專利名稱：用作蛋白酶抑制劑的n－氰基甲基酰胺的制作方法
本申請涉及用于治療與半胱氨酸蛋白酶活性有關的疾病、特別是與組織蛋白酶B、K、L或S的活性有關之疾病的化合物和組合物。發明領域半胱氨酸蛋白酶是一種肽酶，其特征是在酶的催化位點存在半胱氨酸殘基。半胱氨酸蛋白酶與蛋白質的正常降解和加工有關。但是，半胱氨酸蛋白酶活性的異常，例如由于表達的增加或激活的增強所引起的半胱氨酸蛋白酶活性的異常，會產生病理學的后果。在這點上，某些半胱氨酸蛋白酶與多種疾病有關，包括關節炎、肌營養不良、炎癥、腫塊入侵、腎小球性腎炎、瘧疾、牙周疾病、異染性腦白質營養不良等。例如，可以在腫瘤中發現組織蛋白酶B水平升高和酶的再分布；因此推測該酶與腫瘤的發病和轉移有關。此外，異常的組織蛋白酶B活性還與類風濕性關節炎、骨關節炎、卡氏肺囊蟲、急性胰腺炎、炎性導氣管疾病和骨及關節障礙等疾病狀態有關。
組織蛋白酶K在破骨細胞和與破骨細胞有關的多核細胞中的大量表達及其高的溶膠原活性表明該酶與破骨細胞引起的骨吸收有關，因此與例如在骨質疏松中所出現的骨異常有關。此外，組織蛋白酶K在肺中的表達以及它的溶彈性蛋白(elastinolytic)活性表明該酶可能還與肺疾病有關。
組織蛋白酶L與正常的溶酶體蛋白水解以及多種疾病狀態有關，包括但不僅限于黑素瘤的轉移。組織蛋白酶S與早老性癡呆和某些自身免疫疾病有關，包括但不僅限于幼年型糖尿病、多發性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和橋本甲狀腺炎；過敏性疾病，包括但不僅限于哮喘；同種異體的免疫反應，包括但不僅限于，對器管移植物或組織移植物的排斥反應。
考慮到認為半胱氨酸蛋白酶活性的增加與疾病的病理學和癥狀學有關的疾病的數量，顯示抑制這種類型的酶的活性的分子、特別是可以抑制組織蛋白酶B、K、L和/或S的分子將可以用作治療劑。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(II)化合物 其中R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氫或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自如下的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中在R4中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基或(C3-8)亞雜環烴基；R5是氫或(C1-6)烴基；R7是氫或(C1-6)烴基；
R9是(C6-12)芳基(C1-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C1-6)烴基、-X4OR14、-X4SR14、-X4S(O)R14、-X4S(O)2R14或-X4NR14R14，其中X4、R14和R15如上所定義，并且其中在R9中的所述芳基或雜芳基環選擇性地被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，R11是-X5X6R18，其中X5是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X6是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-10)烴基，其中R12和R13如上所定義，R20是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X4OR22、-X4SR22、-X4S(O)R22、-X4S(O)2R22、-X4C(O)R22、-X4C(O)OR22、-X4C(O)NR22R23、-X4NR22R23、-X4NR23C(O)R22、-X4NR23C(O)OR22、-X4NR23C(O)NR22R23或-X4NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X4如上所定義，R22是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中X4、R12和R13如上所定義；其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物；及其可藥用鹽。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體或異構體的混合物或其可藥用鹽與一種或多種適宜賦形劑的混合物的藥物組合物。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及在動物中治療疾病的方法，其中，抑制半胱氨酸蛋白酶可以預防、抑制或改善疾病的病理學和/或癥狀學，該方法包括，向動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體或異構體的混合物或其可藥用鹽。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物及其可藥用鹽的制備方法，該方法如“發明詳述”中所述。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(III)的化合物 其中R1是式(a)或(b)的基團 其中X1和X3彼此獨立地是-C(O)-或-S(O)2-，X2是-CR8R9-、-CH2CR8R9-或-CR8R9CH2-，X4是-CHR10-、-CH2CHR10-或-CHR10CH2-，其中R8是氫或(C1-6)烴基，R9是(i)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11是氫、(C1-6)烴基、(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基，R12是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14所取代，其中X5是鍵或亞甲基，R13是(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，R14是氫或(C1-6)烴基，或(iii)當X2是-CHR9-時與R5合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被1至2個羥基、氧代、(C1-4)烴基或亞甲基所取代；其中構成R9的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、-X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5如上所定義，各R15彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，R10是氫或(C1-4)烴基；R5和R7彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或如上所定義；R6是-X6X7R16，其中X6是-C(O)-或-S(O)2-，X7是鍵、-O-或-NR17-，其中R17是氫或(C1-6)烴基，R16是(i)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11和R12如上所定義，或(ii)(C3-6)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被1至2個-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14所取代，其中X5、R13和R14如上所定義；其中構成R16的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、-X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5和R15如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-10)烴基或如下所定義；R4是(i)氫、(ii)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11和R12如上所定義，或(iii)(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14所取代，其中X5、R13和R14如上所定義；或(iv)與R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代、(C1-4)烴基或亞甲基所取代或(v)與R3合在一起形成亞乙基、三亞甲基或四亞甲基；其中構成R4的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、-X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5和R15如上所定義；其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物；及其可藥用鹽。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及在動物中治療其中組織蛋白酶S活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關之疾病的方法，該方法包括，向動物施用治療有效量的式I化合物 其中R1是式(a)或(b)的基團
其中X1和X2彼此獨立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；R5和R6是氫或(C1-6)烴基；R7和R8是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R9和R10彼此獨立地是(i)選擇性地被氰基、鹵素或硝基取代的(C1-6)烴基或(ii)選自下列的基團-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR12)OR12、-X3OP(O)(OR12)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13、-X3C(O)R13、-X3C(O)R14、-X3C(O)OR14、-X3OC(O)R14、-X3NR15C(O)R14、-X3NR15C(O)OR14、-X3C(O)NR14R15、-X3S(O)2NR14R15、-X3NR15C(O)NR14R15、X3NR15C(NR15)NR14R15、-X4SR14、-X4S(O)R14、-X4S(O)2R14、-X4OR14或-X4NR14R15，其中X3是(C1-6)亞烴基，X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自如下的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，或(iii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR4)OR12、-X4OP(O)(OR12)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代；R11是-X5X6R18，其中X5是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X6是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-10)烴基，其中R12和R13如上所定義，R20是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X4OR22、-X4SR22、-X4S(O)R22、-X4S(O)2R22、-X4C(O)R22、-X4C(O)OR22、-X4C(O)NR22R23、-X4NR22R23、-X4NR23C(O)R22、-X4NR23C(O)OR22、-X4NR23C(O)NR22R23或-X4NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X4如上所定義，R22是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1- 6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中X4、R12和R13如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氫或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13、R14和R15如上所定義，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中，在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基或(C3-8)亞雜環烴基；或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物；或其可藥用鹽，但不包括下式化合物 其中R3和R4獨立地是氫或(C1-6)烴基，或與它們共同連接的碳原子合在一起形成(C3-5)亞環烴基；R5是氫或(C1-6)烴基；R9是(C6-12)芳基(C1-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C1-6)烴基、(C4-5)烴基或環己基甲基；R11是C(O)R18，其中R18是雜(C3-12)環烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物或其可藥用鹽在生產用于治療其中組織蛋白酶S活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關之疾病的藥物中的用途 其中R1是式(a)或(b)的基團 其中X1和X2彼此獨立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；R5和R6是氫或(C1-6)烴基；R7和R8是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R9和R10彼此獨立地是(i)選擇性地被氰基、鹵素或硝基取代的(C1-6)烴基或(ii)選自下列的基團-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR12)OR12、-X3OP(O)(OR12)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13、-X3C(O)R13、-X3C(O)R14、-X3C(O)OR14、-X3OC(O)R14、-X3NR15C(O)R14、-X3NR15C(O)OR14、-X3C(O)NR14R15、-X3S(O)2NR14R15、-X3NR15C(O)NR14R15、X3NR15C(NR15)NR14R15、-X4SR14、-X4S(O)R14、-X4S(O)2R14、-X4OR14或-X4NR14R15，其中X3是(C1-6)亞烴基，X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自如下的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，或(iii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR4)OR12、-X4OP(O)(OR12)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代；R11是-X5X6R18，其中X5是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X6是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-10)烴基，其中R12和R13如上所定義，R20是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X4OR22、-X4SR22、-X4S(O)R22、-X4S(O)2R22、-X4C(O)R22、-X4C(O)OR22、-X4C(O)NR22R23、-X4NR22R23、-X4NR23C(O)R22、-X4NR23C(O)OR22、-X4NR23C(O)NR22R23或-X4NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X4如上所定義，R22是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1- 6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中X4、R12和R13如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氫或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13、R14和R15如上所定義，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中，在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基或(C3-8)亞雜環烴基；但其中不包括下式化合物
其中R3和R4獨立地是氫或(C1-6)烴基，或與它們共同連接的碳原子合在一起形成(C3-5)亞環烴基；R5是氫或(C1-6)烴基；R9是(C6-12)芳基(C1-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C1-6)烴基、(C4-5)烴基或環己基甲基；R11是C(O)R18，其中R18是雜(C3-12)環烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及在動物中治療其中組織蛋白酶S活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關之疾病的方法，該方法包括，向動物施用治療有效量的式(III)化合物 其中R1是式(a)或(b)的基團 其中X1和X3彼此獨立地是-C(O)-或-S(O)2-，X2是-CR8R9-、-CH2CR8R9-或-CR8R9CH2-，X4是-CHR10-、-CH2CHR10-或-CHR10CH2-，其中R8是氫或(C1-6)烴基，R9是(i)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11是氫、(C1-6)烴基、(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基，R12是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14所取代，其中X5是鍵或亞甲基，R13是(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，R14是氫或(C1-6)烴基，或(iii)當X2是-CHR9-時與R5合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被1至2個羥基、氧代、(C1-4)烴基或亞甲基所取代；其中構成R9的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、-X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5如上所定義，各R15彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，R10是氫或(C1-4)烴基；R5和R7彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或如上所定義；R6是-X6X7R16，其中X6是-C(O)-或-S(O)2-，X7是鍵、-O-或-NR17-，其中R17是氫或(C1-6)烴基，R16是(i)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11和R12如上所定義，或(ii)(C3-6)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被1至2個-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14所取代，其中X5、R13和R14如上所定義；其中構成R16的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、-X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5和R15如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-10)烴基或如下所定義；R4是(i)氫、(ii)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11和R12如上所定義，或(iii)(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14所取代，其中X5、R13和R14如上所定義；或(iv)與R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基、這些基團選擇性地被羥基、氧代、(C1-4)烴基或亞甲基所取代或(v)與R3合在一起形成亞乙基、三亞甲基或四亞甲基；其中構成R4的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、-X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5和R15如上所定義；或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物；或其可藥用鹽，但不包括下式化合物 其中R3和R4獨立地是氫或(C1-6)烴基，或與它們共同連接的碳原子合在一起形成(C3-5)亞環烴基；R5是氫或(C1-6)烴基；R9是(C6-12)芳基(C1-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C1-6)烴基、(C4-5)烴基或環己基甲基；R11是C(O)R18，其中R18是雜(C3-12)環烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基。
在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(III)化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物或其可藥用鹽在生產用于治療其中組織蛋白酶S活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關之疾病的藥物中的用途 其中R1是式(a)或(b)的基團 其中X1和X3彼此獨立地是-C(O)-或-S(O)2-，X2是-CR8R9-、-CH2CR8R9-或-CR8R9CH2-，X4是-CHR10-、-CH2CHR10-或-CHR10CH2-，其中R8是氫或(C1-6)烴基，R9是(i)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11是氫、(C1-6)烴基、(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基，R12是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NRUR14所取代，其中X5是鍵或亞甲基，R13是(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，R14是氫或(C1-6)烴基，或(iii)當X2是-CHR9-時與R5合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被1至2個羥基、氧代、(C1-4)烴基或亞甲基所取代；其中構成R9的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、-X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5如上所定義，各產15彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，R10是氫或(C1-4)烴基；R5和R7彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或如上所定義；R6是-X6X7R16，其中X6是-C(O)-或-S(O)2-，X7是鍵、-O-或-NR17-，其中R17是氫或(C1-6)烴基，R16是(i)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11和R12如上所定義，或(ii)(C3-6)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被1至2個-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14所取代，其中X5、R13和R14如上所定義；其中構成R16的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、-X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5和R15如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-10)烴基或如下所定義；R4是(i)氫、(ii)(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-NR12C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-NR12C(O)NR11R12或-NR12C(NR12)NR11R12所取代，其中R11和R12如上所定義，或(iii)(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-3)烴基、(C6-12)芳基(C0-3)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-3)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-3)烴基，這些基團選擇性地被-R13、-X5OR13、-X5SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR13、-X5NR13R14、-X5NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14所取代，其中X5、R13和R14如上所定義；或(iv)與R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基、這些基團選擇性地被羥基、氧代、(C1-4)烴基或亞甲基所取代或(v)與R3合在一起形成亞乙基、三亞甲基或四亞甲基；其中構成R4的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烴基、鹵素取代的(C1-6)烴基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NR15R15、-S(O)2NR15R15、-X5NR15R15、 -X5NR15C(O)OR15、-X5NR15C(O)NR15R15或-X5NR15C(NR15)NR15R15所取代，其中X5和R15如上所定義；但其中不包括下式化合物 其中R3和R4獨立地是氫或(C1-6)烴基，或與它們共同連接的碳原子合在一起形成(C3-5)亞環烴基；R5是氫或(C1-6)烴基；R9是(C6-12)芳基(C1-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C1-6)烴基、(C4-5)烴基或環己基甲基；R11是C(O)R18，其中R18是雜(C3-12)環烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基。發明詳述定義若無另外說明，本說明書和權利要求書中使用的下列術語具有本章節所給出的含義“脂環族”是指其特征在于閉合的非芳香族環結構中的碳原子排列具有類似于脂肪族的性質的部分，其可以是飽和的或帶有兩個或多個雙鍵或叁鍵的部分不飽和的。
“脂肪族”是指其特征在于組成碳原子成直鏈或支鏈排列的部分，其可以是飽和的或帶有兩個或多個雙鍵或叁鍵的部分不飽和的。
單指的“烴基”表示含有指定碳原子數的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族基團(例如(C1-6)烴基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。作為更大基團的一部分的烴基(例如在芳基烴基中時)表示含有指定碳原子數的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族二價基團，或者當表明有0個原子時表示鍵(例如(C3-12)環烴基(C0-3)烴基中的(C0-3)烴基表示鍵、亞甲基、亞乙基、三亞甲基、1-甲基亞乙基等)。
若無另外說明，“亞烴基”表示含有指定碳原子數的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族二價基團(例如(C1-6)亞烴基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基三亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。例如，其中R5是氫并且R9和R7合在一起形成選擇性取代的三亞甲基的情況如下所示 其中R是選擇性存在的羥基或氧代基團，X1和R11如發明概述中所定義。
“烴叉基”表示含有指定碳原子數的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂肪族二價基團(例如(C1-6)烴叉基包括亞甲基(CH2)、乙叉基(CHCH3)、異丙叉基(C(CH3)2)、丙叉基(CHCH2CH3)、烯丙叉基(CHCHCH2)等)。
“氨基”是指基團-NH2。若無另外說明，含有氨基部分的本發明化合物包括其保護了的衍生物。適宜的氨基部分的保護基包括乙酰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基等。
“動物”包括人、非人類的哺乳動物(例如狗、貓、兔子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物(例如鳥等)。
“芳基”是指含有指定的環碳原子總數的單環或二環環系(稠合的或通過單鍵連接)，其中每個環含有6個環原子并且是芳香性的，或者當與第二個環稠合時，形成芳香族的環系。例如，(C6-12)芳基包括苯基、萘基和聯苯基。
“芳香族”是指其中的組成原子形成一個不飽和的環系以及環系中的所有原子均是sp2雜化的并且π電子的總數等于4n+2的部分。
“氨基甲酰基”是指基團-C(O)NH2。若無另外說明，本發明化合物所含的氨基甲酰基部分包括其保護了的衍生物。適宜的氨基甲酰基部分的保護基包括乙酰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基等，未保護的和保護了的衍生物均包括在本發明的范圍內。
“羧基”是指基團-C(O)OH。若無另外說明，含有羧基部分的本發明化合物包括其保護了的衍生物。適宜的羧基部分的保護基包括芐基、叔丁基等。
“環烴基”是指含有指定環碳原子數的飽和或部分不飽和的、單環、二環(直接通過單鍵連接或是稠合的)或橋接的多環環系，以及它的各種碳環酮、硫酮或亞氨基酮衍生物(例如，(C3-12)環烴基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2，5-環己二烯基、二環己基、環戊基環己基、二環[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環己基、二氧代環己基、硫代環己基、2-氧代二環[2.2.1]庚-1-基等)。
“亞環烴基”是指含有指定環碳原子數的飽和或部分不飽和的、單環或橋接的多環環系，以及它的各種碳環酮、硫酮或亞氨基酮衍生物。例如，當R9和R5與R9和R5共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基時，其包括但不僅限于如下基團
