌30分鐘，然后回流1小時。在25℃下，向混合物中加入1N的NaOH(756mL)。分離出甲苯層并用水洗，然后將溶劑蒸除。將殘余物溶于異丙醇(1511mL)中，并向其中加入水(756mL)。將沉淀的晶體過濾，得到標題化合物(176.33g，74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.49(3H，s)，1.83(3H，s)，2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.30(3H，s)，4.09(1H，s)，6.72(1H，s)，6.48(1H，s)，6.48-7.05(4H，br)。
實施例45-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的制備在0～5℃下，將溴(29.3mL)滴加到2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(145g)、乙酸鈉(50.9g)和乙腈(2175mL)的混合物中。然后在0-10℃下攪拌1小時，并向其中加入水(725mL)。將沉淀的晶體過濾，得到標題化合物(175g，94.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.48(3H，s)，1.97(3H，s)，2.22(3H，s)，2.30(3H，s)，2.39(3H，s)，4.13(1H，s)，6.50-7.05(4H，br)。
實施例5N-芐基-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備在氮氣下，向甲苯(500mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(100g)和芐胺(36.5mL)，然后加入乙酸鈀(62.5mg)和2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘[(BINAP，0.52g)]，并進一步加入叔丁醇鈉(37.45g)。將混合物在25℃攪拌20分鐘，然后在107℃攪拌24小時。在70℃或更低溫度下，向混合物中滴加1N的HCl(167mL)和水(113mL)，并攪拌10分鐘。分離出有機層并用10％的氯化鈉水溶液洗，然后蒸除溶劑。殘余物從異丙醇-水體系中結晶出來得到標題化合物(99g，92.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，s)，1.49(3H，s)，1.80(3H，s)，2.18(3H，s)，2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，3.91(2H，s)，6.50-7.05(4H，m)，7.22-7.37(5H，m)。
實施例62，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備向N-芐基-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺(80g)、甲苯(240mL)和異丙醇(80mL)的混合物中，加入10％的Pd-C(含50％水的產品，4g)，并將混合物在大氣壓下35℃進行氫化反應。反應完成后，過濾出催化劑。向濾液中加入濃鹽酸(19.2mL)，在10℃或更低溫度下攪拌1小時。過濾沉淀出來的晶體，將晶體加入到甲醇(560mL)和水(80mL)的混合物中，并將混合物加熱到50℃使晶體溶解。然后將25％的氨水滴加到溶液中調pH到8.5。將沉淀的晶體過濾，得到標題化合物(54.32g，88.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，s)，1.47(3H，s)，1.77(3H，s)，2.12(2H，s)，2.19(3H，s)，2.30(3H，s)，3.20(2H，s)，3.20(2H，bs)，4.08(1H，s)，6.75(2H，b)，6.83-7.04(2H，m)。
實施例72，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃的制備將三氟甲磺酸(92.4mg)加入到2-甲基-2-(4-甲基苯基)丙醛(1.2g)和2，3，5-三甲基苯酚(0.84g)的甲苯(8mL)溶液中，將混合液加熱回流1小時。冷卻后，向其中加入1N的NaOH(5mL)，在室溫下攪拌30分鐘。分離出有機層并用水洗，然后將溶劑蒸除。將殘余物溶于異丙醇(3mL)并向其中加入水(5mL)。過濾沉淀的晶體得到標題化合物(1.3g，75.2％)。
實施例8按照實施例7同樣的方法，可以制備下列這些化合物。
1)2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.48(3H，s)，1.84(3H，s)，2.13(2H，s)，2.23(3H，s)，3.77(3H，s)，4.07(1H，s)，6.48(1H，s)，6.40-7.10(4H，m)。
2)2，2，4，6，7-五甲基-3-苯基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.51(3H，s)，1.83(3H，s)，2.14(2H，s)，2.23(3H，s)，4.12(1H，s)，6.49(1H，s)，6.40-7.25(5H，m)。
3)3-(4-氯苯基)-2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.50(3H，s)，1.84(3H，s)，2.14(2H，s)，2.24(3H，s)，4.09(1H，s)，6.49(1H，s)，6.40-7.30(5H，m)。