其中X1和R7如發明概述中所定義。
“疾病”包括動物或其一部分的所有不健康狀態，包括由于對該動物進行藥物或獸藥治療所引起的不健康狀態，即所述治療的“副作用”。
“胍基”是指基團-NHC(NH)NH2。若無另外說明，含有胍基部分的本發明化合物包括其保護了的衍生物。適宜的氨基部分的保護基包括乙酰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵素取代的烴基”作為一個基團或基團的一部分，是指被一個或多個“鹵素”原子取代的“烴基”，術語“鹵素”和“烴基”如本申請中所定義。鹵素取代的烴基包括鹵代烴基、二鹵代烴基、三鹵代烴基、全鹵代烴基等(例如鹵素取代的(C1-3)烴基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“雜芳基”是指本申請中所定義的芳基，條件是有一個或多個環碳原子被選自-N、-NR-、-O-或-S-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烴基或保護基，并且各個環由5至6個環原子組成。例如，本申請中所用的雜(C5-12)芳基包括苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、[2，4′]聯吡啶基、咔唑基、咔啉基、苯并吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、異苯并呋喃基、異苯并吡喃基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑基、萘嵌二氮雜苯基、2-苯基吡啶基、二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、吡咯烴基、吡咯基、吡喃基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、4-噻唑-4-基苯基、噻吩基、呫噸基等。適宜的保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。
“雜環烴基”是指本文所定義的環烴基，條件是有一個或多個環碳原子被選自-N、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烴基或保護基，以及它的各種碳環酮、硫酮或亞氨基酮衍生物(例如，術語雜(C5-12)環烴基包括[1，4′]聯哌啶基、二氫噁唑基、嗎啉基、1-嗎啉-4-基哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烴基、吡唑啉基、吡咯啉基、吡咯烴基、奎寧環基等)。適宜的保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。例如，其中R1是哌啶-4-基羰基的式I化合物可以以未保護的或保護了的衍生物(例如其中R1是1-叔丁氧羰基哌啶-4-基羰基)的形式存在，未保護的或保護了的衍生物均包括在本發明的范圍內。
“亞雜環烴基”是指本申請中所定義的亞環烴基，條件是有一個或多個環碳原子被選自-N、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的雜原子部分所代替，其中R是氫或(C1-6)烴基。例如，R3和R4與R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成的雜(C3-8)亞環烴基的例子包括但不僅限于 其中R是氫、(C1-6)烴基或保護基，R2如發明概述中所定義。
“雜多環芳基”是指本文中所定義的多環芳基，條件是有一個或多個環碳原子被選自-N、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烴基或保護基，以及它的各種碳環酮、硫酮或亞氨基酮衍生物(例如，雜(C8-12)多環芳基包括3，4-二氫-2H-喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、3，4-二氫-2H-[1，8]萘啶基、嗎啉基吡啶基、哌啶基苯基、1，2，3，4，5，6-六氫-[2，2′]聯吡啶基、2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉基、3-氧代-2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪基等)。
“雜原子部分”包括-N、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氫、(C1-6)烴基或保護基。
“羥基”是指基團-OH。若無另外說明，含有羥基的本發明化合物包括其保護了的衍生物。適宜的羥基部分的保護基包括芐基等。例如，其中R9含有羥基部分的式I化合物可以以未保護的或保護了的衍生物的形式存在，例如，其中R9是芐氧基芐基，未保護的和保護了的衍生物均包括在本發明的范圍內。
“亞氨基酮衍生物”是指含有-C(NR)-部分的衍生物，其中R是氫或(C1-6)烴基。
“異構體”是指具有相同的分子式但其原子的連接性質或順序不同或其原子的空間排列不同的式I化合物。原子的空間排列不同的式I化合物異構體稱為“立體異構體”。彼此不呈鏡像的立體異構體稱為“非對映體”，為不能重疊的鏡像的立體異構體稱為“對映體”，有時稱為“光學異構體”。與四個不同取代基連接的碳原子稱為“手性中心”。含有一個手性中心、具有兩種相反手性的對映體形式的化合物稱為“外消旋混合物”。含有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映體對，其中n是手性中心的數量。含有一個以上手性中心的化合物可以以單獨的非對映體的形式存在或以非對映體的混合物的形式存在，稱為“非對映體混合物”。當存在一個手性中心時，可以用手性中心的絕對構型來表示立體異構體的特征。絕對構型是指與手性中心連接的取代基的空間排列。對映體用其手性中心的絕對構型來表示，并通過Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-定序規則來描述。立體化學命名的慣例、測定立體化學以及分離立體異構體的方法是本領域公知的(例如，參見“高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)”，第3版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1985)。應當理解，本申請中用來描述式I化合物的名稱和插圖包括所有可能的立體異構體。因此，例如，1-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸酯包括1S-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸酯和1R-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸酯以及它們的各種混合物、外消旋體等。
“酮衍生物”是指含有-C(O)-的衍生物。
“亞甲基”是指二價基團-CH2-或CH2，其中，它的游離價鍵可以與不同的原子或相同的原子連接。例如，R9與R7合在一起形成的三亞甲基取代的亞甲基包括如下基團 其中X1和R11如發明概述中所定義，它們可以分別稱為2，2-亞甲基和1，2-亞甲基。
“硝基”是指基團-NO2。
“選擇性的”或“選擇性地”或“任選地”是指在其之后所描述的事件可以發生也可以不發生，因此，這種描述包括其中的事件發生的情況以及事件不發生的情況。例如，短語“構成R6的任意芳環的任意1至3個具有可利用價鍵的環原子選擇性地、彼此獨立地被取代”表示所指的芳香族環可以被取代，也可以不被取代，以包括在本發明的范圍內。
“N-氧化物衍生物”表示其中的氮是氧化狀態(即，O←N)并且具有所需的藥理學活性的式I化合物的衍生物。
“氧代”表示基團O。
疾病的“病理學”是指疾病的本質、起因和發展以及由于疾病過程所引起的結構和功能的改變。
“可藥用的”是指可用于制備安全、無毒并且在生物學和其它方面沒有不利影響的藥物組合物，其包括獸藥用可接受的以及人藥用可接受的。
“可藥用鹽”是指如上所定義的可藥用的、并且具有所需的藥理學活性的式I化合物的鹽。所述的鹽包括與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或與有機酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基二(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烴基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成鹽。
可藥用鹽還包括堿加成鹽，其可以在所含的酸性質子能夠與無機或有機堿反應時形成。可接受的無機堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“亞苯基-1，2-二亞甲基”是指二價基團-CH2C6H4CH2-，其中的亞甲基部分連接在亞苯基部分的1-和2-位。例如，其中R9和R7合在一起形成選擇性取代的亞苯基-1，2-二亞甲基的式(a)的基團如下式所示 其中R是選擇性存在的羥基或(C1-4)烴基，X1和R11如發明概述中所定義。
“多環芳基”是指含有指定的環碳原子數的二環環系(直接通過單鍵連接或是稠合的)及其各種碳環的酮、硫酮或亞氨基酮衍生物，其中含有該基團的稠合的環中至少有一個(但不是全部)環是芳香性的(例如，(C9-12)多環芳基包括二氫化茚基、茚基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2-二氫萘基、環己基苯基、苯基環己基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫萘基等)。
“前藥”是指可以通過代謝的方法(例如通過水解)在體內轉變成式(I)化合物的化合物。例如，含有羥基的式(I)化合物的酯可以通過水解在體內轉變成母體分子。或者，含有羧基的式(I)化合物的酯可以通過水解在體內轉變成母體分子。適宜的含有羥基的式(I)化合物的酯是，例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-二-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。適宜的含有羧基的式(I)化合物的酯是，例如F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379頁中所描述的酯。特別有用的含有羥基的式(I)化合物的酯可以由選自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507中所描述酸形成，包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如二烴基氨基-甲基苯甲酸酯，其中的兩個烴基可以連接在一起和/或被氧原子或選擇性取代的氮原子例如烴基化的氮原子所間斷，特別是(嗎啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉代甲基)-苯甲酸酯，以及(4-烴基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烴基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
“保護了的衍生物”是指其中的活潑位點被保護基封閉了的式I化合物的衍生物。式I化合物的保護了的衍生物可用于制備式I化合物，或者它們本身可能就是有活性的半胱氨酸蛋白酶抑制劑。適宜保護基的綜合目錄可以參見T.W.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。
“治療有效量”是指當向動物給藥來治療疾病時，足以完成對疾病的所述治療的量。
“硫酮衍生物”是指含有-C(S)-的衍生物。
“治療”是指施用本發明的化合物，并且包括(1)在有發病傾向但尚未經歷或顯示疾病的病理學或癥狀學的動物中預防疾病的發生，(2)在正在經歷或顯示疾病的病理學或癥狀學的動物中抑制疾病(即，阻止病理學和/或癥狀學的進一步發展)，或(3)在正在經歷或顯示疾病的病理學或癥狀學的動物中減輕疾病(即，逆轉病理學和/或癥狀學)。
“脲基”是指基團-NHC(O)NH2。若無另外說明，含有脲基的本發明化合物包括其保護了的衍生物。適宜的脲基部分的保護基包括乙酰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基等。例如，其中R9含有脲基部分的式I化合物可以以未保護的或保護了的衍生物存在，未保護的和保護了的衍生物均包括在本發明的范圍內。本發明優選的實施方案雖然在發明概述中提出了對本發明最寬范圍的定義，但本發明的某些方面是優選的。優選如下的式I化合物，其中
R1表示式(a)的基團，其中，在式(a)中X1是-C(O)-；R5表示氫或(C1-6)烴基，優選氫；R7表示氫或甲基，優選氫，R9表示(i)(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R14是(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、(C6-10)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-10)芳基(C0-6)烴基、(C9-10)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-10)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，其中，在R14中的所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、(C6-10)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-10)芳基(C0-6)烴基、(C9-10)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-10)多環芳基(C0-6)烴基，或(ii)選自(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、(C6-10)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-10)芳基(C0-6)烴基、(C9-10)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-10)多環芳基(C0-6)烴基的基團，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定義；其中在R9中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被另外1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3OC(O)R13、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3如上所定義，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R11表示-X4X5R18，其中X4是-C(O)-或-S(O)2-，X5是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)(C1-10)烴基或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X9OR24、-X9C(O)R24、-X9C(O)OR24、-X9C(O)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(O)R24、-X9NR25C(O)OR24、-X9NR25C(O)NR24R25或-X9NR25C(NR25)NR24R25所取代，其中X9是鍵或(C1-6)亞烴基，R24是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R25是氫或(C1-6)烴基，其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-6)烴基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、-OR12、-X3SR12、-C(O)OR12和-X3NR12C(O)OR12，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R14是氫或(C1-6)烴基。
在式(a)中，R11優選表示-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，X5是鍵，R18是(i)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基或(ii)苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的苯基或雜芳基被-X9OR24、-X9C(O)R24、-X9C(O)OR24、-X9C(O)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(O)R24、-X9NR25C(O)OR24、-X9NR25C(O)NR24R25或-X9NR25C(NR25)NR24R25所取代，其中X9是鍵或(C1-6)亞烴基，R24是苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R25是氫或(C1-6)烴基，其中在R11中所存在的任何芳香族環系還可以被1至5個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-6)烴基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、-OR12、-X3SR12、-C(O)OR12和-X3NR12C(O)OR12，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12是氫或(C1-6)烴基。
在式(a)中，R11更優選表示苯甲酰基、呋喃基羰基、苯氧基苯甲酰基、吡啶基噻吩基羰基、苯甲酰基苯甲酰基、噻吩基羰基、嗎啉基羰基、苯基脲基苯甲酰基、環己烯基羰基或哌嗪基羰基，其中在R11中所存在的任何芳香族環系還可以被1至2個彼此獨立地選自(C1-6)烴基、叔丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基甲基、溴、氯、乙氧基、氟、羥基、甲氧基和甲基硫烷基的取代基所取代。
在式(a)中，R9優選表示(i)選擇性地被-OR14或-SR14取代的(C1-6)烴基，其中R14是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基、聯苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，或(ii)選自(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基、聯苯基(C0-6)烴基或雜(C5-10)芳基(C0-6)烴基的基團；其中在R9中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3OC(O)R13、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
在式(a)中，R9更優選表示環己基甲基，其中所述環己基可以被1至5個彼此獨立地選自(C1-4)烴基、(C1-6)烴叉基或-X3OC(O)R13的基團所取代，或者表示苯基甲基硫烷基甲基或苯基硫烷基乙基，其中所述苯基可以被1至5個彼此獨立地選自(C1-4)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-OR12、-SR12和-C(O)OR12的基團所取代，其中R12是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。在式(a)中，R9更優選表示下式的基團 其中q是0至5，R26在每次出現時彼此獨立地選自(C1-4)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-OR12、-SR12和-C(O)OR12，其中R12是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
在式(a)中，R9優選表示芐基硫烷基甲基、2-溴芐基硫烷基甲基、2-氯芐基硫烷基、2-(2-氯苯基硫烷基)乙基、環己基、4-乙叉基環己基、2-碘芐基硫烷基甲基、2-甲基芐基硫烷基甲基、3-甲基-3-三氟羰基氧基環己基甲基、4-亞甲基環己基甲基或2-硝基芐基硫烷基甲基。
R2優選表示氫；R3優選是氫或(C1-4)烴基、特別是氫，或者與R4以及R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基(例如亞環丙基或亞環己基)。
R4優選是氫或者與R3以及R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基(例如亞環丙基或亞環己基)。
式II化合物具體包括如下化合物其中R9表示(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、-X4OR14、-X4SR14、-X4S(O)R14或-X4NR14R15，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R14是(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，其中，在R9中的所述芳基或雜芳基環選擇性地被1至5個彼此獨立地選自(C1-6)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4OR12、-X4C(O)R12、-X4SR12的基團所取代，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
式II化合物優選包括如下化合物其中R9表示芐基、芐氧基甲基、芐基硫烷基乙基、芐基硫烷基甲基、芐基亞磺酰基甲基、吲哚基甲基、萘基甲基、苯乙基、苯氧基乙基、苯基氨基、吡啶基甲基、吡啶基硫烷基乙基、苯基硫烷基乙基、噻唑基或噻吩基，其中，在R9中的芳環可以被1至5個彼此獨立地選自(C1-6)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4OR12、-X4C(O)R12、-X4SR12的基團所取代，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
式II化合物更優選包括如下化合物其中R9表示4-氨基芐基、芐基、芐氧基甲基、2-芐基硫烷基乙基、芐基硫烷基甲基、2-溴芐基硫烷基甲基、4-叔丁基芐基硫烷基甲基、2-氯芐基、4-氯芐基、2-氯芐基硫烷基甲基、4-氯芐基硫烷基甲基、2-(2-氯苯基硫烷基)乙基、4-氰基芐基、3，4-二氯芐基硫烷基甲基、1，6-二氯芐基、3，5-二甲基芐基硫烷基甲基、2-氟芐基、4-氟芐基、2-氟芐基硫烷基甲基、1-甲酰基吲哚-3-基甲基、吲哚-3-基甲基、2-碘芐基硫烷基甲基、2-甲基芐基硫烷基甲基、3-甲基芐基硫烷基甲基、3-甲基芐基硫烷基甲基、4-甲基芐基硫烷基甲基、2-(2-甲基苯基硫烷基)乙基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基硫烷基甲基、4-甲氧基芐基亞磺酰基甲基、萘-2-基甲基、萘-2-基甲基硫烷基甲基、3-硝基芐基、1-硝基芐基硫烷基甲基、2-硝基芐基硫烷基甲基、3-硝基芐基硫烷基甲基、4-硝基芐基硫烷基甲基、4-硝基芐基、五氟芐基硫烷基甲基、苯基氨基、苯乙基、苯乙氧基、2-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基2-苯基硫烷基乙基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基硫烷基甲基、吡啶-3-基甲基硫烷基甲基、吡啶-4-基甲基硫烷基甲基、2-吡啶-2-基硫烷基乙基、2-吡啶-4-基硫烷基乙基、噻唑-5-基、噻吩-2-基甲基、4-三氟甲基芐基硫烷基甲基、3-三氟甲基芐基硫烷基甲基、3-三氟甲氧基芐基硫烷基甲基、4-三氟甲氧基芐基硫烷基甲基或4-三氟硫烷基芐基硫烷基甲基。
以上提到的優選的實施方案包括具體的和優選的基團的所有組合。
其它優選的是選自下列的式I化合物N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-4-羥基苯甲酰胺；N-[2-(2-溴芐基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-碘芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-氰基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；N-[3-(2-氯苯基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基丙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-硝基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-甲基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；和N-[IR-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺。藥理學和實用性本發明的化合物是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，具體地講，本發明的化合物可以抑制組織蛋白酶B、L、K和/或S的活性，因此可用于治療其中組織蛋白酶B、L、K和/或S活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關的疾病。例如，本發明的化合物可用于治療腫瘤的侵入和轉移，特別是用作抗血管生成劑，用于治療類風濕性關節炎、骨關節炎、卡氏肺囊蟲、急性胰腺炎、炎性導氣管疾病和骨及關節疾病。此外，本發明的化合物還可用于治療骨吸收疾病，例如骨質疏松癥。本發明的化合物還可用于治療自身免疫疾病，包括但不僅限于幼年型糖尿病、多發性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和橋本甲狀腺炎；過敏性疾病，包括但不僅限于哮喘，以及同種異體的免疫反應，包括但不僅限于器管移植或或組織移植。
本發明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑活性可以通過本領域普通技術人員已知的方法測定。用于測定蛋白酶活性以及試驗化合物對它的抑制作用的適宜體外試驗是已知的。通常，該試驗測定蛋白酶引起的肽底物的水解。在實施例10、11、12和13中描述了用于測定蛋白酶抑制劑活性之試驗的詳細內容。命名式I化合物及其制備中所用的中間體和原料按照IUPAC命名規則命名，其中，引用作為主要基團的優先次序依次降低的特征性基團是酸、酯、酰胺和脒。例如，其中R1是式(a)的基團，其中X1是羰基，R5和R7是分別是氫，R9是芐基，R11是叔丁氧羰基并且R2、R3和R4獨立地是氫的式I化合物，即如下結構式的化合物 的名稱為1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯；其中R1是式(a)的基團，其中X1是羰基，R5和R7分別是氫，R9是環己基甲基，R11是嗎啉-4-基羰基并且R2、R3和R4獨立地是氫的式I化合物，即如下結構式的化合物 的名稱為N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)嗎啉-4-甲酰胺。給藥和藥物組合物通常，可將式I化合物以治療有效量通過本領域已知的各種常規的和可接受的方式單獨或與其它治療劑一起聯合給藥。治療有效量將根據疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力以及其它因素有很大變化。例如，式I化合物的治療有效量可以在0.1μg/kg體重(μg/kg)/天至10mg/kg體重(mg/kg)/天之間，通常為1μg/kg/天至1mg/kg/天。因此，對于80kg的人類患者，治療有效量可以在10μg/天至100mg/天之間，通常為0.1mg/天至10mg/天。通常，本領域普通技術人員可以根據個人知識以及本申請所公開的內容確定出用于治療給定疾病時的式I化合物的治療有效量。
式I化合物可以以藥物組合物的形式通過下列途徑之一給藥口服、全身性給藥(例如，經皮、鼻內或通過栓劑給藥)或胃腸外給藥(例如，肌肉內、靜脈內或皮下)。組合物可以是片劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、緩釋制劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、氣霧劑的形式或是任何其它適宜的組合物，并且通常由式I化合物以及至少一種可藥用賦形劑組成。可藥用賦形劑是無毒的、有助于給藥的，并且不會對活性成分的治療效果產生不利影響。所述賦形劑可以是任何固體、液體、半固體，或者在氣霧劑組合物的情況下，可以是氣體賦形劑，這些賦形劑是本領域技術人員易于得到的。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可以選自水、乙醇、甘油、丙二醇和各種油，包括來源于石油、動物、植物或合成的油(例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。優選的液體載體，特別是用于可注射溶液的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和甘醇。
組合物中式I化合物的量可以根據制劑的種類、單位劑量的大小、賦形劑的種類以及藥學領域技術人員已知的其它因素有很大變化。通常，用于治療給定疾病的式I化合物的組合物含有0.01％(重量)至10％(重量)，優選0.3％(重量)至1％(重量)活性成分，其余的物質為一種或多種賦形劑。優選將藥物組合物以單個的單位劑量形式給藥來進行連續治療，或者當特別需要減輕癥狀時，以單個的單位劑量形式隨意給藥。在實施例15中描述了含有式I化合物的代表性的藥物制劑。化學式I化合物的制備方法式I化合物可以通過如下反應方案1進行制備反應方案1
其中Y是氫或活化基團(例如，2 ，5-二氧代吡咯烷-1-基(NBS)等)，R1、R2、R3和R4如發明概述中所定義。
式I化合物可以通過如下方法制備將式2化合物或其保護了的衍生物與式R1OY的化合物或其保護了的衍生物反應，然后選擇性地脫保護。反應在適宜的酰化催化劑(例如三乙胺)的存在下在適宜的溶劑(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或其各種適宜的組合)中于10至30℃、優選約25℃下進行，反應需要24至30小時完成。當Y是氫時，該反應可以在適宜的偶聯劑(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烴基鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)等)和堿(例如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺等)的存在下進行，反應需要2至15小時完成。或者，當Y是氫時，反應可以通過如下方式來進行將式R1OH的化合物用N-甲基嗎啉和氯甲酸異丁酯在適宜的溶劑(例如THF等)中于0至5℃處理30分鐘至1小時，然后向反應混合物中加入式2化合物并使反應進行12至15小時。
脫保護可以通過任何能夠脫除保護基并以適當的收率生成所需產物的方法來進行。關于產生保護基及其脫除技術的詳細描述可以參見T.W.Greene，Proctecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。按照反應方案1制備式I化合物的詳細描述參見實施例4、5、6和8。
或者，式I化合物可以通過將式2化合物與式R1-SS的化合物反應來制備，其中SS是適宜的固體載體(例如苯硫酚樹脂等)。反應可以在適宜的酰化催化劑(例如4-二甲基氨基吡啶等)的存在下在適宜的溶劑(例如干燥的嘧啶等)中進行，反應完成需要60至70小時。
式I化合物可以按照反應方案2來制備反應方案2 其中各R1、R2、R3和R4如發明概述中所定義。
式I化合物可以通過如下方法來制備將式3化合物或其保護了的衍生物用氨處理得到相應的酰胺，然后將酰胺與適宜的脫水劑(例如三氟乙酸酐、氰尿酰氯、亞硫酰氯、膦酰氯等)反應然后選擇性地脫保護。與氨的反應在適宜的溶劑(例如甲醇)中在0至5℃下進行，反應完成需要6至10天。與脫水劑的反應在適宜的堿(例如三乙胺)的存在下在適宜的溶劑(例如四氫呋喃(THF)等)中在0至50℃下進行，反應完成需要1至2小時。按照反應方案2制備式I化合物的詳細描述如實施例7和8所述。制備式I化合物的其它方法式I化合物可以通過使化合物的游離堿形式與可藥用無機或有機酸反應制成可藥用酸加成鹽。或者，可以通過使化合物的游離酸形式與可藥用無機或有機堿反應制成式I化合物的可藥用堿加成鹽。適用于制備式I化合物可藥用鹽的無機和有機酸和堿如本申請的定義部分所述。或者，式I化合物的鹽形式可以用原料或中間體的鹽制備。
式I化合物的游離酸或游離堿形式可由相應的堿加成鹽或酸加成鹽形式制備。例如，通過用適宜的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)進行處理可將酸加成鹽形式的式I化合物轉化成相應的游離堿。通過用適宜的酸(例如鹽酸等)進行處理，可將堿加成鹽形式的式I化合物轉化成相應的游離酸。
式I化合物的N-氧化物可采用本領域普通技術人員公知的方法制備。例如，N-氧化物可通過在適宜的惰性有機溶劑(例如鹵代烴如二氯甲烷)中、在約0℃下用氧化劑(例如三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過苯甲酸等)處理未氧化形式的式I化合物來制備。或者，式I化合物的N-氧化物可由適宜原料的N-氧化物制備。
未氧化形式的式I化合物可通過在適宜的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二氧六環水溶液等)中、在0至80℃下用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、氫硼化鋰、氫硼化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理式I化合物的N-氧化物來制備。
式I化合物的前藥衍生物可通過本領域普通技術人員公知的方法制備(例如，進一步的詳細內容參見Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters.41985)。例如，適宜的前藥可以通過將未衍生化的式I化合物與適宜的氨基甲酰化試劑(例如1，1-酰氧基烴基碳氯化物、對硝基苯基碳酸酯等)反應來制備。
式I化合物的保護了的衍生物可通過本領域普通技術人員公知的方法制備。有關產生保護基和將其脫除的詳細技術描述可參見T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc 1981。
式I化合物可以通過如下方式制備成其單獨的立體異構體將化合物的外消旋混合物與旋光拆分劑反應形成一對非對映異構的化合物，將非對映異構體分離并回收旋光純的對映異構體。盡管對映體的拆分可以用式I化合物的共價非對映異構衍生物來進行，但優選可離解的配合物(例如結晶非對映異構的鹽)。非對映異構體具有不同的物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，很容易利用這些差別進行分離。非對映異構體可通過色譜法分離，或者，優選采用基于溶解度的差異的分離/拆分技術。然后，通過不會導致外消旋化的任一種實用的方法回收旋光純的對映異構體和拆分試劑。用于由外消旋混合物拆分出化合物的立體異構體之技術的更詳細描述可參見下述文獻Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions，Honh Wiley&Sons，Inc.(1981)。
總之，本發明的一個方面涉及一種制備式I化合物的方法，該方法包括(A)將式2化合物 或其保護了的衍生物與式R1OY的化合物或其保護了的衍生物反應，其中Y是氫或活化的基團，R1、R2、R3和R4如發明概述中所定義；或者(B)將式3化合物
與氨反應得到相應的酰胺，然后將酰胺與三氟乙酸酐反應，其中各R1、R2、R3和R4如發明概述中所定義；(C)任選地將式I化合物的保護了的衍生物脫保護得到相應的未保護的衍生物；(D)任選地將式I化合物轉化成可藥用鹽；(E)任選地將式I化合物的鹽形式轉化成非鹽的形式；(F)任選地將式I化合物的未氧化的形式轉化成可藥用的N-氧化物；(G)任選地將式I化合物的N-氧化物形式轉化成其未氧化的形式；(H)任選地將未衍生化的式I化合物轉化成藥物的前藥衍生物；和(I)任選地將式I化合物的前藥衍生物轉化成其未衍生化形式。中間體的制備方法式2化合物可以通過將式4化合物與亞硫酰氯反應然后脫保護進行制備 其中R19是氨基保護基，各R2、R3和R4如發明概述中所定義。與亞硫酰氯的反應通過在適宜堿(例如三乙胺)的存在下在適宜的溶劑(例如DMF)中在0至5℃反應30分鐘至1小時來完成。或者，式2化合物可以通過將式4化合物與三氟乙酸酐反應來制備。脫保護可以通過任何能夠脫除保護基并以適當的收率生成所需產物的方法來進行。按照上述方法制備式2化合物的詳細描述如實施例1中所述。
式4化合物可以通過將相應的鏈烷酰鹵用氨處理來制備。該反應通過在適宜的溶劑(例如二氯甲烷、5％碳酸鈉水溶液等，或其各種適宜的組合)中在10至30℃下反應30分鐘至1小時來完成。鏈烷酰鹵中間體可以從相應的鏈烷酸通過用亞硫酰氯在適宜的溶劑(例如二氯甲烷)中在氮氣氛下處理30分鐘至1小時來制備。按照上述方法制備式2化合物的詳細描述如實施例1中所述。
式R1-SS的化合物可以通過如下方法來制備將式5(a)或5(b)的化合物 其中R19是氨基保護基(例如叔丁氧羰基、芴-9-基甲氧羰基等)，各X1、X2、X3、R5和R7如發明概述中的式I中所定義，與適宜的固體載體樹脂(例如Wang(4-芐氧基芐基醇)樹脂、苯硫酚樹脂等)反應，脫保護，分別得到式6(a)或6(b)的化合物 其中SS是固體載體，然后，將式6(a)或6(b)的化合物與式R6OH的化合物(例如苯甲酸、吲哚-5-甲酸、甲磺酸等)反應。
式5(a)或5(b)化合物與樹脂之間的反應在適宜偶聯劑(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烴基鎓六氟磷酸鹽(例如二異丙基碳二亞胺(DIC)、PyBOP、EDC、HBTU、DCC等)和酰化催化劑(例如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、1-羥基苯并三唑水合物等)的存在下在適宜的溶劑(例如二氯甲烷、DMF等)中進行，反應完成需要3至20小時。脫保護可以通過任何能夠脫除保護基并以適當的收率生成所需產物的方法來進行。與式6(a)或6(b)化合物之間的反應用適宜的偶聯劑和酰化催化劑來進行。按照上述方法制備式R1-SS化合物的詳細描述如實施例2(A-C)和4(A-C)中所述。
式R1OH的化合物可以通過將式R1-SS的化合物用適宜的酸(例如三氟乙酸等)在適宜的溶劑(例如二氯甲烷等)中處理來制備。或者，其中X1是-C(O)-并且X2是-CHR9-的式R1OH化合物可以通過將式7(a)或7(b)的有機金屬化合物 用式R9L的化合物烴基化來制備，其中L是離去基，各X3、X4、R5、R6、R7和R9如發明概述中的式I化合物中所定義，然后，將形成的乙酯轉化成相應的酸。烴基化在適宜的溶劑(例如THF)中在-78℃至0℃下進行，反應完成需要1至2小時。酸的轉化可以通過將酯用氫氧化鋰處理約15小時來完成。有機金屬化合物通過將相應的有機化合物用適宜的堿(例如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺等)和正丁基鋰或叔丁基鋰在-80至-70℃、優選在約-78℃下處理約30分鐘至1小時來制備。按照上述方法制備式R1OH化合物的詳細描述如實施例3中所述。
將2S-氨基-3-環己基丙酸甲酯鹽酸鹽(8.03mmol，1當量)在二氯甲烷(80mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)中的溶液冷卻至0℃，然后將有機層用1.93M光氣的甲苯溶液(8.3mL，2當量)處理。將混合物攪拌10分鐘，然后分出水層并用二氯甲烷(3×27mL)萃取。將合并后的有機層用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮。將一部分殘余物(767μM，1.0當量)在氮氣氛下與嗎啉(767μM，1.0當量)的干燥THF(1mL)溶液一起攪拌12小時。將混合物真空濃縮并將殘余物溶于乙酸乙酯(1mL)。將溶液用水(3×1mL)洗滌，用硫酸鈉干燥然后濃縮。將殘余物溶于甲醇(2mL)和水(37μL)并將溶液用一水合氫氧化鋰(19mg，1.05當量)處理，然后攪拌12小時。補加一水合氫氧化鋰將溶液調至pH11，于60℃加熱4小時然后真空濃縮得到2S-嗎啉-4-基羰基氨基-3-環己基丙酸鋰。
按照參考例1的方法制得如下化合物2S-哌啶-1-基羰基氨基-3-環己基丙酸鋰；2S-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基羰基氨基)-3-環己基丙酸鋰；2S-(4-芐基哌嗪-1-基羰基氨基)-3-環己基丙酸鋰2S-(4-乙氧羰基哌嗪-1-基羰基氨基)-3-環己基丙酸鋰；2S-(4-呋喃-2-基羰基哌嗪-1-基羰基氨基)-3-環己基丙酸鋰；參考例23-環己基-2S-(3-甲氧基芐氧羰基氨基)丙酸將2S-氨基-3-環己基丙酸(2.95mmol，1.0當量)和氫氧化鈉(5.9mmol，2當量)的1∶1 THF/水混合物(14mL)溶液用3-甲氧基芐氧基甲酰氯(2.95mmol，1.0當量)處理，攪拌3小時然后用N，N-二乙基乙二胺(2.95mmol，1.0當量)處理。將混合物攪拌約12小時，用1M鹽酸溶液(13mL)調至pH2然后用乙酸乙酯(2×9mL)萃取。將萃取液用1M鹽酸溶液(6mL)洗滌，用硫酸鈉干燥然后濃縮得到黃色油狀3-環己基-2S-(3-甲氧基芐氧羰基氨基)丙酸。
按照實施例1的方法制得如下式I化合物5S-叔丁氧羰基氨基-5-氰基甲基氨基甲酰基戊基氨基甲酸芐酯(化合物2)；1HNMRδ1.37(m，15H)，δ1.63(m，1H)，δ1.78(m，1H)，δ 3.14(dd，2H，J＝13，6Hz，δ4.07(m，2H)，δ5.06(s，2H)，δ5.42(br s，1H)，δ7.32(m，5H)，δ7.48(br s，1H)；ES-MS m/z 419(MH+)；3S-叔丁氧羰基氨基-N-氰基甲基琥珀酰胺酸環己酯(化合物3)；1HNMRδ1.35(m，17H)，δ1.72(m，1H)，δ1.83(m，1H)，δ2.66(dd，1H，J＝18，7Hz)，δ2.96(dd，1H，J＝18，5Hz)，δ4.15(dd，2H，J＝6，2Hz)，δ4.50(m，1H)，δ4.77(m，1H)，δ5.64(brs，1H)，δ7.11(br s，1H)；ES-MS m/z 354(MH+)；1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(1-甲酰基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物4)；1H NMRδ1.44(s，9H)，δ3.23(m，2H)，δ4.08(m，2H)，δ4.46(m，1H)，δ4.95(brs，1H)，δ7.38(m，4H)，δ7.62(brs，1H)；ES-MSm/z 371(MH+)；2-(3-芐氧基甲基-3H-咪唑-4-基)-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物5)；1HNMRδ1.39(s，9H)，δ3.09(d，2H，J＝7Hz)，δ4.00(d，2H，J＝6Hz)，δ4.42(m，1H)，δ4.45(s，2H)，δ5.29(m，2H)，δ5.58(br d，1H，J＝8Hz)，δ6.79(s，1H)，δ7.29(m，1H)，δ7.49(s，1H)，δ7.93(brs)；ES-MS m/z 414(MH+)；2-(4-芐氧基苯基)-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物6)；1H NMRδ1.40(s，9H)，δ3.01(t，2H，J＝6Hz)，δ4.07(t，2H，J＝6Hz)，δ4.29(m，1H)，δ4.90(brs，1H)，δ5.02(s，2H)，δ6.40(br s，1H)，δ6.92(d，2H，J＝8Hz)，δ7.09(d，2H，J＝8Hz)，δ7.37(m，5H)；ES-MS m/z410(MH+)；和1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物7)；1H NMRδ0.94(m，2H)，δ1.20(m，3H)，δ1.44(m，11H)，δ1.71(m，6H)，δ4.15(m，2H)，δ4.30(m，1H)，δ4.87(brs，1H)，δ7.04(brs)；ES-MS m/z 210(M-BuCO2)。
按照實施例2的方法制得如下式I化合物N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-甲基芐硫基乙基)]苯甲酰胺(化合物9)；MSm/e 367.9(理論值367.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.82(t，1H)，δ8.69(d，1H)，δ7.88(d，2H)，δ7.5(m，3H)，δ7.16(d，2H)，δ7.08(d，2H)，δ4.7(m，1H)，δ4.2(d，2H)，δ3.7(s，2H)，δ2.75(m，2H)，δ2.1(s，3H)ppmN-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基芐硫基乙基)]苯甲酰胺(化合物10)；MSm/e 383.9(理論值383.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.8(t，1H)，δ8.65(d，1H)，δ7.9(d，2H)，δ7.5(m，3H)，δ7.25(d，2H)，δ6.8(d，2H)，δ4.7(m，1H)，δ4.2(d，2H)，δ3.7(s，3H)，δ3.3(s，2H)，δ2.8(m，2H)ppm；N-[2-芐氧基-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物11)；MSm/e 337.8(理論值337.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.82(t，1H)，δ8.67(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.91(d，J＝7Hz，2H)，δ7.5(m，3H)，δ7.3(m，5H)，δ4.8(m，1H)，δ4.54(s，2H)，δ4.17(d，2H)，δ3.7(m，2H)ppm1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲硫基丙基氨基甲酸芐酯(化合物12)；MSm/e 321.8(理論值321.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.7(t，1H)，δ7.6(d，1H)δ7.3(m，5H)，δ5.0(q，2H)，δ4.1(m，3H)，δ3.3(d，2H)，δ2.4(m，2H)，δ1.9(s，3H)ppm；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲硫基丙基]苯甲酰胺(化合物13)MSm/e 291.7(理論值291.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.7(t，J＝5.6Hz，1H)，δ8.6(d，J＝7.7Hz，1H)，δ7.9(m，2H)，δ7.5(m，3H)，δ4.5(m，1H)，δ4.11(d，J＝5.6Hz，2H)，δ2.5(m，2H)，δ2.03(s，3H)，δ2.0(m，2H)ppm；2-芐硫基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酸芐酯(化合物14)；MSm/e383.8(理論值383.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.8(t，1H)，δ7.8(d，1H)，δ7.4(m，10H)，δ5.1(q，2H)，δ4.1(m，1H)，δ4.2(s，2H)，δ3.8(s，2H)，δ2.8(m，1H)，δ2.6(m，1H)ppm；4-芐氧羰基氨基-4S-氰基甲基氨基甲酰基丁酸甲酯(化合物15)；MSm/e333.6(理論值333.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.7(t，1H)，δ7.7(d，1H)，δ7.4(m，5H)，δ5.0(q，2H)，δ4.0(m，1H)，δ3.55(s，3H)，δ3.3(d，2H)，δ2.3(t，2H)，δ1.8(m，2H)ppm；2-芐氧基-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物16)；MSm/e+Na355.7(理論值355.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.7(t，1H)，δ7.0(d，1H)，δ7.3(m，5H)，δ4.45(s，2H)，δ4.2(m，1H)，δ4.1(d，2H)，δ3.55(m，2H)，δ1.4(s，9H)ppm；2-芐氧基-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酸芐酯(化合物17)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.8(t，1H)，δ7.7(d，1H)，δ7.4(m，10H)，δ5.0(q，2H)，δ4.5(s，2H)，δ4.3(m，1H)，δ4.1(s，2H)，δ3.6(m，2H)ppm；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基戊-3-炔基)苯甲酰胺(化合物18)；MSm/e 269.7(理論值269.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.8(t，1H)，δ8.65(d，1H)，δ7.9(d，2H)，δ7.5(m，3H)，δ4.5(m，1H)，δ4.1(d，2H)，δ2.5(m，2H)，δ1.7(s，3H)ppm；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-萘-1-基乙基)苯甲酰胺(化合物19)；1H NMRδ3.45(dd，1H，J＝14,9Hz)，δ3.73(dd，1H，J＝17，6Hz)，δ3.90(dd，1H，J＝19，6Hz)，δ4.04(dd，1H，J＝14，6Hz)，δ4.98(m，1H)，δ6.67(m，1H)，δ6.93(m，1H)，δ7.46(m，9H)，δ7.74(m，2H)，δ8.23(d，1H，J＝8Hz)；ES-MS m/z358(MH+)；N-[2-(4-氯苯基)-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物20)；1H NMRδ3.19(m，2H)，δ3.96(dd，1H，J＝19，4Hz)，δ4.10(dd，1H，J＝20，6Hz)，δ4.98(m，1H)，δ6.79(d，1H，J＝7Hz)，δ7.07(m，2H)，δ7.22(m，2H)，δ7.43(m，4H)，δ7.69(m，1H)，δ8.08(d，1H，J＝8Hz)；ES-MSm/z342(MH+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基)-2-萘-2-基乙基苯甲酰胺(化合物21)；1H NMRδ3.29(d，2H，J＝7Hz)，δ3.81(dd，2H，J＝18，6Hz)，δ3.98(dd，1H，J＝18，6Hz)，δ5.09(dd，1H，J＝15，7Hz)，δ6.74(brd，1H，J＝7Hz)，δ7.37(m，6H)，δ7.68(m，6H)；ES-MSm/z 358(MH+)；N-[1-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-氰基苯基)乙基]苯甲酰胺(化合物22)；1H NMRδ3.18(dd，1H，J＝14，7Hz)，δ3.30(dd，1H，J＝15，7Hz)，δ4.03(dd，1H，J＝17，6Hz)，δ4.15(dd，1H，J＝19，6Hz)，δ4.93(dd，1H，J＝15，8Hz)，δ6.81(d，1H，J＝10Hz)，δ7.30(m，2H)，δ7.43(m，3H)，δ7.55(m，2H)，δ7.67(d，2H，J＝8Hz)；ES-MSm/z333(MH+)；N-{1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-[4-(2，6-二氯芐氧基)苯基]乙基]苯甲酰胺(化合物23)；1H NMRδ3.15(m，2H)，δ4.08(t，2H，J＝6Hz)，δ4.84(dd，1H，J＝16，7Hz)，δ5.24(m，3H)，δ6.87(d，1H，J＝8Hz)，δ6.98(m，4H)，δ7.18(d，2H，J＝9Hz)，δ7.32(m，4H)，δ7.78(d，2H，J＝8Hz)；ES-MSm/z482(MH+)；4-苯甲酰基氨基-4S-氰基甲基氨基甲酰基丁酸環己酯(化合物24)；1H NMRδ1.37(m，5H)，δ1.53(m，2H)，δ1.68(m，2H)，δ1.83(m，1H)，δ2.17(m，2H)，δ2.42(m，1H)，δ2.66(m，1H)，δ4.15(m，2H)，δ4.68(m，2H)，δ7.47(m，3H)，δ7.79(m，2H)；ES-MSm/z372(MH+)；N-[2-(4-苯甲酰基苯基)-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物25)；1H NMRδ3.27(m，2H)，δ4.00(dd，1H，J＝15,6Hz)，δ4.13(m，1H，J＝17，6Hz)，δ4.23(d，1H，J＝6Hz)，δ4.97(dd，1H，J＝15，8Hz)，δ6.96(d，1H，J＝9Hz)，δ7.46(m，9H)，δ7.71(m，5H)；ES-MSm/z412(MH+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)苯甲酰胺(化合物26)；1HNMRδ3.15(dd，1H，J＝12，6Hz)，D3.25(dd，1H，J＝15，6Hz)，δ4.08(t，2H，J＝6Hz)，δ4.84(dd，1H，J＝15，6Hz)，δ6.68(br s，1H)，δ6.77(br s，1H)，δ7.29(m，5H)，δ7.41(m，2H)，δ7.53(m，1H)，δ7.67(d，2H，J＝9Hz)；ES-MS m/z 308(MH+)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]苯甲酰胺(化合物27)；1H NMRδ3.25(dd，1H，J＝16，8Hz)，δ3.52(dd，1H，J＝16,6Hz)，δ3.95(dd，1H，J＝18，4Hz)，δ4.07(dd，1H，J＝18，6Hz)，δ4.93(m，1H)，δ6.44(brs，1H)，δ6.85(d，1H，J＝5Hz)，δ7.22(m，3H)，δ7.38(m，3H)，δ7.50(m，1H)，δ7.67(m，2H，J＝8Hz)，δ7.74(d，1H，J＝8Hz)，δ8.18(brs，1H)；ES-MS m/z 347(MH+)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-氟苯基乙基)]苯甲酰胺(化合物28)；1H NMRδ3.15(m，2H)，δ3.97(dd，1H，J＝18.6Hz)，δ4.11(dd，1H，J＝18，6Hz)，δ4.90(dd，1H，J＝15，8Hz)，δ6.95(m，3H)，δ7.20(m，2H)，δ7.46(m，3H)，δ7.68(d，1H，J＝8Hz)；ES-MS m/z 326(MH+)；N-[2-(2-氯苯基)-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物29)；1H NMRδ3.34(m，2H)，δ4.04(dd，1H，J＝16，δHz)，δ4.17(dd，1H，J＝16，6Hz)，δ4.93(dd，1H，J＝16，6Hz)，δ6.85(m，1H)，δ7.24(m，4H)，δ7.44(m，3H)，δ7.72(m，2H)；ES-MS m/z 342(MH+)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基苯基乙基)]苯甲酰胺(化合物30)；1H NMRδ3.13(m，2H)，δ3.76(m，4H)，δ4.06(dd，1H，J＝11，6Hz)，34.80(m，1H)，δ6.83(m，4H)，δ7.16(d，1H，J＝9Hz)，δ7.46(m，2H)，δ7.66(m，2H)；ES-MS m/z 338(MH+)；N-[2-(4-芐氧基苯基)-1-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物31)；1H NMRδ3.07(m，2H)，δ3.90(m，1H)，δ4.02(m，1H)，δ4.94(s，2H)，δ4.95(m，1H)，δ6.70(m，1H)，δ6.85(m，2H)，δ7.09(m，2H)，δ7.38(m，7H)，δ7.72(m，3H)；ES-MS m/z 414(MH+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)間氨羰基苯甲酸芐酯(化合物32)；1H NMRδ0.86(m，2H)，δ1.09(m，2H)，δ1.39(m，5H)，δ1.67(m，4H)，δ3.04(m，1H)，δ3.63(m，1H)，δ4.11(m，1H)，δ4.60(m，1H)，δ4.77(m，1H)，δ5.33(s，2H)，δ7.38(m，5H)，δ8.01(d，1H，J＝9Hz)，δ8.14(m，2H)，δ8.45(d，1H，J＝12Hz)；ES-MS m/z 448(MH+)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)對氨羰基苯甲酸芐酯(化合物33)；1H NMRδ0.89(m，2H)，δ1.13(m，3H)，δ1.38(m，4H)，δ1.66(m，4H)，δ3.10(m，1H)，δ3.64(m，1H)，δ4.10(m，1H)，δ4.80(dd，1H，J＝15，8Hz)，δ5.34(d，2H，J＝2Hz)，δ7.37(m，5H)，δ7.84(d，2H，J＝7Hz)，δ8.03(m，2H)；ES-MS m/z 448(MH+)；N-[1-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-氟苯基)乙基]苯甲酰胺(化合物34)；1H NMRδ3.23(m，2H)，δ4.06(dd，1H，J＝18，6Hz)，δ4.15(dd，1H，J＝18，6Hz)，δ4.91(dd，1H，J＝15，8Hz)，δ7.01(m，2H)，δ7.23(m，1H)，δ7.41(m，2H)，δ7.52(m，2H)，δ7.68(d，2H，J＝8Hz)；ES-MS m/z 326(MH+)；N-(2-芐硫基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物35)；MS計算值496；實測值M+1＝497；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基-2-(3，5-二甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物36)；MS計算值456；實測值M+1＝457；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基戊-3-烯基)苯甲酰胺(化合物37)；MSm/e 271.8(理論值271.1)；NMR波譜(DMSO-d6)δ8.7(t，1H)，δ8.657(d，1H)，δ7.9(d，2H)，δ7.5(m，3H)，δ5.4(m，2H)，δ4.5(m，1H)，δ4.1(d，2H)，δ2.5(m，2H)，δ2.6(d，3H)ppm；4-叔丁基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物38)；1H NMR(CDCl3)δ8.02(brs，1H)，δ7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，δ7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，δ7.05(brd，1H，J＝8.5Hz)，δ4.79(dd，1H，J＝15.1，8.7Hz)，δ4.10(dd，2H，J＝19.9Hz，5.6Hz)，δ1.51-1.82(m，5H)，δ1.30(s，9H)，δ0.83-1.72(m，8H)；EIMS(M+＝369.9)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物39)；1H NMR(CDCl3)δ9.33(s，1H)，δ8.77(s，1H)，δ8.56(s，1H)，δ8.14(brd，1H，J＝8.7Hz)，δ7.30(brs，1H)，δ4.69(dd，1H，J＝14.9，9.2Hz)，δ4.15(t，2H，J＝3.9Hz)，δ0.76-2.30(m，13H)；EIMS(M+＝315.9)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)萘-1-甲酰胺(化合物40)；1H NMR(CDCl3)δ8.19(brd，1H，J＝10.0Hz)，δ7.81-7.96(m，3H)，δ7.47-7.62(m，3H)，δ7.35-7.44(m，1H)，6.69(d，1H，J＝8.7Hz)，δ4.90(dd，1H，J＝15.4，9.0)，δ4.03(d，2H，J＝4.9Hz)，δ0.79-1.89(m，13H)；EIMS(M+＝364.0)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-氟苯甲酰胺(化合物41)；1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.83(m，2H)，δ7.43(br s，1H)，δ7.11(t，2H，J＝8.7Hz)，δ6.66(brd，1H，J＝8.5Hz)，δ4.69(dd，1H，J＝15.5，9.4Hz)，δ4.14(dd，2H，J＝19.6，8.4Hz)，δ0.67-1.88(m，13H)；EIMS(M+＝331.6)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-羥基苯甲酰胺(化合物42)；1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝9.0Hz)，δ7.39(brs，1H)，δ6.83(d，2H，J＝9.5Hz)，δ6.43(brd，1H，J＝11.2Hz)，δ4.64(dd，1H，J＝16.8，5.6Hz)，δ4.14-4.09(m，2H)，δ0.81-1.89(m，13H)；EIMS(M+＝329.8)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)萘-2-甲酰胺(化合物43)；1H NMR(CDCl3)δ8.29(s，1H)，δ7.76-7.94(m，5H)，δ7.51-7.61(m，2H)，δ6.57(brd，1H，J＝19.6Hz)，δ4.73(dd，1H，J＝19.6，11.2Hz)，δ4.17(dd，2H，J＝13.3，8.4Hz)，δ0.80-2.03(m，13H)；EI MS(M+＝363.9)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(化合物44)；1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.91(m，2H)，δ7.70-7.75(m，2H)，δ6.85(brs，1H)，δ6.48(brd，1H，J＝8.4Hz)，δ4.65(dd，1H，J＝19.6，11.2Hz)，δ4.09-4.20(m，2H)，δ0.86-1.74(m，13H)；EI MS(M+＝381.9)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物45)；1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.73(m，3H)，δ6.94(d，2H，J＝8.5Hz)，δ6.29(br