4)3-(4-甲氧苯基)-2，2，5-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.55(3H，s)，2.25(3H，s)，3.80(3H，s)，4.26(1H，s)，6.70-7.02(7H，m)。
5)3-(4-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.55(3H，s)，2.24(3H，s)，2.33(3H，s)，4.26(1H，s)，6.70-7.15(7H，m)。
6)3-苯基-2，2，5-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.57(3H，s)，2.25(3H，s)，4.27(1H，s)，6.71-7.33(2H，m)。
7)3-(4-氯苯基)-2，2，5-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，s)，1.55(3H，s)，1.77(3H，s)，2.25(3H，s)，4.26(1H，s)，6.66-7.33(7H，m)。
8)3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.77(3H，s)，1.78(3H，s)，4.62(1H，s)，6.73-7.26(8H，m)。
9)2，2-二甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.78(3H，s)，1.79(3H，s)，2.32(3H，s)，4.67(1H，s)，6.70-7.12(8H，m)。
10)3-(4-甲基苯基)-2，2，7-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃1H-NMR(CDCl3)δ1.78(3H，s)，1.79(3H，s)，2.32(3H，s)，2.31(3H，s)，4.52(1H，s)，6.66-7.15(7H，m)。
11)2-(3-苯基-4，6，7-三甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃)-螺-1’-環丙烷1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.05(1H，m)，2.15(3H，s)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.35-2.45(1H，m)，2.76-2.84(2H，m)，3.93(1H，d)，6.56(1H，s)，7.15-7.60(5H，m)。
實施例9N-(3，4-二甲氧芐基)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備在氮氣下，向甲苯(1mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(100mg)和3，4-二甲氧基芐胺(56mg)，然后加入乙酸鈀(0.3mg)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘(2.7mg)，并進一步加入叔丁醇鈉(37.5mg)。將混合物在80℃攪拌17小時。將乙酸乙酯加入到反應混合物中，濾除不溶物并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜處理，并用乙酸乙酯-正己烷[1∶4]來洗脫，從而得到標題化合物(80mg，64.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，s)，1.48(3H，s)，1.80(3H，s)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.83(3H，s)，3.86(5H，s)，4.08(1H，s)，6.77-7.05(7H，m)。
實施例105，6-二甲氧基-2-(2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)異吲哚啉的制備在氮氣下，向甲苯(2mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(100mg)和4，5-二甲氧基異吲哚啉(60mg)，然后加入乙酸鈀(1.25mg)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘(10.4mg)，并進一步加入叔丁醇鈉(37.5mg)。將混合物在80℃攪拌15小時。將乙酸乙酯加入到反應混合物中，濾除不溶物并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜處理，并用乙酸乙酯-正己烷[1∶6]來洗脫，從而得到標題化合物(60mg，47.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，s)，1.48(3H，s)，1.76(3H，s)，2.17(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，3.87(6H，s)，4.09(1H，s)，4.45(4H，s)，6.76-7.06(6H，m)。