s，1H)，δ4.57-4.69(m，1H)，δ4.08-4.17(m，2H)，δ3.85(s，3H)，δ0.78-1.73(m，13H)；EIMS(M+＝343.9)；N-氰基甲基-3-環己基-2S-甲基磺酰基氨基丙酰胺(化合物46)；1HNMR(CDCl3)δ7.05(brs，1H)，δ5.29(brd，1H，J＝8.7Hz)，δ4.12-4.20(m，1H)，δ3.44(d，2H，J＝9.7Hz)，δ3.01(s，3H)，δ0.81-1.92(m，13H)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)乙酰胺(化合物47)；1HNMR(CDCl3)δ7.51(brs，1H)，δ6.15(brd，1H，J＝8.0Hz)，δ4.49(dd，1H，J＝17.8，11.4Hz)，δ4.11(t，2H，J＝18.6Hz)，δ2.02(s，3H)，δ0.72-1.80(m，13H)；EI MS(M+＝251.6)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-氟苯甲酰胺(化合物48)；1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.55(m，5H)，δ6.72(br s，1H，J＝8.7Hz)，δ4.69(dd，1H，J＝10.8，3.8Hz)，δ4.14(dd，2H，J＝2.8，15.7Hz)，δ0.86-1.86(m，13H)；EI MS(M+＝331.9)；4-氯-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物49)；1H NMR(CDCl3)δ8.78(brs，1H)，δ8.58(brd，1H，J＝8.0Hz)，δ7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，δ7.48(d，2H，J＝9.2Hz)，δ4.64(dd，1H，J＝7.4，14.1Hz)，δ4.16(dd，2H，J＝3.1，6.1Hz)，δ0.87-1.85(m，13H)；EIMS(M+＝347.9)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2-三氟甲基苯甲酰胺(化合物50)；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.78(m，5H)，δ6.56(br d，1H，J＝9.0Hz)，δ4.81(dd，1H，J＝15.4，9.2Hz)，δ4.10(t，2H，J＝5.7Hz)，δ0.80-1.79(m，13H)；EIMS(M+＝382.0)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物51)；1H NMR(CDCl3)δ8.00(t，1H，J＝8.4Hz)，δ7.64(br s，1H)，δ7.50(dd，1H，J＝8.1，2.5Hz)，δ7.24-7.30(m，1H)，δ7.07-7.18(m，2H)，δ4.76(dd，1H，J＝17.2，8.2Hz)，δ4.16(dd，2H，J＝18.0，6.2Hz)，δ0.81-1.89(m，13H)；EI MS(M+＝331.9)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物52)；1H NMR(CDCl3)δ7.01-8.02(m，6H)，δ4.75(br d，1H，J＝14.6Hz)，δ4.14(dd，2H，J＝6.0，18.2Hz)，δ0.78-1.90(m，13H)；EI MS(M+＝398.0)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2，6-二氟苯甲酰胺(化合物53)；1H NMR(CDCl3)δ7.66(brs，1H)，δ7.39(t，1H，J＝8.7Hz)，δ6.95(t，2H，J＝8.7Hz)，δ6.74(br d，1H，J＝8.5Hz)，δ4.85(dd，1H，J＝14.9，9.2Hz)，δ0.86-1.87(m，13H)；EIMS(M+＝349.9)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2，3-二氟苯甲酰胺(化合物54)；1H NMR(CDCl3)δ8.04(dd，1H，J＝15.3，8.7Hz)，δ7.55(br s，1H)，δ6.84-7.07(m，3H)，δ4.74(dd，1H，J＝16.6，7.9Hz)，δ4.16(dd，2H，J＝18.0，5.9Hz)，δ0.82-1.89(m，13H)；EIMS(M+＝349.9)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2，5-二氟苯甲酰胺(化合物55)；1H NMR(CDCl3)δ7.69(m，1H)，δ7.37(brs，1H)，δ7.08-7.27(m，3H)，δ4.71(dd，1H，J＝15.1，6.1Hz)，δ4.16(dd，2H，J＝18.0，6.2Hz)，δ0.84-1.90(m，13H)；EIMS(M+＝350.1)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2，4-二氟苯甲酰胺(化合物56)；1H NMR(CDCl3)δ7.80(br s，1H)，δ7.65(t，1H)，δ7.14-7.36(m，3H)，δ4.79(dd，1H，J＝14.9，7.2Hz)，δ4.15(dd，2H，J＝18.2，5.9Hz)，δ0.80-1.81(m，13H)；EI MS(M+＝349.9)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物57)；1H NMR(CDCl3)δ7.66(br s，1H)，δ7.28-7.41(m，2H)，δ6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，δ6.73(br d，1H，J＝7.9Hz)，δ4.71(dd，1H，J＝14.1，8.4Hz)，δ4.14(dd，2H，J＝17.3，5.9Hz)，δ3.91(s，6H)，δ0.81-1.88(m，13H)；EI MS(M+＝374)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺(化合物58)；1H NMR(CDCl3)δ7.41(br s，1H)，δ6.88(d，2H，J＝2.4Hz)，δ6.59(t，2H，J＝2.2Hz)，δ4.67(dd，1H，J＝16.8，3.0Hz)，δ4.12(dd，2H，J＝17.3，5.7Hz)，δ3.81(s，6H)，δ0.82-1.88(m，13H)；EI MS(M+＝374)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-噻唑-5-基乙基)苯甲酰胺(化合物59)；1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，2H，J＝8.7Hz)，δ7.72(br s，1H)，δ7.38-7.67(m，4H)，δ7.13(t，2H，J＝8.0Hz)，δ4.96(dd，1H，J＝12.3，5.9Hz)，δ4.02(t，2H，J＝10.5Hz)，δ3.48(dd，2H，J＝15.7，5.4Hz)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-噻吩-2-基乙基)苯甲酰胺(化合物60)；1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，δ7.39-7.55(m，4H)，δ7.14(d，1H，J＝11.2Hz)，δ6.85-6.96(m，3H)，δ4.94(dd，1H，J＝14.6，6.9Hz)，δ4.09(m，2H)，δ3.41(t，2H，J＝6.2Hz)；EI MS(M+＝313.8)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物61)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝7Hz，2H)，δ7.67(bt，1H)，δ7.44(m，3H)，δ6.75(bd，1H)，δ4.74(m，1H)，δ4.10(m，2H)，δ1.50-1.88(m，8H)，δ0.83-1.44(m，5H)。MS(電噴霧)mH+313.9(100％)；和N-氰基甲基-3-環己基-2S-三氟甲基磺酰基氨基丙酰胺(化合物62)。實施例35-氨基-1S-氰基甲基氨基甲酰基戊基氨基甲酸叔丁酯(化合物63) 將實施例1中制備的5S-叔丁氧羰基氨基-5-氰基甲基氨基甲酰基戊基氨基甲酸芐酯(77mg，184mmol)的乙醇(2mL)溶液用甲酸銨(116mg，1.84mmol)和10％重量的鈀碳(77mg)處理。將混合物攪拌15小時，然后用硅藻土過濾。將濾餅用乙醇洗滌并將合并的濾液在旋轉蒸發儀上濃縮得到白色固體狀5-氨基-1S-氰基甲基氨基甲酰基戊基氨基甲酸叔丁酯(61mg，184mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(m，17H)，δ2.63(m，2H)，δ3.09(m，2H)；ES-MSm/z 323(MK+)。
按照實施例4的方法制得如下式I化合物N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環已基乙基)對氨羰基苯甲酸(化合物65)；1H NMR(MeOH-d4)δ0.96(m，2H)，δ1.32(m，5H)，δ1.81(m，6H)，δ3.12(m，2H)，δ4.92(m，1H)，δ7.87(m，2H)，δ8.02(m，2H)；ES-MS m/z359(MD+)；N-[1-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2，6-二氯苯基)乙基]苯甲酰胺(化合物66)；1H NMRδ3.45(m，1H)，δ3.56(m，1H)，δ4.13(m，2H)，δ5.03(m，1H)，δ7.30(m，5H)，δ7.63(m，3H)；ES-MSm/z 376(MH+)；和N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)鄰氨羰基苯甲酸(化合物67)；1H NMR(MeOH-d4)δ0.94(d，2H，J＝7Hz)，δ0.97(d，2H，J＝7Hz)，δ1.28(d，2H，J＝7Hz)，δ1.47(m，1H)，δ1.73(m，6H)，δ3.09(t，1H；J＝6Hz)，δ3.29(m，1H)，δ4.45(dd，1H，J＝11，5Hz)，δ7.36(m，1H)，δ7.58(m，2H)，δ7.72(m，1H)；ES-MSm/z 359(MD+)。
將2S-氨基-3-環己基丙酸鋰(260μmol，1.0當量)(由參考例1制得)、EDC(286μmol，1.1當量)、HOBt(312μmol，1.2當量)和三乙胺(911μmol，3.5當量)在干燥二氯甲烷(1mL)中的混合物在氮氣氛下攪拌5分鐘，然后用氨基乙腈鹽酸鹽(520μmol，2.0當量)處理。將混合物攪拌15小時然后用乙酸乙酯(1mL)稀釋。將稀釋液用1M鹽酸(2×1mL)、飽和碳酸氫鈉(1mL)和飽和氯化鈉(1mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后在旋轉蒸發儀上濃縮得到N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)嗎啉-4-甲酰胺。1H NMR(CDCl3)0.95(m，2H)；1.23(m，4H)；1.62(m，7H)；3.35(m，4H)；3.68(m，4H)；4.05(dd，2H，J＝16，6Hz)；4.17(dd，2H，J＝18，6Hz)；4.27(m，1H)；5.01(d，1H，J＝8Hz)；7.93(t，1H，J＝6Hz)；ES-MSm/z323(MH+)。
按照實施例5的方法制得如下式I化合物N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)哌啶-1-甲酰胺(化合物69)；1H NMR 0.95(CDCl3)(m，2H)；1.24(m，6H)；1.60(m，11H)；3.54(m，4H)；4.11(m，2H)；4.33(m，1H)；4.75(d，1H，J＝8Hz)；7.88(t，1H，J＝6Hz)；ES-MSm/z 321(MH+)；4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物70)；1H NMR(CDCl3)0.89(m，2H)；1.23(m，4H)；1.44(s，9H)；1.66(m，7H)；3.36(s，4H)；3.40(s，4H)；4.03(dd，1H，J＝18，5Hz)；4.14(dd，1H，J＝18，6Hz)；4.38(dd，1H，J＝15，8Hz)；5.32(d，1H，J＝8 Hz)；8.21(t，1H，J＝6Hz)；ES-MSm/z 422(MH+)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-芐基哌嗪-1-甲酰胺(化合物71)；1H NMR(CDCl3)0.96(m，2H)；1.24(m，4H)；1.70(m，7H)；2.44(t，4H，J＝5Hz)；3.37(t，4H，J＝5Hz)；3.52(s，2H)；4.06(dd，1H，J＝18，6Hz)；4.15(dd，1H，J＝18，6Hz)；4.32(m，1H)；7.30(m，5H)；7.72(t，1H，J＝6Hz)；ES-MS m/z 412(MH+)；1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酸-(3-甲氧基)芐酯(化合物72)；1H NMR 0.96(m，2H)；1.24(m，4H)；1.70(m，7H)；3.78(s，3H)；4.12(m，2H)；4.21(m，1H)；5.11(m，2H)；6.89(m，3H)，7.32(m，1H)；ES-MS m/z 374(MH+)；4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸乙酯(化合物73)；和N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-呋喃-2-基羰基哌嗪-1-甲酰胺(化合物74)。
按照實施例6的方法制得N-氰基甲基-3-環己基-2S-(3-異丙基脲基)丙酰胺(化合物76)。
按照與上述方法類似的方式制得如下式I化合物N-[S-氰基甲基氨基甲酰基-3-苯基丙基]苯甲酰胺(化合物77)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-羥基苯基乙基)]苯甲酰胺(化合物78)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-羥基苯甲酰胺(化合物79)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(m，3H)，6.96(m，1H)，4.64(m，1H)，4.14(dd，J＝4.2和17.3Hz，2H)，3.30(m，2H)，1.71(m，7H)，1.68-0.80(m，6H)；MS＝329.85M+＝329.40；1-芐基-5-芐氧基-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物80)；MS(m/z[mH+])557.0；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物81)；MS(m/z[mH+])470.6；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-乙氧基-1-呋喃-2-基甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物82)；MS(m/z[mH+])436.9；1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-基甲基-N-(2-芐基硫烷基-1-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物83)；MS(m/z[mH+])570.8；5-(1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-基甲基-5-芐氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基羰基氨基)-5-氰基甲基氨基甲酰基戊基氨基甲酸芐酯(化合物84)；MS(m/z[mH+])716.0；5-(1-芐基-5-芐氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基羰基氨基)-5-氰基甲基氨基甲酰基戊基氨基甲酸芐酯(化合物85)；MS(m/z[mH+])672.4；5-氰基甲基氨基甲酰基-5-(1-呋喃-2-基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基羰基氨基)戊基氨基甲酸芐酯(化合物86)；MS(m/z[mH+])586.8；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基戊-3-烯基)苯甲酰胺(化合物87)；NMR300mHz(DMSO-d6)，8.67(t，J＝6H3，1H)，8.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.50(m，3H)，5.3-5.7(m，2H)，4.40(m，1H)，4.12(d，J＝6Hz，2H)，2.3-2.6(m，2H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)；MS＝271.8 M+＝271.32；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基戊-4-烯基)苯甲酰胺(化合物88)；NMR300mHz(DMSO-d6)，8.66(m，1H)，8.57(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.47(m，3H)，5.80(m，1H)，4.9-5.05(m，2H)，4.4(m，1H)，4.11(d，J＝2.5Hz，2H)，2.1(m，2H)，1.83(m，2H)；MS＝271.8 M+＝271.32；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基丁基)苯甲酰胺(化合物89)；NMR300mHz(DMSO-d6)，8.66(t，J＝5.8Hz，1H)，8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.46(m，3H)，4.41(m，1H)，4.12(m，2H)，1.70(m，2H)，0.87(t，J＝8Hz，3H)；MS＝259.8M+＝259.31；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基戊-4-炔基)苯甲酰胺(化合物90)；NMR300mHz(DMSO-d6)，8.67(t，1H)，8.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.50(m，3H)，4.5(m，1H)，4.12(m，2H)，2.83(t，J＝2.5Hz，1H)，2.25(m，2H)，1.97(m，2H)；MS＝269.8 M+＝269.30；2-氯-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物91)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2-碘苯甲酰胺(化合物92)；1H NMR(CDCl3)7.68(t，J＝6Hz，1H)，7.34(m，4H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.13(d，J＝12Hz，2H)，2.0-0.8(m，13H)；MS m/e439.9；2-溴-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物93)；1H NMR(CDCl3)7.68(t，J＝5.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝3，12Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.1，12Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.13(d，J＝5.7Hz，2H)，2.0-0.8(m，13H)；MS m/e 393.7；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基己基)苯甲酰胺(化合物94)；1H NMR(DMSO)8.65(t，J＝3Hz，1H)，8.54(d，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝7Hz，2H)，7.5(m，3H)，4.4(m，1H)，4.13(d，J＝5Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.3(m，6H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MSm/e＝287.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-4-苯基丁基)苯甲酰胺(化合物95)；1HNMR(DMSO)8.67(t，J＝7Hz，1H)，8.56(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，7.4(m，3H)，7.2(m，5H)，4.45(m，1H)，4.11(d，J＝5Hz，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，1.7(m，4H)；MSm/e＝335.9；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)2-甲氧基苯甲酰胺(化合物96)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(化合物97)；1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酸芐酯(化合物98)；1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酸異丁酯(化合物99)；1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酸環己基甲酯(化合物100)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-環己基丙基)苯甲酰胺(化合物101)；1H NMR(DMSO)8.66(m，1H)，8.52(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.45(m，3H)，4.37(m，1H)，4.12(m，2H)，1.9-0.08(m，15H)；MSm/e＝328.3；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物102)；1H NMR(CDCl3)7.90(dd，J＝3，10Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.535(m，1H)，7.395(m，1H)，7.31(m，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.2(dd，J＝6，17Hz，1H)，4.1(dd，J＝6，17Hz，1H)，0.8-1.8(m，13H)；MSm/e＝397.9；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-三氟甲氧基苯甲酰胺(化合物103)；1H NMR(CDCl3)7.68(m，2H)，7.44(m，3H)，7.03(t，J＝6.6Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.38(m，1H)，4.11(m，2H)，0.8-1.8(m，11H)；MSm/e＝397.9；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-碘苯甲酰胺(化合物104)；1H NMR(CDCl3)8.1(t，J＝2.8Hz，1H)，7.87(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝17.5Hz，1H)，6.9(m，1H)，6.44(d，J＝12Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.21(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，4.1(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，0.8-2.0(m，13H)；MSm/e＝440.0；3-氯-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物105)；1H NMR(CDCl3)7.5(t，J＝5.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.63Hz，1H)，7.51(d，J＝6Hz，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，1H)，6.59(d，J＝9.9Hz，1H)，2.0-0.8(m，13H)；MSm/e＝348.0；1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酸-(2-甲氧基)乙酯(化合物106)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)環己烷甲酰胺(化合物107)；N-氰基甲基-3-環己基-2S-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基氨基]丙酰胺(化合物108)；1H NMR(CDCl3)7.83(t，J＝6Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，6.86(d，J＝12Hz，2H)，6.22(d，J＝8Hz，1H)，4.55(m，1H)，3.95(m，2H)，3.78(s，J＝0Hz，3H)，0.8-1.8(m，13H)；MSm/e＝358.0；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2-甲基硫烷基苯甲酰胺(化合物109)；1H NMR(CDCl3)8.11(t，J＝5.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝1Hz，J＝7.9Hz，1H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88(m，1H)，4.16(dd，J＝5.7Hz，J＝17.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.7Hz，J＝17.3Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.85-0.80(m，13H)；MS(M++1)360；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(化合物110)；1H NMR(CDCl3)7.5(t，J＝5.1Hz，1H)，5.88(d，J＝7.7Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.18(d，J＝6Hz，1H)，4.11(d，J＝6Hz，1H)，2.12-0.8(m，24H)；MSm/e＝320.0；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物111)；1H NMR(CDCl3)7.63(m，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.06(m，1H)，6.76(d，J＝7.7Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.20(dd，J＝5.9Hz，J＝17.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝5.7Hz，J＝17.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.85-0.82(m，13H)；MS(M++1)344；4-溴-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物112)；1H NMR(CDCl3)7.65-7.57(m，4H)，7.10(m，1H)，6.48(d，J＝7.7Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.21(dd，J＝5.9Hz，J＝17.3Hz，1H)，4.12(dd，J＝5.7Hz，J＝17.3Hz，1H)，1.85-0.82(m，13H)；MS(M++1)392/394；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物113)；4-(2-苯甲酰基氨基-2S-氰基甲基氨基甲酰基乙基)哌啶-1-甲酸芐酯(化合物114)；3-溴-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物115)；1H NMR(CD3OD)8.05(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，4.67(dd，J＝6.9Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.19(d，J＝17.5Hz，1H)，4.11(d，J＝17.3Hz，1H)，1.85-0.82(m，13H)；MS(M++1)392/394；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物116)；1H NMR(DMSO)7.64(t，1H)，7.25(m，4H)，6.43(d，J＝12Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.13(m，2H)，2.4(s，3H)，2.0-0.7(m，13H)；MS m/e327.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)戊酰胺(化合物117)；1HNMR(CDCl3)8.11(t，1H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.10(m，2H)，2.21(t，J＝4.5Hz，2H)，1.8-0.8(m，20H)；MS m/e 293.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物118)；1H NMR(CDCl3)7.91(d，J＝5.7Hz，1H)，7.23(m，4H)，6.50(t，J＝3Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.05(s，J＝18Hz，1H)，2.38(d，3H)，2.0-0.8(m，13H)；MS m/e 328；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)噻吩-3-甲酰胺(化合物119)；1H NMR(CDCl3)8.1(m，2H)，7.32(m，t，2H)，7.08(d，J＝7.9Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.05(dd，J＝6，17Hz，2H)，2.0-0.8(m，13H)；MS m/e319.80；2S-[2-(4-芐氧基苯基)乙酰基氨基]-N-氰基甲基-3-環己基丙酰胺(化合物120)；1H NMR(CDCl3)7.8(t，1H)，7.5-6.9(m，9H)，6.10(d，J＝8Hz，1H)，5.0(s，2H)，4.5(m，1H)，3.95(m，2H)，3.5(s，2H)，1.9-1.0(m，13H)；MS m/e 434.97；N-氰基甲基-3-環己基-2S-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基氨基]丙酰胺(化合物121)；1H NMR(CDCl3)7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(m，2H)，6.91(m，2H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.94(d，J＝5.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.60(d，J＝8Hz，1H)，3.49(d，J＝8Hz，1H)，1.8-0.5(m，13H)；MSm/e 357.89；N-氰基甲基-3-環己基-2-[2-(4-苯氧基苯基)乙酰基氨基]丙酰胺(化合物122)；1H NMR(CDCl3)7.55(t，J＝3Hz，1H)，7.4-6.9(m，9H)，6.04(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.02(d，J＝6Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.0-0.6(m，13H)；MS m/e 419.94；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)異煙酰胺(化合物123)；1H NMR(DMSO)8.68(d，J＝4.5Hz，2H)，8.2(t，J＝6.3Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝4.7Hz，2H)，4.80(m，1H)，4.12(d，J＝6Hz，2H)，2.0-0.7(m，13H)；MS m/e 314.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)噻吩-2-甲酰胺(化合物124)；1H NMR(CDCl3)8.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝1Hz，J＝4Hz，1H)，7.48(dd，J＝1Hz，J＝5Hz，1H)，7.04(dd，J＝5Hz，J＝4Hz，1H)，4.82(q，J＝7.5Hz，1H)，4.13(dd，J＝5.9Hz，J＝17Hz，1H)，3.93(dd，J＝5.7Hz，J＝17Hz，1H)，1.80-0.84(m，13H)；MS(M++1)319.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-哌啶-4-基乙基)苯甲酰胺(化合物125)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(1-甲酰基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯甲酰胺(化合物126)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(1-甲酰基-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-氟苯甲酰胺(化合物127)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)煙酰胺(化合物128)；1HNMR(CDCl3)9.01(d，J＝4Hz，1H)，8.72(m，1H)，8.11(m，1H)，7.83(t，J＝3Hz，1H)，7.39(m，2H)，4.77(m，1H)，7.14(m，2H)，2.0-0.6(m，13H)；MS m/e 314.88；3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物129)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(1-甲酰基-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-羥基苯甲酰胺(化合物130)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物131)；1H NMR(CDCl3)11.32(s，1H)，8.64(t，J＝6Hz，1H)，8.35(d，J＝9Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.68(dd，J＝3，10Hz，1H)，7.42(m，1H)，6.54(m，1H)，4.54(m，1H)，4.12(d，J＝5.7Hz，2H)，2.0-0.7(m，13H)；MS m/e352.86；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-甲基硫烷基苯甲酰胺(化合物132)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-氟苯甲酰胺(化合物133)；1H NMR(CDCl3)7.18-7.79(m，1H)，4.70(dd，J＝13.3，7.2Hz，1H)，4.28(d，J＝7.7Hz，1H)，4.22(d，J＝7.4Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.03(dd，J＝14.1，6.2Hz，1H)，2.84(J＝14.1，7.2Hz，1H)；MSm/e＝371.88；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-4-氟苯甲酰胺(化合物134)；1H NMR(CDCl3)7.74(m，2H)，7.47(t，J＝5.9Hz，1H)，7.29(m，4H)，7.09(m，4H)，4.72(dd，J＝13.6，6.9Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.77(s，5H)，3.02(dd，J＝13.8，6.2Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)；MSm/e371.79；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基芐基亞磺酰基)乙基]苯甲酰胺(化合物135)；1H NMR(DMSO)8.94(d，J＝8Hz，1H)，8.87(d，J＝6Hz，1H)，7.87(d，J＝7Hz，2H)，7.5(m，3H)，7.24(d，J＝10Hz，2H)，6.93(d，J＝10Hz，2H)，4.80(dd，J＝4，12Hz，1H)，4.14(d，J＝14Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.99(d，J＝14Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.16(dd，J＝12，14Hz，1H)，3.07(dd，J＝14，4Hz，1H)；MSm/e＝400.00；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物136)；1H NMR(DMSO)7.7(t，1H)，7.65(d，2H)，7.25(d，2H)，6.65(d，1H)，4.75(m，1H)，4.2(dd，1H)，4.03(dd，1H)，2.4(s，3H)，2-0.8(m，13H)；MSm/e 328.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-苯氧基苯甲酰胺(化合物137)；1H NMR(CDCl3)8.49(t，J＝5.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝10，8.5Hz，1H)，7.6-6.9(m，9H)，4.84(m，1H)，3.95(m，2H)，2.0-0.8(m，13H)；MSm/e＝405.93；
3-苯甲酰基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物138)；1H NMR(CDCl3)8.19(t，J＝3Hz，1H)，8.0(m，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76-7.4(m，5H)，6.88(m，1H)，4.74(m，1H)，4.19(dd，J＝6，6.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝6，6.3Hz，1H)，2.0-0.8(m，13H)；MSm/e＝417.95；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)噻吩-3-甲酰胺(化合物139)；3-乙酰基-N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物140)；1H NMR(CDCl3)8.33(t，J＝1.5Hz，1H)，8.08(dt，J＝1.7Hz，J＝7.7Hz，1H)，7.99(dt，J＝1.7Hz，J＝7.9Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(t，J＝6.7Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.23-4.05(m，2H)，2.63(s，3H)，1.90-0.84(m，13H)；MS(M++1)355.8；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物141)；1H NMR(CDCl3)7.81(t，J＝5.7Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.9，2.2Hz，2H)，7.20-7.32(m，J＝5H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.89(dt，J＝8.9，2.0Hz，2H)，4.82(dd，J＝14.1，6.7Hz，1H)，4.08(d，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.74(s，2H)，3.00(dd，J＝13.9，6.7Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.9，6.7Hz，1H)；MSm/e＝383.80；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺(化合物142)；1H NMR(CDCl3)7.49(m，1H)，7.24-7.39(m，5H)，7.14(m，1H)，7.04(m，J＝2H)，6.53(dd，J1H)，4.64(m，1H)，4.13(dd，2H)，3.79(dd，J＝16.1，13.6Hz，2H)，3.03(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，2.80(dd，J＝14.3，6.9Hz，1H)；MSm/e＝343.84；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)呋喃-3-甲酰胺(化合物143)；1H NMR8.33(t，J＝5.45Hz，1H)，7.16-7.28(m，5H)，5.41(d，J＝7.2Hz，1H)，4.52(dd，J＝13.9，6.7Hz，1H)，4.06(d，J＝5.7Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.10(s，3H)，3.05(m，1H)，3.00(s，3H)，2.80(m＝1H)；MS(320.74)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物144)；1H NMR(CDCl3)8.75(d，J＝6.9Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.20-7.35(m，6H)，7.12(m，1H)，4.78(dd，J＝12.6，6.2Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.6，6.2Hz，1H)，4.07(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.80(d，J＝3.2Hz，2H)，3.08(dd，J＝14.0，3.7Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.1，6.7Hz，1H)；MSm/e＝383.93；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物145)；1H NMR(CDCl3)7.96(t，J＝5.7Hz，1H)，7.16-7.36(m，8H)，7.05(m，1H)，4.80(m，1H)，4.08(d，J＝5.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.77(s，2H)，2.98(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝6.9，3.9Hz，1H)；MSm/e＝383.77；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)嗎啉-4-甲酰胺(化合物146)；1H NMR(CDCl3)7.45(m，1H)，7.23(m，5H)，5.28(m，1H)，4.39(m，1H)，4.16(dd，J＝17.6，5.9Hz，1H)，4.06(dd，J＝11.1，5.5Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.67(t，J＝4.9Hz，4H)，3.31(m，4H)，3.00(dd，J＝14.1，6.4Hz，1H)，2.77(dd，J＝13.8，6.7Hz，1H)；MS(362.86)；6-氨基-N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)煙酰胺(化合物147)；1H NMR(CDCl3)8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.72.5Hz，1H)，7.18-7.30(m，5H)，6.46(dd，J＝9.4 0.7Hz，1H)，4.64(t，J＝6.9Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.70(s，2H)，2.80(m，2H)；MSm/e＝369.4474；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(化合物148)；1H NMR(CDCl3)8.72(d，J＝2.2Hz，1H)，8.54(J＝4.71.5Hz，1H)，7.82(dt，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.18-7.38(m，6H)，6.48(d，J＝15.8Hz，1H)，4.61(m，H)，4.10(s，2H)，3.73(s，2H)，2.80(m，2H)；MSm/e＝380.4706；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)萘-2-甲酰胺(化合物149)；1H NMR(CDCl3)8.28(m，1H)，7.90(m，3H)，7.78(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.17-7.38(m，6H)，7.13(J＝7.2Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.14(d，J＝5.9Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.12(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝1H)；MS(403.92)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物150)；1H NMR(DMSO)7.66(dt，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.16-7.54(m，9H)，4.74(m，1H)，4.15(d，J＝6Hz，2H)，3.80(dd，J＝15.3，13.6Hz，2H)，3.07(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)；MS(393.83)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)聯苯基-4-甲酰胺(化合物151)；1H NMR(CDCl3)7.81(dt，J＝8.7，1.5Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.59(m，2H)，7.26-7.49(m，7H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.14(dd，J＝5.9，1.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.10(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.1，7.2Hz，1H)；MS(429.99)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯并[1.3]二氧雜環戊烯-5-甲酰胺(化合物152)；1H NMR(CDCl3)7.21-7.38(m，7H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(m，1H)，4.67(dd，J＝13.3，6.9Hz，1H)，4.11(dd，J＝5.7，1.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.03(dd，J＝14.1，6.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝14.1，6.9Hz，1H)；MS(397.82)；N-(2-叔丁基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺(化合物153)；1H NMR(DMSO)8.77(t，J＝6Hz，1H)，8.69(d，J＝9Hz，1H)，7.89(d，J＝7Hz，2H)，7.5(m，3H)，4.58(m，1H)，4.13(t，J＝3Hz，2H)，3.02(dd，J＝6，14Hz，1H)，2.90(dd，J＝10，14Hz，1H)，1.27(s，9H)；MSm/e＝319.80；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-苯基硫烷基丙基)苯甲酰胺(化合物154)；1H NMR(DMSO)8.7(m，2H)，7.92(d，J＝7Hz，2H)，7.53(m，3H)，7.3(m，4H)，7.2(m，1H)，4.6(q，J＝7Hz，1H)，4.13(d，J＝6Hz，2H)，3.0(m，2H)，2.05(m，2H)；MSm/e＝353.83；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物155)；1H NMR(CDCl3)7.75(t，J＝6Hz，1H)，7.32(d，J＝5Hz，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，6.30(d，J＝7.9Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.19(dd，J＝5.7Hz，J＝17.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.7Hz，J＝17.3Hz，1H)，2.5 1(s，3H)，1.85-0.85(m，13H)；MS(M++1)333.9；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物156)；1H NMR(CDCl3)8.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.39(d，J＝3.7Hz，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝1Hz，J＝3.7Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.17(dd，J＝5.9Hz，J＝17Hz，1H)，3.97(dd，J＝5.5Hz，J＝17.1Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.80-0.82(m，13H)；MS(M++1)333.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-氯噻吩-2-甲酰胺(化合物157)；1H NMR(CDCl3)7.52(d，J＝5.2Hz，1H)，7.43(t，J＝5.7Hz，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝5.2Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.23(dd，J＝5.9Hz，J＝17.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝6Hz，J＝17.3Hz，1H)，1.90-0.85(m，13H)；MS(M++1)353.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(化合物158)；1H NMR(CDCl3)7.90-7.78(m，3H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，4.86(q，J＝8Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.9Hz，J＝17.3Hz，1H)，4.12(dd，J＝5.7Hz，J＝17.3Hz，1H)，1.90-0.85(m，13H)；MS(M++1)403.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(化合物159)；1H NMR(CDCl3)8.18(t，J＝5.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝4Hz，1H)，6.88(d，J＝4Hz，1H)，4.70(q，J＝7.7Hz，1H)，4.14(dd，J＝5.7Hz，J＝17Hz，1H)，4.05(dd，J＝6Hz，J＝17Hz，1H)，1.80-0.84(m，13H)；MS(M++1)353.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-溴噻吩-2-甲酰胺(化合物160)；1H NMR(CDCl3)7.55-7.39(m，3H)，7.07(d，J＝5.5Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.25(dt，1H)，4.08(dt，1H)，2.0-0.8(m，13H)；MSm/e＝399.74；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺(化合物161)；1H NMR(CDCl3)8.18(t，J＝5.4Hz，1H)，7.62(d，J＝3.5Hz，1H)，7.37(d，J＝4.0Hz，1H)，7.04(d，J＝4.0Hz，1H)，4.70(dd，J＝7.2，18.7Hz，1H)，4.15(dd，J＝5.7，17.8Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.7，17.8，1H)，1.5-1.8(m，7H)，0.8-1.50(m，6H)；MSm/e(+1)399.83；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(化合物162)；NMR(MeOH)8.06(s，1H)，7.91(m，2H)，7.43(m，2H)，4.64(dd，J＝6.7，8.7Hz，1H)，4.21(d，J＝17.3Hz，1H)，4.13(d，J＝17.3Hz，1H)，1.61-1.90(m，8H)，0.89-1.55(m，4H)；MSm/e＝369.78；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺(化合物163)；1H NMR(MeOH)8.50(d，J＝7.4Hz，1H)，7.3-7.43(m，3H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝7.7，19.2Hz，2H)，4.15(d，J＝4.2Hz，2H)，4.09(d，J＝6.9Hz，1H)，4.04(d，J＝6.9Hz，1H)，1.35(t，J＝7.0，3H)，0.9-1.9(m，13H)；MSm/e(+1)357.94；3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物164)；3-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物165)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-苯氧基丙基)苯甲酰胺(化合物166)；1H NMR(DMSO)8.71(m，＝2H)，7.90(d，J＝14Hz，2H)，7.5(m，3H)，7.25(m，2H)，6.9(m，3H)，4.65(m，1H)，4.14(d，J＝6Hz，2H)，4.04(m，2H)，2.25(m，2H)；MSm/e＝337.84；1-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物167)；N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-5-氟戊基)苯甲酰胺(化合物168)；1HNMR(DMSO)8.69(t，J＝6Hz，1H)，8.57(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝7Hz，2H)，7.5(m，3H)，4.42(dt，J＝52，6Hz，2H)，4.43(m，1H)，4.13(s，2H)，1.83-1.3(m，6H)；MSm/e＝291.84；3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基戊基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物169)；3-氰基甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物170)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物171)；1H NMR(DMSO)9.30(d，J＝2.5Hz，1H)，8.58(d，J＝2.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(td，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.63(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.17-7.42(m，5H)，4.77(dd，J＝11.8，7.2Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.12(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，2.90(dd，J＝14.0，7.4Hz，1H)；MS(404.77)；3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酰基芐基)氨基甲酸叔丁酯(化合物172)；1H NMR(CDCl3)8.15(bt，J＝5.45Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.81(dd，J＝8.4，18.8Hz，1H)，4.25(d，J＝5.2Hz，2H)，4.15(dd，J＝5.9，17.1Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9，17.1Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.8-1.9(m，13H)；MSm/e(+1)357.94；3-乙酰基氨基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物173)；1H NMR(CDCl3)8.43(s，1H)，8.32(s，1H)，7.94(3，J＝7.92Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54(s，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，4.83(dd，J＝7.4，15.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝5.7，17.3Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.7，17.3Hz，1H)，2.14(s，3H)，0.95-1.90(m，13H)；MSm/e＝370.85；2S-[2-(4-丁氧基苯基)乙酰基氨基]-N-氰基甲基-3-環己基丙酰胺(化合物174)；NMR(MeOH)7.19(d，J＝8.9Hz，2H)，6.84(d，J＝8.9Hz，2H)，4.38(dd，J＝5.9，9.4Hz，1H)，4.12(d，J＝2.2Hz，2H)，3.94(t，J＝6.4Hz，2H)，3.60(d，J＝14.1Hz，1H)，3.46(d，J＝14.1Hz，1H)，1.40-1.78(m，4H)，1.05-1.3(m，3H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；MSm/e＝399.95；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺(化合物175)；N-氰基甲基-3-環己基-2S-(3-萘-2-基脲基)丙酰胺(化合物176)；N-氰基甲基-3-環己基-2S-(3-己基脲基)丙酰胺(化合物177)；2S-(3-烯丙基脲基)-N-氰基甲基-3-環己基丙酰胺(化合物178)；N-氰基甲基-3-環己基-2S-[3-(2，2，4-三甲基戊基)脲基]丙酰胺(化合物179)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)喹啉-2-甲酰胺(化合物180)；1H NMR(CDCl3)8.90(d，J＝7.8Hz，1H)，8.35(m，1H)，8.22(m，3H)，7.89(m，1H)，7.81(td，J＝7.2，1.7Hz，1H)，7.66(td，J＝6.9，1.0Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.14-7.32(m，3H)，4.77(m，1H)，4.16(m，2H)，3.82(s，2H)，3.11(dd，J＝14.1，6.2Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.1，6.9Hz，1H)；MS(404.8)；3-芐基硫烷基-N-氰基甲基-2R-(3，3-二甲基脲基)丙酰胺(化合物181)；