實施例11N-((R)-(+)-1-苯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備在氮氣下，向甲苯(10mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(2g)和(R)-(+)-1-苯乙胺(0.94g)，然后加入乙酸鈀(5mg)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘(41.6mg)，并進一步加入叔丁醇鈉(0.86g)。混合物在107℃攪拌7小時。向反應溶液中加入稀鹽酸，分離有機層，用10％氯化鈉水溶液洗并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜處理，并用乙酸乙酯-正己烷[1∶19]來洗脫，從而得到標題化合物(2.12g，95.5％)。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ0.99-1.02(3H，m)，1.41-1.69(9H，m)，2.08-2.31(9H，m)，3.96-4.16(2H，m)，6.50-7.02(4H，m)，7.14-7.29(5H，m)。
實施例12N-((S)-(-)-1-苯乙基)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備在氮氣下，向甲苯(10mL)中加入5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃(2g)和(S)-(-)-1-苯乙胺(0.94g)，然后加入乙酸鈀(5mg)和(S)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘(41.6mg)，并進一步加入叔丁醇鈉(0.86g)。將混合物在100℃攪拌6小時。向反應溶液中加入稀鹽酸，分離有機層，用10％的氯化鈉水溶液洗并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜處理，并用乙酸乙酯-正己烷[1∶19]來洗脫，從而得到標題化合物(2.13g，96.0％)。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ0.98-1.02(3H，m)，1.41-1.69(9H，m)，2.08-2.31(9H，m)，3.96-4.16(2H，m)，6.50-7.02(4H，m)，7.14-7.29(5H，m)。
參照實施例1(+)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺的制備將(+)-二-對甲苯酰酒石酸(1936g)的異丙醇(14.8L)懸浮液加熱到75℃使其溶解，然后向其中滴加溶有2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺(1850g)的甲苯(9250mL)溶液。將混合液在相同溫度下攪拌10分鐘，然后在67-69℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫(25-30℃)。將沉淀的晶體過濾并用甲苯-異丙醇(5∶1)洗，從而得到非對映異構體鹽(2234g)。
mp.193-194℃，[α]D＝+79.2°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88(3H，m)，1.37(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.24(3H，s)，2.39(6H，s)，4.08(1H，s)，5.80(2H，s)，7.03-7.26(6H，m)，7.27(4H，d，J＝8.0)，7.89(4H，d，J＝8.0)。
將溶有此非對映異構體鹽的甲醇(12.025L)溶液加熱到45℃，并向其中滴加25％的氨水調節pH到8.5。在50℃攪拌10分鐘，并加入水(3105mL)。在觀察到結晶后，進一步加入水(4163mL)，將此混合物在50℃攪拌1小時，然后在25-30℃攪拌1小時。過濾晶體并用50％的甲醇洗，從而得到標題化合物(805.1g，43.5％)。
mp.91-92℃，[α]D＝+5.2°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，m)，1.48(3H，s)，1.79(3H，s)，2.14(3H，s)，2.20(3H，s)，2.31(3H，)，3.08(2H，bs)，4.10(1H，s)，6.60-7.10(4H，m)。
參照實施例2(R)-(+)-5，6-二甲氧基-2-(2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)異吲哚啉的制備在氮氣、加熱條件下(內部溫度100℃)，將溶有(+)-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺(800g)和N-乙基二異丙胺(943.2mL)的甲苯(3867mL)溶液用4.5小時，滴加到溶有1，2-雙氯甲基鄰二甲氧基苯(675.9g)的甲苯(4000mL)溶液中。滴加結束后，將混合物在100℃進一步攪拌1小時。向其中加入0.5N的HCl(1600mL)，振蕩混合物。分離有機層并用水洗。在內部溫度45℃時，向洗過的有機層中加入甲醇(1040mL)，然后滴加濃鹽酸(333.6mL)。可以觀察到有結晶產生。將此反應混合物在50℃攪拌30分鐘，再在5℃攪拌1小時。將晶體過濾，依次用甲苯和50％的乙醇洗，得到(R)-(+)-5，6-二甲氧基-2-(2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)異吲哚啉鹽酸鹽(1119g，83.6％)。將此晶體溶于90％乙醇(5600mL)和濃鹽酸(110mL)的混合液中，并向其中加入2，6-二-叔丁基-4-羥基甲苯(8.0g)。隨后，在50℃滴加6.25％的氨水調pH到8.0，加入水(640mL)。將混合物在50℃攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時。過濾晶體并用70％的乙醇洗，從而得到標題化合物(935g，75.5％)。