3-苯甲酰基-N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺(化合物182)；1H NMR(CDCl3)8.19(t，J＝1.6Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.78(m，2H)，7.61(m，2H)，7.51(m，2H)，(m，5H)，6.99(d，J＝6.2Hz，2H)，4.64(m，1H)，4.13(dd，J＝5.9，1.0Hz，2H)，3.80(d，J＝2.5Hz，2H)，3.09(dd，J＝14.1，6.9Hz，2H)，2.81(dd，J＝1H)；MS(457.81)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-5-吡啶-2-基噻吩-2-甲酰胺(化合物183)；1H NMR(CDCl3)8.55(d，J＝4.95Hz，1H)，8.05(s，J＝5.4Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.62(d，J＝4.0Hz，1H)，7.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，4.77(dd，J＝8.4，14.3Hz，1H)，4.21(dd，J＝5.7，17.3Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.7，17.3Hz，1H)，0.8-2.0(m，13H)；MSm/e＝396.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-甲氧基噻吩-3-甲酰胺(化合物184)；1H NMR(CDCl3)8.04(d，J＝3.7Hz，2H)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，6.35(d，J＝3.4Hz，1H)，4.68(dd，J＝8.4，13.9Hz，1H)，4.18(dd，J＝6.2，17.3Hz，1H)，4.12(dd，J＝6.2，17.13Hz，1H)，3.91(s，3H)，0.8-1.9(m，13H)；MSm/e＝349.78；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-(3-甲基苯甲酰基)氨基苯甲酰胺(化合物185)；1H NMR(CDCl3)8.47(s，1H)，8.30(t，J＝5.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.68(m，2H)，7.2-7.48(m，4H)，4.84(dd，J＝8.2，14.6Hz，1H)，4.26(dd，J＝6.2，17.3Hz，1H)，4.02(dd，J＝6.2，17.3Hz，1H)，2.35(s，3H)，0.8-1.9(m，14H)；MSm/e＝446.90；2S-(3-苯基磺酰基脲基)-N-氰基甲基-3-環己基丙酰胺(化合物186)；4-苯甲酰基-N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺(化合物187)；1H NMR(CDCl3)8.348(1H)，8.11(d，J＝6.6Hz，1H)，7.95(d，J＝6.2Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.14-7.54(m，7H)，4.73(m，1H)，4.16(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.08(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，2.64(s，3H)；MS(459.86)；N-[2-(4-氨基苯基)-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基]嗎啉-4-甲酰胺(化合物188)；
N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)煙酰胺(化合物189)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)異煙酰胺(化合物190)；2S-(3-叔丁基脲基)-N-氰基甲基-3-環己基丙酰胺(化合物191)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-甲基戊酰胺(化合物192)；1H NMR(CDCl3)8.25(t，J＝5.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.7，14.6Hz，1H)，4.12(dd，J＝5.7，14.8Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.7，14.8Hz，1H)，2.20(t，J＝8.2Hz，2H)，0.85(d，J＝6.5，6H)，1.1-1.8(m，16H)；MSm/e(+1)307.92；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)環戊-1-烯甲酰胺(化合物193)；1H NMR(CDCl3)7.79(t，J＝5.9Hz，1H)，6.49(m，1H)，6.08(d，J＝7.9Hz，1H)，4.58(dd，J＝8.4，14.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝5.9，17.3Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.9，17.3Hz，1H)，2.52(m，4H)，2.0(m，2H)，1.68(m，8H)，0.8-1.4(m，5H)；MSm/e(+1)303.82；2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物194)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物195)；1H NMR(DMSO)8.10(s，1H)，7.60(m，4H)，4.62(m，1H)，4.10(d，J＝7.2Hz，2H)，0.8-1.90(m，13H)；MSm/e(+1)303.79；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-環戊烷甲酰胺(化合物196)；1H NMR(DMSO)7.88(t，J＝5.45Hz，1H)，6.15(d，J＝8.17Hz，1H)，4.55(dd，J＝8.7，14.6Hz，1H)，4.1 6(dd，J＝5.7，17.3Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.7，17.3Hz，1H)，2.65(m，1H)，0.8-1.95(m，21H)；MSm/e(+1)305.91；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)環己-1-烯甲酰胺(化合物197)；1H NMR(DMSO)7.65(t，J＝5.2Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.02(d，J＝7.7Hz，1H)，4.56(dd，J＝8.7，14.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝5.9，17.3Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.9，17.3Hz，1H)，2.19(m，4H)，1.48-1.85(m，13H)，0.8-1.4(m，4H)；MSm/e(+1)317.86；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-5-甲基硫烷基噻吩-2-甲酰胺(化合物198)；1H NMR(CDCl3)8.12(t，J＝5.4Hz，1H)，7.42(d，J＝4.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，6.9(d，J＝4.0Hz，1H)，4.73(dd，J＝8.2，14.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝8.2，14.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.75(m，8H)，0.8-1.5(m，6H)；MSm/e(+1)365.77；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)異丁酰胺(化合物199)；1H NMR(CDCl3)7.88(t，J＝5.7Hz，1H)，6.14(d，J＝7.9Hz，1H)，4.55(dd，J＝8.7，14.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝5.7，15.6Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.7，15.6Hz，1H)，2.40(m，1H)，1.57-1.80(m，8H)，0.8-1.40(m，11H)；MSm/e(+1)279.89；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)映喃-2-甲酰胺(化合物200)；1H NMR(CDCl3)7.45(m，2H)，7.14(d，J＝3.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(m，2H)，4.66(dd，J＝8.9，14.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝5.9，17.6Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.9，17.6，1H)，1.5-1.9(m，7H)，0.8-1.40(m，6H)；MSm/e(+1)303.83；N-氰基甲基-3-環己基-2S-(3-環己基脲基)丙酰胺(化合物201)；N-氰基甲基-3-環己基-2S-(3-苯基脲基)丙酰胺(化合物202)；3-乙酰基氨基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基戊基)苯甲酰胺(化合物203)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)呋喃-3-甲酰胺(化合物204)；1H NMR(CDCl3)8.5(t，J＝6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.8(d，J＝6Hz，1H)，7.4(s，1H)，6.65(s，1H)，4.70(m.1H)，4.15(dd，J＝6，6Hz，1H)，3.95(dd，J＝6，6Hz，1H)，2.0-0.8(m，13H)；MSm/e＝303.70；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-6-羥基煙酰胺(化合物205)；1H NMR(DMSO)12.1(s，1H)，8.8(t，J＝5.7Hz，1H)，8.4(d，J＝7.5Hz，1H)，8.1(d，J＝2.1Hz，1H)，7.9(dd，J＝3，10Hz，1H)，6.43(d，J＝10Hz，1H)，4.5-4.2(m，1H)，4.18(d，J＝6Hz，1H)，1.8-0.8(m，13H)；MSm/e＝330.82；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物206)；1H NMR(CDCl3)7.95(t，J＝6Hz，1H)，7.8-7.2(m，6H)，4.95(m，1H)，4.30(dd，J＝6，6Hz，1H)，4.10(dd，J＝6，6Hz，1H)，2.0-0.8(m，13H)；MSm/e＝303.70；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物207)；1H NMR(DMSO)9.2(s，1H)，8.8(s，1H)，8.0(d，J＝6Hz，2H)，7.8(t，J＝6Hz，1H)，7.65(t，J＝6Hz，1H)，4.2(m，2H)，2.0-0.8(m，15H)；MSm/e＝364.86；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-4-羥基-3-硝基苯甲酰胺(化合物208)；1H NMR(CDCl3)10.7(s，1H)，8.3(s，2H)，7.9(d，J＝6Hz，1H)，7.1(d，J＝6Hz，1H)，4.9(m，1H)，4.3(m，2H)，2.2-0.8(m，13H)；MSm/e＝374.83；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(化合物209)；1H NMR(DMSO)8.8-8.2(m，4H)，8.1(d，J＝6.8Hz，1H)，7.5(t，J＝6.8Hz，1H)，4.9(m，1H)，4.45(dd，J＝6，6，1H)，4.25(dd，J＝6，6，1H)，2.0-0.8(m，13H)；MSm/e＝358.75；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-甲基丁酰胺(化合物210)；1H NMR(CDCl3)7.9(t，J＝3，6Hz，1H)，6.3(d，J＝6Hz，1H)，4.6(m，1H)，4.1(m，2H)，2.3-0.8(m，22H)；MSm/e＝293.73；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物211)；1H NMR(CD3OD)8.12(s，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(m，6H)，7.22(m，1H)，7.16(m，1H)，6.52(m，1H)，4.73(m，1H)，4.14(s，2H)，3.75(s，1H)，2.97(m，1H)，2.79(m，1H)；MS(393.2)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-苯氧基苯甲酰胺(化合物212)；1H NMR(CDCl3)7.55(m，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，1H)，7.26(m，6H)，7.12(m，3H)，6.97(m，2H)，4.67(m，1H)，4.11(d，J＝3.7Hz，2H)，3.72(d，J＝3.7Hz，2H)，2.93(m，1H)，2.73(m，1H)；MS(446.4)；3-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)芐基氨基甲酸叔丁酯(化合物213)；1H NMR(CDCl3)7.69(s，1H)，7.62(m，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.12(J＝7.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝13.5，6.9Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.13(d，J＝5.4Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.01(dd，J＝14.4，6.3Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)，1.45(s，9H)；MS(483)；3-乙酰基-N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺(化合物214)；1H NMR(CDCl3)8.348(1H)，8.11(d，J＝6.6Hz，1H)，7.95(d，J＝6.2Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.14-7.54(m，7H)，4.73(m，1H)，4.16(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.08(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.9，6.2Hz，1H)，2.64(s，3H)；MS(396.0)；3-(3-甲基苯甲酰基氨基-N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺(化合物215)；1H NMR(CDCl3)8.12(s，1H)，7.95(m，2H)，7.70(s，1H)，7.66(m，1H)，7.20-7.47(m，8H)，7.12(d，J＝6.9Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.16(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.01(dd，J＝13.7，5.9Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.8，6.8Hz，1H)，2.42(s，3H)；MS(487.4)；N-[(氰基甲基氨基甲酰基)(丙氧基)甲基]苯甲酰胺(化合物216)；1HNMR(DMSO)9.25(d，J＝10Hz，1H)，8.65(t，J＝6Hz，1H)，7.92(d，J＝7Hz，2H)，7.5(m，3H)，5.60(d，J＝10Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.51(m，2H)，1.56(h，J＝8Hz，2H)，0.88(t，J＝8Hz，3H)；N-(3-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基丙基)苯甲酰胺(化合物217)；1H NMR(DMSO)8.69(t，J＝6Hz，1H)，8.63(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，7.5(m，3H)，7.2(m，5H)，4.54(m，1H)，4.1 3(d，J＝6Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.46(m，2H)，2.02(m，2H)；MSm/e＝367.81；N-[(氰基甲基氨基甲酰基)(環己氧基)甲基]苯甲酰胺(化合物218)；1H NMR(DMSO)9.26(d，J＝9Hz，1H)，8.55(t，J＝6Hz，1H)，7.92(d，J＝7Hz，2H)，7.51(m，3H)，5.72(d，J＝10Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.56(m，1H)，1.95(m，3H)，1.75(m，3H)，1.3(m，6H)；MSm/e＝315.8；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)琥珀酰胺酸(化合物219)；1H NMR(CDCl3)4.38(m，1H)，4.05(s，2H)，2.45(d，J＝6.3Hz，2H)，2.58(d，J＝6.3Hz，2H)，0.8-1.9(m，15H)；MSm/e(+1)309.72；3-[3-(2-氯-6-甲基苯基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物220)；4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物221)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-吡啶-4-基乙基)苯甲酰胺(化合物222)；1H NMR(CDCl3)8.36(d，J＝6Hz，2H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47-7.32(m，4H)，7.14(d，J＝6Hz，2H)，4.79(m，1H)，4.06(d，J＝17Hz，1H)，3.94(d，J＝17Hz，1H)，3.15(dd，J＝6.6Hz，J＝13.6Hz，1H)，3.01(dd，J＝7.5Hz，J＝14Hz，1H)；MS(M++1)309；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-氧代環己基)乙基]苯甲酰胺(化合物223)；1H NMR(CDCl3)7.93(m，1H)，7.81(d，J＝7Hz，2H)，7.59-7.44(m，3H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.23-4.08(m，2H)，2.38-1.25(m，11H)；MS(M++1)328；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4，4-二氟環己基)乙基]苯甲酰胺(化合物224)；1H NMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.80(d，J＝7.4Hz，2H)，7.58-7.42(m，3H)，7.20(d，J＝6Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.21-4.03(m，2H)，2.20-1.23(m，11H)；MS(M++1)350；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基]硫代嗎啉-4-甲酰胺(化合物225)；1H NMR(DMSO)7.75(m，1H)，4.99(m，1H)，4.37(m，1H)，4.12(m，1H)，3.7(m，4H)，2.61(m，4H)，2-0.8(m，13H)；MSm/e 339.4；4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基氨基甲酰基)丁酸(化合物226)；N-[(氰基甲基氨基甲酰基)(苯乙氧基)甲基]苯甲酰胺(化合物227)；1H NMR(DMSO)9.30(d，J＝9Hz，1H)，8.69(t，J＝7Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.51(m，3H)，7.2(m，SH)，5.66(m，1H)，4.19(m，2H)，3.77(m，2H)，2.92(m，2H)；MSm/e＝337.94；4-氨基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)苯甲酰胺(化合物228)；4-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物229)；1H NMR(CDCl3)7.46(t，J＝5.7Hz，1H)，7.31(m，5H)，5.27(d，J＝6.9Hz，1H)，4.38(dd，J＝13.4，6.7Hz，1H)，4.15(dd，J＝17.3，5.9Hz，1H)，4.06(dd，J＝17.3，9.9Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.42(t，J＝4.9Hz，4H)，3.31(t，J＝4.9Hz，4H)，2.97(dd，J＝14.1，6.7Hz，1H)，2.77(dd，J＝13.9，6.7Hz，1H)，1.46(s，9H)；MS(462.4)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-4-呋喃-2-基羰基哌嗪-1-甲酰胺(化合物230)；1H NMR(CDCl3)7.59(t，J＝5.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.05(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，6.50(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，5.42(d，J＝6.9Hz，1H)，4.42(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，4.15(dd，J＝11.6，5.9Hz，1H)，4.06(dd，J＝16.2，7.2Hz，1H)，3.73(s，4H)，3.45(m，4H)，3.38(m，4H)，2.95(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，2.78(dd，J＝13.9.6.7Hz，1H)；MS(456.2)；4-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸乙酯(化合物231)；1H NMR(CDCl3)7.58(t，J＝5.7Hz，1H)，7.30(m，5H)，5.35(d，J＝6.9Hz，1H)，4.41(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10(t，J＝5.9Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.47(t，J＝4.9Hz，4H)，3.34(t，J＝3.7Hz，4H)，2.93(dd，J＝13.8，6.4Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(434.4)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-4-羥基苯甲酰胺(化合物232)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-羥基苯甲酰胺(化合物233)；N-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物234)；MS(M++Na)379；N-[(氰基甲基氨基甲酰基)(苯基氨基)甲基]苯甲酰胺(化合物235)；1H NMR(DMSO)9.02(d，J＝9Hz，1H)，8.91(t，J＝6Hz，1H)，7.86(d，J＝10Hz，2H)，7.5(m，3H)，7.11(t，J＝9Hz，2H)，6.78(d，J＝8Hz，2H)，6.65(t，J＝8Hz，1H)，6.08(d，J＝9Hz，1H)，5.87(m，1H)，4.20(t，J＝3Hz，2H)；MSm/e＝308.99；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-亞甲基環己基)乙基]苯甲酰胺(化合物236)；1H NMR(CDCl3)7.81-7.75(m，3H)，7.58-7.43(m，3H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.59(s，2H)，4.20(dd，J＝6Hz，J＝17Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.5Hz，J＝17Hz，1H)，2.30-1.48(m，9H)，1.15-0.96(m，2H)；MS(M++Na)348；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-乙叉基環己基)乙基]苯甲酰胺(化合物237)；1H NMR(CDCl3)7.87(t，J＝6Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，2H)，7.58-7.43(m，3H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，5.12(q，J＝6.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.20(dd，J＝6Hz，J＝17Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.5Hz，J＝17Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.17-1.50(m，8H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H)，1.10-0.91(m，2H)；MS(M++Na)362；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-丙叉基環己基)乙基]苯甲酰胺(化合物238)；1H NMR(CDCl3)8.15(m，1H)，7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.56-7.41(m，3H)，7.22(d，J＝7Hz，1H)，5.05(t，J＝7.2Hz，1H)，4.84(q，J＝7Hz，1H)，4.18(dd，J＝6Hz，J＝17Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.5Hz，J＝17Hz，1H)，2.48(m，2H)，2.11-1.47(m，9H)，1.03-0.90(m，2H)，0.90(t，J＝7.7Hz，3H)；MS(M++Na)376；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙基]苯甲酰胺(化合物239)；1H NMR(DMSO)8.68(t，J＝6Hz，1H)，8.56(d，J＝7Hz，1H)，7.87(d，J＝7Hz，2H)，7.54-7.42(m，3H)，4.50(m，1H)，4.10(m，2H)，2.77(m，2H)，2.24(m，2H)，1.79-1.05(m，9H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)；MS(M++1)343；4-[2-苯甲酰基氨基-2S-氰基甲基氨基甲酰基乙基]-1-甲基環己基三氟乙酸酯(化合物240)；1H NMR(CDCl3)8.25(t，J＝5Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，2H)，7.58-7.39(m，4H)，4.86(q，J＝7.5Hz，1H)，4.16(dd，J＝5.5Hz，J＝17Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.5Hz，J＝17Hz，1H)，2.28(m，2H)，1.84-1.07(m，9H)，1.51(s，3H)；MS(M++1)440；N-(2-叔丁基二硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺(化合物241)；1H NMR(CDCl3)7.83(m，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，1H)，7.43(m，2H)，7.16(m，1H)，5.00(m，1H)，4.19(m，2H)，3.33(m，1H)，3.27(m，1H)，1.34(s，9H)；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-羥基環己基)乙基]苯甲酰胺(化合物242)；1H NMR(CDCl3+10％ CD3OD)7.75(d，J＝7Hz，2H)，7.54-7.35(m，3H)，4.60(m，1H)，4.14(d，J＝17.5Hz，1H)，4.00(d，J＝17.3Hz，1H)，3.44(m，1H)，1.91-1.60(m，6H)，1.28-0.90(m，5H)；MS(M++Na)352；