mp.157-159℃，[α]D′＝+62.3°(C＝1.0，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，m)，1.48(3H，s)，1.76(3H，s)，2.17(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30(3H，s)，3.87(6H，s)，4.09(1H，s)，4.45(4H，s)，6.76-7.06(4H，m)。
工業應用如上所述，依據本發明，在比傳統方法更溫和的反應條件下，使用更少的步驟，在2，3-二氫苯并呋喃環上以良好的位置選擇性引入取代基是可行的。因此本發明提供了一種適于工業生產作為藥物很有用的苯并呋喃衍生物的新方法，此方法可以抑制副反應并可獲得較高的總產率。
權利要求
1.一種制備由下式代表的化合物或其鹽的方法 其中，環A是苯環，其還可任選進一步被除了W所代表的基團以外的基團取代，其它符號如下文定義。所述方法包括將下式代表的化合物或其鹽與式WH代表的化合物或其鹽進行反應，并且隨后如果必要，對生成的阿產物進行脫保護， 其中R1和R2是相同或不同的，并且每自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y是鹵原子，環A是還可任選進一步被除Y所代表的基團以外的基團任選取代的苯環，并且環B是任選取代的苯環；在WH中，W是(i)下式代表的基團 其中環C是任選取代的苯環，環D是可任選被鹵素或任選取代烴基所取代的5～7員含氮雜環，或(ii)下式代表的基團 其中R3是(1)氫原子，(2)可被任選取代芳基取代并可被進一步取代的脂族烴基，或者(3)含有任選取代芳基的酰基；R4是氫原子，任選取代烴基或酰基；或者R3和R4可與相鄰的氮原子一起形成任選取代的4～8員含氮環。
2.根據權利要求1的方法，其中W是在2，3-二氫苯并呋喃環的5位。
3.根據權利要求1的方法，所述方法用于制備下式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，環A是還可任選被除R3HN代表的基團以外的基團取代的苯環，環B是任選取代的苯環，并且R3是(1)氫原子，(2)可被任選取代的芳基取代并可被進一步取代的脂族烴基，或者(3)含有任選取代芳基的酰基。
4.根據權利要求1的方法，其中下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y是鹵原子，環A是任選還可進一步被除Y所代表的基團以外的基團取代的苯環，環B是任選取代的苯環，此分子式所代表的化合物或其鹽可通過將下式的化合物在酸存在的條件下進行環閉合反應制備得到，并且隨后當Y′為氫原子時，鹵化此反應產物， 其中Y′是氫原子或鹵原子，環A是還可進一步任選被除Y′代表的基團以外的基團取代的苯環，其它符號如上定義。
5.根據權利要求4的方法，其中下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y′是氫原子或鹵原子，環A是任選還可進一步被除Y′所代表的基團以外的基團取代的苯環，環B是任選取代的苯環，此分子式所代表的化合物或其鹽可通過將下式的化合物或其鹽進行還原反應而制備得到， 其中分子式中的每個符號如上定義。
6.根據權利要求5的方法，其中下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y′是氫原子或鹵原子，環A是任選還可進一步被除Y′所代表的基團以外的基團取代的苯環，環B是任選取代的苯環，此分子式所代表的化合物或其鹽可通過將下式代表的化合物或其鹽 其中每個符號如上定義，與下式代表的化合物或其鹽在堿存在的條件下反應而進行制備， 其中X是鹵原子或OSO2R，其中R是C1-6烷基或任選取代的C6.14芳基，并且其它符號如上定義。
7.根據權利要求1的方法，其中下式代表的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并且各自是氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環基，或者R1和R2可與相鄰的碳原子一起形成任選取代的3～8員碳環或雜環，Y是鹵原子，環A是任選還可進一步被除Y所代表的基團以外的基團取代的苯環，環B是任選取代的苯環，此分子式所代表的化合物或其鹽可通過將可通過將下式代表的化合物或其鹽 環A是任選還可進一步被除Y′所代表的基團以外的基團取代的苯環，其它符號如上定義，與下式代表的化合物或其鹽在酸存在下進行反應，隨后當Y′是氫原子時，將反應產物鹵化， 其中每個符號如上定義。
8.2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲苯氧基)-1-丙酮。
9.2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三甲苯氧基)-1-丙醇。
10.5-溴-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃。
11.N-芐基-2，2，4，6，7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-胺。
全文摘要
一種有效且簡便的制備式(IV)所代表的化合物或其鹽的新方法(其中，環A代表任選具有除W之外的取代基的苯環；R
文檔編號C07D307/79GK1555369SQ02817920
公開日2004年12月15日 申請日期2002年7月11日 優先權日2001年7月13日
發明者多和田纮之, 山下誠, 小野佑二朗, 二朗, 多和田 之 申請人:武田藥品工業株式會社