順-4-(2-苯甲酰基氨基-2S-氰基甲基氨基甲酰基乙基)環己基乙酸酯(化合物243)；MS(M++Na)394，(M+-CH3COO)312；N-[(氰基甲基氨基甲酰基)(苯乙基硫烷基)甲基]苯甲酰胺(化合物244)；1H NMR(DMSO)9.14(d，J＝10Hz，1H)，9.01(t，J＝7Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.5(m，3H)，7.2(m，5H)，5.88(d，J＝10Hz，1H)，4.22(m，2H)，2.90(m，4H)；MSm/e＝354.01；N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(1-噻唑-2-基哌啶-4-基)乙基]苯甲酰胺(化合物245)；1H NMR(CDCl3+10％ CD3OD)7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.5 1-7.37(m，3H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，6.48(d，J＝3.6Hz，1H)，4.68(t，J＝7.3Hz，1H)，4.14(d，J＝17.3Hz，1H)，4.01(d，J＝17.3Hz，1H)，3.91-3.85(m，2H)，2.99-2.89(m，2H)，1.90-1.27(m，7H)；MS(M++Na)420；N-[(氰基甲基氨基甲酰基)(環己基硫烷基)甲基]苯甲酰胺(化合物246)；1H NMR(DMSO)9.10(d，J＝10Hz，1H)，8.94(t，J＝6Hz，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，7.50(m，3H)，5.80(d，J＝10Hz，1H)，4.19(d，J＝6Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.00(m，1H)，1.88(m，1H)，1.67(m 2H)，1.53(m，1H)，1.27(m 5H)；MSm/e＝331.98；N-氰基甲基-3-環己基-2R-(2-乙氧基乙酰基氨基)丙酰胺(化合物247)；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-3-甲氧基丙酰胺(化合物248)；1H NMR(CDCl3)7.68(t，J＝5.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，4.52(dd，J＝9.4，13.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝5.9，17.6Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.9，17.6Hz，1H)，3.65(m，2H)，3.38(s，3H)，2.50(t，J＝5.7Hz，2H)，0.8-1.70(m，13H)；順-N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-甲氧基環己基)乙基]苯甲酰胺(化合物249)；1H NMR(CDCl3)8.01(s，1H)，7.80(d，J＝7Hz，2H)，7.55-7.42(m，3H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.59(d，J＝17.2Hz，1H)，4.14(d，J＝17.2Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.29(s，3H)，2.18-0.94(m，11H)；MS(M++Na)366；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-[3-(1-芐基吡咯烷-3R-基)-3-甲基脲基]苯甲酰胺(化合物250)；ESI-MS m/z 585.3(M+H+)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-[3-(1-芐基吡咯烷-3S-基)-3-甲基脲基]苯甲酰胺(化合物251)ESI-MS m/z 585.4(M+H+)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-[3-(4-芐基哌嗪-1-基羰基)氨基]苯甲酰胺(化合物252)；ESI-MS m/z 571.2(M+H+)；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-五氟芐基硫烷基乙基)苯甲酰胺(化合物253)；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基甲基硫烷基乙基)苯甲酰胺(化合物254)；1H NMR(CDCl3)7.80(m，4H)，7.12-7.74(m，9H)，4.80(m，1H)，4.10(m，3H)，3.75(s，2H)，3.02(m，1H)，2.87(m，1H)，2.2-2.6(m)；N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-3-(3-[1，3，4]噻二唑-2-基脲基)苯甲酰胺(化合物255)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.78(m，1)，2.89(m，1)，3.79(s，2)，4.18(d，2)，4.71(m，1)，7.23-7.37(m，5)，7.45(t，1)，7.61(d，1)，7.71(d，1)，7.99(s，1)，8.75(d，1)，8.77(t，1)，9.08(s，1)，9.22(s，1)；ESI-MS m/z 496.1(M+H+)；N-[2-(4-氯芐基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物256)；1H NMR(DMSO)8.85(t，J＝5Hz，1H)，8.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝7Hz，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.40-7.33(m，4H)，4.69(dd，J＝5.2Hz，J＝9.4Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.78(s，2H)，2.90(dd，J＝5.2Hz，J＝13.6Hz，1H)，2.77(dd，J＝9.6Hz，J＝13.8Hz，1H)；MS(M++1)388/390；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物257)；1H NMR(DMSO)8.87(t，J＝5.4Hz，1H)，8.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7Hz，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.25-7.08(m，4H)，4.75(m，1H)，4.17(d，J＝5.7Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.98(dd，J＝5.2Hz，J＝13.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝9.6Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.31(s，3H)；MS(M++1)368；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(3，5-二甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物258)；1H NMR(DMSO)8.86(t，J＝5.4Hz，1H)，8.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7Hz，2H)，7.60-7.46(m，3H)，6.91(s，2H)，6.85(s，1H)，4.71(m，1H)，4.17(d，J＝5.7Hz，2H)，3.70(s，2H)，2.92(dd，J＝5.4Hz，J＝13.6Hz，1H)，2.76(dd，J＝9.6Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.22(s，6H)；MS(M++1)382；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-三氟甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物259)；1H NMR(DMSO)8.86(t，J＝5.4Hz，1H)，8.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60-7.46(m，5H)，4.71(m，1H)，4.17(m，2H)，3.88(s，2H)，2.92(dd，J＝5.4Hz，J＝13.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝9.6Hz，J＝13.8Hz，1H)；MS(M++1)422；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-三氟甲氧基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物260)；1H NMR(DMSO)8.86(t，J＝5.4Hz，1H)，8.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7Hz，2H)，7.60-7.42(m，5H)，7.31(d，J＝7.9Hz，2H)，4.71(m，1H)，4.17(d，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，2H)，2.92(dd，J＝5.4Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝9.6Hz，J＝13.8Hz，1H)；MS(M++1)438；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-三氟甲基硫烷基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物261)；1H NMR(DMSO)8.86(t，J＝5.4Hz，1H)，8.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7Hz，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，2H)，7.60-7.45(m，5H)，4.72(m，1H)，4.17(d，J＝5.7Hz，2H)，3.86(s，2H)，2.92(dd，J＝5.4Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.80(dd，J＝9.6Hz，J＝13.8Hz，1H)；MS(M++1)454；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(3-硝基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物262)；1H NMR(DMSO)8.83(t，J＝5Hz，1H)，8.73(d，J＝7.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.99(m，2H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63-7.45(m，4H)，4.66(m，1H)，4.14(d，J＝5Hz，2H)，3.94(s，2H)，2.90-2.49(m，2H)；MS(M++1)399.2；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(3-硝基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物263)；1H NMR(DMSO)8.79(m，1H)，8.48(d，J＝5Hz，1H)，7.93(d，J＝7Hz，2H)，7.75(dt，J＝2，8Hz，1H)，7.52(m，5H)，7.26(m，1H)，4.71(m，1H)，4.15(m，2H)，3.88(s，2H)，2.89(m，2H)；MSm/e＝354.97；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-基甲基硫烷基乙基)苯甲酰胺(化合物264)；1H NMR(DMSO)8.86(t，J＝6Hz，1H)，8.74(d，J＝9Hz，1H)，8.53(d，J＝2Hz，1H)，8.44(dd，J＝5，2Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.74(m，1H)，7.54(m，3H)，7.34(m，1H)，4.72(m，1H)，4.17(m，2H)，3.82(s，2H)，2.84(m，2H)；MSm/e＝355.04；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-吡啶-4-基甲基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物265)；1H NMR(DMSO)8.85(t，J＝6Hz，1H)，8.75(d，J＝9Hz，1H)，8.5(m，2H)，7.93(m，2H)，7.54(m，3H)，7.35(m，2H)，4.69(m，1H)，4.16(d，J＝6Hz，2H)，3.8(s＝2H)，2.91(dd，J＝6，15Hz，1H)，2.79(dd，J＝10，15Hz，1H)；MSm/e＝355.02；3-氨基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基)-2-環己基乙基苯甲酰胺(化合物266)；3-氨基-N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺(化合物267)；3-氨基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基戊基)苯甲酰胺(化合物268)；2S-苯甲酰基氨基-3-環己基丙酰基氨基氰基乙酸甲酯(化合物269)；MS(M++Na)394；2S-苯甲酰基氨基-3-環己基丙酰基氨基氰基乙酸(化合物270)MS(M++1)358；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(3，4-二氯芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物271)；1H NMR(DMSO)8.8(d，t，2H)，7.9(d，J＝8Hz，2H)，7.8(m，3H)，7.1(m，4H)，4.7(m，1H)，4.2(s，2H)，3.7(s，2H)，2.9(m，1H)，2.7(m，1H)，2.3(s，3H)；MSm/e＝368.0；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(3-甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物272)；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(4-硝基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物273)；1HNMR(DMSO)8.83(t，J＝5.1Hz，1H)，8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(d，J＝8Hz，2H)，7.89(d，J＝7Hz，2H)，7.62-7.45(m，5H)，4.67(m，1H)，4.15(d，J＝5.4Hz，2H)，3.92(s，2H)，2.89(dd，J＝5.4Hz，J＝13.8Hz，1H)，2.77(dd，J＝9.6Hz，J＝13.8Hz，1H)；MS(M++1)399.2；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-硝基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物274)；1H NMR(CDCl3)8.81(m，1H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝3.9Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.42-7.65(m，6H)，4.63(m，1H)，4.05(m，4H)，3.80(m，2H)；MSm/e(+1)399.2；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(3-三氟甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物275)；1H NMR(DMSO)8.86(m，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(m，1H)，4.15(d，J＝5.1Hz，2H)，3.88(s，2H)，2.78(m，2H)，2.22-2.74(m，7H)；MSm/e(+1)422.2；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(3-三氟甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物276)；1H NMR(DMSO)8.81(m，1H)，8.76(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-7.55(m，7H)，4.7(m，1H)，4.15(s，2H)，3.80(s，2H)，2.80(m，2H)；MSm/e(+1)438.2；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-甲基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺(化合物277)；1H NMR(DMSO)8.7(t，J＝6Hz，1H)，7.2(m，4H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.2(s，2H)，3.7(s，2H)，3.5(t，4H)，3.3(t，4H)，2.7(m，2H)，2.3(s，3H)；MS m/e 377.2；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-硝基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺(化合物278)；1H NMR(DMSO)8.67(t，J＝6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.5(m，4H)，4.28(q，1H)，4.1(d，J＝4Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.5(t，4H)，3.2(t，4H)，2.6(m，2H)；MS m/e 408.4；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(3-硝基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺(化合物279)；1H NMR(DMSO)8.7(t，J＝3Hz，1H)，8.2(m，2H)，7.7(m，2H)，6.77(d，J＝3Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.16(m，2H)，3.85(d，J＝2.4Hz，2H)，3.4(m，8H)，2.6(m，2H)；MS m/e 408；N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-環己基乙基)-1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-甲酰胺(化合物280)；1H NMR(DMSO)8.5(t，J＝3Hz，1H)，6.9(d，J＝3Hz，1H)，4.11(m，3H)，3.8(t，4H)，3.1(t，4H)，1.8-0.8(m，13H)；MSm/e 370.8；N-(2-烯丙基硫烷基-1S-氰基甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺(化合物281)；1H NMR(DMSO)8.72(t，1H)，8.65(d，J＝3Hz，1H)，7.9(d，2H)，7.5(m，3H)，5.7(m，1H)，5.1(m，2H)，4.1(d，J＝3Hz，2H)，2.8(m，2H)；MS m/e 304.2；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基)-2-(2-氟芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物282)；1H NMR(DMSO)8.85(m，1H)，8.72(d，J＝4.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10-7.63(m，7H)，4.62(m，1H)，4.08(d，J＝5.0Hz，2H)，3.89(s，2H)，2.88(m，2H)；MSm/e(+1)369.8；N-[2-(2-氯芐基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物283)；1H NMR(DMSO)8.80(m，1H)，8.75(d，J＝4.8，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12-7.58(m，7H)，4.75(m，1H)，4.1 8(d，J＝4.8Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.8(m，2H)；MSm/e(+1)388.2；N-[2-(2-溴芐基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物284)；1H NMR(DMSO)8.85(m，1H)，8.73(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.4-7.65(m，5H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.08(d，J＝5.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.90(m，2H)；MSm/e(+1)434.0；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-碘芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺(化合物285)；1H NMR(DMSO)8.86(m，1H)，8.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝7.6Hz，5H)，7.40-7.60(m，4H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.16(d，J＝5.5Hz，2H)，3.83(s，2H)，2.88(m，2H)；MSm/e(+1)480.0；N-[2-(4-叔丁基芐基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺(化合物286)；1H NMR(CDCl3)8.16(m，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，2H)，7.5 1(t，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝8.0Hz，2H)，7.1 9-7.29(m，4H)，4.98(m，1H)，4.08(m，2H)，3.72(m，2H)，2.94(m，2H)；N-[3-(2-氯苯基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基丙基]苯甲酰胺(化合物287)；1H NMR(DMSO)8.73(m，2H)，7.92(m，2H)，7.38-7.56(m，5H)，7.32(t，J＝5.9Hz，1H)，7.18(t，J＝5.9Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.14(d，J＝5.8Hz，2H)，3.07(m，2H)，2.12(m，2H)；MSm/e(+1)＝385.9；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-鄰-甲苯基硫烷基丙基)苯甲酰胺(化合物288)；1H NMR(DMSO)8.70(m，2H)，7.92(m，2H)，7.45-7.60(m，3H)，7.30(d，J＝13.3Hz，1H)，7.05-7.21(m，3H)，4.61(dd，J＝7.7Hz，1H)，4.13(d，J＝5.4Hz，2H)，3(m，2H)，2.28(s，3H)，2.10(m，2H)；MSm/e(+1)＝366.0；
N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-吡啶-2-基硫烷基丙基)苯甲酰胺(化合物289)；1H NMR(DMSO)8.70(m，2H)，8.39(m，1H)，7.95(d，J＝13.5，2H)，7.45-7.68(m，4H)，7.29(d，J＝13.5Hz，1H)，7.10(m，1H)，4.59(m，1H)，4.13(d，J＝5.7Hz，2H)，3.20(m，2H)，2.14(m，2H)；MSm/e(+1)＝353.0；4-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-吡啶-2-基甲基硫烷基乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物290)；1H NMR(DMSO)8.72(t，J＝6.5Hz，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(d，J＝11.8Hz，1H)，7.75(t，J＝6.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(m，1H)，4.80(m，1H)，4.14(d，J＝6.6Hz，2H)，3.93(d，J＝13.6Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.33(s，4H)，2.56-2.83(m，4H)，2.35(m，1H)，1.35(s，9H)；MSm/e(+1)＝461.4；N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-吡啶-4-基硫烷基丙基)苯甲酰胺(化合物291)；1H NMR(DMSO)8.73(m，2H)，8.35(d，J＝6.2Hz，2H)，7.95(m，2H)，7.51(m，3H)，7.28(d，J＝6.2Hz，2H)，4.62(q，J＝7.9Hz，1H)，4.14(d，J＝5.7Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.14(m，2H)；MSm/e(+1)＝355.0；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-環庚基-乙基]-苯甲酰胺(化合物292)；和2-芐基氨基-N-氰基甲基-3-環己基-丙酰胺(化合物293)。
將本發明的化合物通過上述試驗進行測試，觀察到本發明的化合物具有組織蛋白酶B抑制活性，其Ki值小于或等于10μM。
將本發明的化合物通過上述試驗進行測試，觀察到本發明的化合物具有組織蛋白酶K抑制活性，其Ki值小于或等于10μM。
將本發明的化合物通過上述試驗進行測試，觀察到本發明的化合物具有組織蛋白酶L抑制活性，其Ki值小于或等于10μM。
將本發明的化合物通過上述試驗進行測試，觀察到本發明的化合物具有組織蛋白酶S抑制活性，其Ki值小于或等于10μM。
86小時后(第一次攻擊72小時后)，腹膜內給藥戊巴比妥使小鼠安樂死。在安樂死后，盡可能快地向肺吹氣以進行組織學檢查。以30cm水壓向肺中吹入10％中性的緩沖福爾馬林(NBF)。將肺取出并置于含有10％NBF的罐中。在10％NBF中固定至少24小時后，將肺用醇/蠟梯度進行加工。將肺縱向阻斷并從每一動物的大支氣管切下2μm的切片。然后將切片用蘇木精和曙紅染色。對切片進行病理學評估并分級。
對肺組織的組織病理學評估證實了在用0.03至30mg/kg的本發明化合物治療后對血管和粘膜層的劑量依賴性的抗炎作用。
權利要求
1.式(I)表示的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽 其中R1是式(a)或(b)表示的基團 其中X1和X2彼此獨立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；R5和R6是氫或(C1-6)烴基；R7和R8是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R9和R10彼此獨立地是(i)選擇性地被氰基、鹵素或硝基取代的(C1-6)烴基或(ii)選自下列的基團-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、 -X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR12)OR12、-X3OP(O)(OR12)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13、-X3C(O)R13、-X3C(O)R14、-X3C(O)OR14、-X3OC(O)R14、-X3NR15C(O)R14、-X3NR15C(O)OR14、-X3C(O)NR14R15、-X3S(O)2NR14R15、-X3NR15C(O)NR14R15、X3NR15C(NR15)NR14R15、-X4SR14、-X4S(O)R14、-X4S(O)2R14、-X4OR14或-X4NR14R15，其中X3是(C1-6)亞烴基，X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內的所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自如下的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR6R17，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，或(iii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR4)OR12、-X4OP(O)(OR12)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代；R11是-X5X6R18，其中X5是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X6是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-10)烴基，其中R12和R13如上所定義，R20是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X4OR22、-X4SR22、-X4S(O)R22、-X4S(O)2R22、-X4C(O)R22、-X4C(O)OR22、-X4C(O)NR22R23、-X4NR22R23、-X4NR23C(O)R22、-X4NR23C(O)OR22、-X4NR23C(O)NR22R23或-X4NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X4如上所定義，R22是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1- 6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中X4、R12和R13如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氫或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13、R14和R15如上所定義，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中，在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基或(C3-8)亞雜環烴基。
2.權利要求1的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R1表示式(a)的基團，其中，在式(a)中X1是-C(O)-；R5表示氫或(C1-6)烴基；R7表示氫或甲基，R9表示(i)(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R14是(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3- 10)環烴基(C0-6)烴基、(C6-10)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-10)芳基(C0-6)烴基、(C9-10)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-10)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，其中，在R14中的所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、(C6-10)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-10)芳基(C0-6)烴基、(C9-10)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-10)多環芳基(C0-6)烴基，或(ii)選自(C3-10)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3- 10)環烴基(C0-6)烴基、(C6-10)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-10)芳基(C0-6)烴基、(C9-10)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-10)多環芳基(C0-6)烴基的基團，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定義；其中在R9中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被另外1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3OC(O)R13、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3如上所定義，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R11表示-X4X5R18，其中X4是-C(O)-或-S(O)2-，X5是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)(C1-10)烴基或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X9OR24、-X9C(O)R24、-X9C(O)OR24、-X9C(O)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(O)R24、-X9NR25C(O)OR24、-X9NR25C(O)NR24R25或-X9NR25C(NR25)NR24R25所取代，其中X9是鍵或(C1-6)亞烴基，R24是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R25是氫或(C1-6)烴基，其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系可以被1至5個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-6)烴基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、-OR12、-X3SR12、-C(O)OR12和-X3NR12C(O)OR12，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R14是氫或(C1-6)烴基；R2是氫；R3是氫或(C1-4)烴基，或者和R4以及R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基；和R4是氫或如上所定義。
3.權利要求2的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R1是式(a)的基團，其中，在式(a)中R5和R7均是氫；R9是(i)選擇性地被-OR14或-SR14取代的(C1-6)烴基，其中R14是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基、聯苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，或(ii)選自(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基、聯苯基(C0-6)烴基或雜(C5-10)芳基(C0-6)烴基的基團；其中在R9中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3OC(O)R13、-X3OC(O)R13、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，X5是鍵，R18是(i)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5- 12)芳基(C0-6)烴基或(ii)苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的苯基或雜芳基被-X9OR24、-X9C(O)R24、-X9C(O)OR24、-X9C(O)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(O)R24、-X9NR25C(O)OR24、-X9NR25C(O)NR24R25或-X9NR25C(NR25)NR24R25所取代，其中X9是鍵或(C1-6)亞烴基，R24是苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R25是氫或(C1-6)烴基，其中在R11中所存在的任何芳香族環系還可以被1至5個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-6)烴基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、-OR12、-X3SR12、-C(O)OR12和-X3NR12C(O)OR12，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12是氫或(C1-6)烴基；R3和R4均是氫。
4.權利要求3的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中，在式(a)中，R9表示環己基甲基，其中所述環己基可以被1至5個彼此獨立地選自(C1-4)烴基、(C1-6)烴叉基或-X3OC(O)R13的基團所取代，或者表示苯基甲基硫烷基甲基或苯基硫烷基乙基，其中所述苯基可以被1至5個彼此獨立地選自(C1-4)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-OR12、-SR12和-C(O)OR12的基團所取代，其中R12是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R11是苯甲酰基、呋喃基羰基、苯氧基苯甲酰基、吡啶基噻吩基羰基、苯甲酰基苯甲酰基、噻吩基羰基、嗎啉基羰基、苯基脲基苯甲酰基、環己烯基羰基或哌嗪基羰基，其中在R11中所存在的任何芳香族環系還可以被1至2個彼此獨立地選自(C1-6)烴基、叔丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基甲基、溴、氯、乙氧基、氟、羥基、甲氧基和甲基硫烷基的取代基所取代。
5.權利要求4的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中，在式(a)中，R9是下式表示的基團 其中q是0至5，R26在每次出現時彼此獨立地選自(C1-4)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-OR12、-SR12和-C(O)OR12，其中R12是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
6.權利要求3的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中，在式(a)中，R9是芐基硫烷基甲基、2-溴芐基硫烷基甲基、2-氯芐基硫烷基、2-(2-氯苯基硫烷基)乙基、環己基、4-乙叉基環己基、2-碘芐基硫烷基甲基、2-甲基芐基硫烷基甲基、3-甲基-3-三氟羰基氧基環己基甲基、4-亞甲基環己基甲基或2-硝基芐基硫烷基甲基，R11是4-叔丁氧羰基氨基苯甲酰基、3-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酰基、2-(3，5-二甲氧基苯基)噻唑-4-基羰基、呋喃-3-基羰基、4-甲氧基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、3-苯氧基苯甲酰基、5-吡啶-2-基噻吩-2-基羰基、3-苯甲酰基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、噻吩-2-基羰基、嗎啉-4-基羰基、5-溴噻吩-2-基羰基、5-氯噻吩-2-基羰基、5-甲基噻吩-2-基羰基、2-(2-氯-6-甲基苯基)脲基苯甲酰基、環己基-1-烯-1-基羰基、3-乙氧基苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基和哌啶-1-基羰基。
7.權利要求6的化合物，選自N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-4-羥基苯甲酰胺；N-[2-(2-溴芐基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-碘芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-氰基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；N-[3-(2-氯苯基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基丙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-硝基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-甲基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；和N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺；其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽。
8.一種藥物組合物，其含有權利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體、異構體的混合物或其可藥用鹽以及一種或多種適宜的賦形劑。
9.在動物中治療其中半胱氨酸蛋白酶活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關的疾病的方法，該方法包括，向動物施用治療有效量的權利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體、異構體的混合物或其可藥用鹽。
10.權利要求9的方法，其中的半胱氨酸蛋白酶是組織蛋白酶S。
11.權利要求10的方法，其中的疾病是自身免疫疾病、過敏性疾病、同種異體的免疫反應、與過度的彈性組織離解有關的疾病、心血管疾病或與原纖維形成有關的疾病。
12.權利要求11的方法，其中的疾病選自幼年型糖尿病、多發性硬化、尋常性天皰瘡、格雷夫斯病、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、橋本甲狀腺炎、哮喘、器管移植或組織移植排斥反應、慢性阻塞性肺疾病、細支氣管炎、哮喘和支氣管炎中的過度導氣管彈性組織離解、肺炎、血小板破裂、動脈粥樣化和全身性淀粉樣變性。
13.權利要求1的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R1是式(a)表示的基團，其中X1是-CH2S(O)2-。
14.權利要求1-3和13中任意一項所述的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R1是式(a)表示的基團，其中R9是下式表示的基團 其中q是0至5，R26在每次出現時彼此獨立地選自(C1-4)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-OR12、-SR12和-C(O)OR12，其中R12是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
15.權利要求14的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中至少有一個R26基團是連接在苯環的2-位。
16.權利要求15的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中所述的苯環在2-位上被一個R26基團取代，其中R26在每次出現時彼此獨立地選自(C1-4)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-OR12、-SR12和-C(O)OR12，其中R12是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
17.權利要求16的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R26是二氟甲氧基。
18.式(II)表示的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽 其中R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氫或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自如下的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中在R4中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基或(C3-8)亞雜環烴基；R5是氫或(C1-6)烴基；R7是氫或(C1-6)烴基；R9是(C6-12)芳基(C1-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C1-6)烴基、-X4OR14、-X4SR14、-X4S(O)R14、-X4S(O)2R14或-X4NR14R15，其中X4、R14和R15如上所定義，并且其中在R9中的所述芳基或雜芳基環選擇性地被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，R11是-X5X6R18，其中X5是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X6是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-10)烴基，其中R12和R13如上所定義，R20是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X4OR22、-X4SR22、-X4S(O)R22、-X4S(O)2R22、-X4C(O)R22、-X4C(O)OR22、-X4C(O)NR22R23、-X4NR22R23、-X4NR23C(O)R22、-X4NR23C(O)OR22、-X4NR23C(O)NR22R23或-X4NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X4如上所定義，R22是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1- 6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中X4、R12和R13如上所定義。
19.權利要求18的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R2是氫；R3是氫、甲基或與R4以及R3和R4共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基；R4是氫、甲基或者如上所定義；R5是氫或(C1-6)烴基；R7是氫或甲基；R9表示(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、-X4OR14、-X4SR14、-X4S(O)R14或-X4NR14R15，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R14是(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，其中，在R9中的所述芳基或雜芳基環選擇性地被1至5個彼此獨立地選自(C1-6)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4OR12、-X4C(O)R12、-X4SR12的基團所取代，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-或-S(O)2-，X5是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)(C1-10)烴基或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X9OR24、-X9C(O)R24、-X9C(O)OR24、-X9C(O)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(O)R24、-X9NR25C(O)OR24、-X9NR25C(O)NR24R25或-X9NR25C(NR25)NR24R25所取代，其中X9是鍵或(C1-6)亞烴基，R24是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R25是氫或(C1-16)烴基，其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系可以被1至5個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-6)烴基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、-OR12、-X3SR12、-C(O)OR12和-X3NR12C(O)OR12，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R14是氫或(C1-6)烴基。
20.權利要求19的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R3、R4、R5和R7均是氫；R9表示芐基、芐氧基甲基、芐基硫烷基乙基、芐基硫烷基甲基、芐基亞磺酰基甲基、吲哚基甲基、萘基甲基、苯乙基、苯氧基乙基、苯基氨基、吡啶基甲基、吡啶基硫烷基乙基、苯基硫烷基乙基、噻唑基或噻吩基，其中，在R9中的芳環可以被1至5個彼此獨立地選自(C1-6)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4OR12、-X4C(O)R12、-X4SR12的基團所取代，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，X5是鍵，R18是(i)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5- 12)芳基(C0-6)烴基或(ii)苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的苯基或雜芳基被-X9OR24、-X9C(O)R24、-X9C(O)OR24、-X9C(O)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(O)R24、-X9NR25C(O)OR24、-X9NR25C(O)NR24R25或-X9NR25C(NR25)NR24R25所取代，其中X9是鍵或(C1-6)亞烴基，R24是苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R25是氫或(C1-6)烴基，其中在R11中所存在的任何芳香族環系還可以被1至5個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-6)烴基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、-OR12、-X3SR12、-C(O)OR12和-X3NR12C(O)OR12，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R12是氫或(C1-6)烴基。
21.權利要求20的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R9是下式所述的基團 其中q是0至5，R26在每次出現時彼此獨立地選自(C1-4)烴基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-OR12、-SR12和-C(O)OR12，其中R12是氫、(C1-3)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基。
22.權利要求20的化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽，其中R9是4-氨基芐基、芐基、芐氧基甲基、2-芐基硫烷基乙基、芐基硫烷基甲基、2-溴芐基硫烷基甲基、4-叔丁基芐基硫烷基甲基、2-氯芐基、4-氯芐基、2-氯芐基硫烷基甲基、4-氯芐基硫烷基甲基、2-(2-氯苯基硫烷基)乙基、4-氰基芐基、3，4-二氯芐基硫烷基甲基、1，6-二氯芐基、3，5-二甲基芐基硫烷基甲基、2-氟芐基、4-氟芐基、2-氟芐基硫烷基甲基、1-甲酰基吲哚-3-基甲基、吲哚-3-基甲基、2-碘芐基硫烷基甲基、2-甲基芐基硫烷基甲基、3-甲基芐基硫烷基甲基、3-甲基芐基硫烷基甲基、4-甲基芐基硫烷基甲基、2-(2-甲基苯基硫烷基)乙基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基硫烷基甲基、4-甲氧基芐基亞磺酰基甲基、萘-2-基甲基、萘-2-基甲基硫烷基甲基、3-硝基芐基、1-硝基芐基硫烷基甲基、2-硝基芐基硫烷基甲基、3-硝基芐基硫烷基甲基、4-硝基芐基硫烷基甲基、4-硝基芐基、五氟芐基硫烷基甲基、苯基氨基、苯乙基、苯乙氧基，2-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基2-苯基硫烷基乙基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基硫烷基甲基、吡啶-3-基甲基硫烷基甲基、吡啶-4-基甲基硫烷基甲基、2-吡啶-2-基硫烷基乙基、2-吡啶-4-基硫烷基乙基、噻唑-5-基、噻吩-2-基甲基、4-三氟甲基芐基硫烷基甲基、3-三氟甲基芐基硫烷基甲基、3-三氟甲氧基芐基硫烷基甲基、4-三氟甲氧基芐基硫烷基甲基或4-三氟硫烷基芐基硫烷基甲基。
23.權利要求22的化合物，選自N-(2-芐基硫烷基-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基)-4-羥基苯甲酰胺；N-[2-(2-溴芐基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基乙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-碘芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-氰基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；N-[3-(2-氯苯基硫烷基)-1R-氰基甲基氨基甲酰基丙基]苯甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-硝基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-甲基芐基硫烷基)乙基]嗎啉-4-甲酰胺；和N-[1R-氰基甲基氨基甲酰基-2-(2-甲基芐基硫烷基)乙基]苯甲酰胺；其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物、及其可藥用鹽。
24.用于治療的前述任一權利要求所述的化合物。
25.用于在動物中治療其中半胱氨酸蛋白酶活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關之疾病的前述任一權利要求所述的化合物或藥物組合物。
26.按照權利要求25應用的化合物或藥物組合物，其中的半胱氨酸蛋白酶是組織蛋白酶S。
27.按照權利要求26應用的用于治療哮喘的化合物或藥物組合物。
28.前述任意一項權利要求所述的化合物在生產用于在動物中治療其中半胱氨酸蛋白酶活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關之疾病的藥物中的用途。
29.權利要求28的用途，用于治療其中組織蛋白酶S活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關的疾病。
30.權利要求29的用途，用于治療哮喘。
31.前述任意一項權利要求所述的化合物或藥物組合物和抗炎劑作為在治療哮喘時同時、分別或順序應用的聯合制劑。
32.基本如本文實施例中所述的化合物、藥物組合物或其用途。
33.在動物中治療其中組織蛋白酶S活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關之疾病的方法，該方法包括，向動物施用治療有效量的式(I)化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物或其可藥用鹽 其中R1是式(a)或(b)所示的基團 其中X1和X2彼此獨立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；R5和R6是氫或(C1-6)烴基；R7和R8是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R9和R10彼此獨立地是(i)選擇性地被氰基、鹵素或硝基取代的(C1-6)烴基或(ii)選自下列的基團-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR12)OR12、-X3OP(O)(OR12)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13、-X3C(O)R13、-X3C(O)R14、-X3C(O)OR14、-X3OC(O)R14、-X3NR15C(O)R14、-X3NR15C(O)OR14、-X3C(O)NR14R15、-X3S(O)2NR14R15、-X3NR15C(O)NR14R15、X3NR15C(NR15)NR14R15、-X4SR14、-X4S(O)R14、-X4S(O)2R14、-X4OR14或-X4NR14R15，其中X3是(C1-6)亞烴基，X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自如下的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，或(iii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-XuNR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、 -X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR4)OR12、-X4OP(O)(OR12)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代；R11是-X5X6R18，其中X5是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X6是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-10)烴基，其中R12和R13如上所定義，R20是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X4OR22、-X4SR22、-X4S(O)R22、-X4S(O)2R22、-X4C(O)R22、-X4C(O)OR22、-X4C(O)NR22R23、-X4NR22R23、-X4NR23C(O)R22、-X4NR23C(O)OR22、-X4NR23C(O)NR22R23或-X4NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X4如上所定義，R22是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1- 6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中X4、R12和R13如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氫或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13、R14和R15如上所定義，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、 -X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中，在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基或(C3-8)亞雜環烴基；但不包括下式化合物 其中R3和R4獨立地是氫或(C1-6)烴基，或與它們共同連接的碳原子合在一起形成(C3-5)亞環烴基；R5是氫或(C1-6)烴基；R9是(C6-12)芳基(C1-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C1-6)烴基、(C4-5)烴基或環己基甲基；R11是C(O)R18，其中R18是雜(C3-12)環烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基。
34.式(I)化合物或其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物或其可藥用鹽在生產用于治療其中組織蛋白酶S活性與疾病的病理學和/或癥狀學有關之疾病的藥物中的用途 其中R1是式(a)或(b)表示的基團 其中X1和X2彼此獨立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；R5和R6是氫或(C1-6)烴基；R7和R8是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R9和R10彼此獨立地是(i)選擇性地被氰基、鹵素或硝基取代的(C1-6)烴基或(ii)選自下列的基團-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR12)OR12、-X3OP(O)(OR12)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13、-X3C(O)R13、-X3C(O)R14、-X3C(O)OR14、-X3OC(O)R14、-X3NR15C(O)R14、-X3NR15C(O)OR14、-X3C(O)NR14R15、-X3S(O)2NR14R15、-X3NR15C(O)NR14R15、X3NR15C(NR15)NR14R15、-X4SR14、-X4S(O)R14、-X4S(O)2R14、-X4OR14或-X4NR14R15，其中X3是(C1-6)亞烴基，X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自如下的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，或(iii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR4)OR12、-X4OP(O)(OR12)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代；R11是-X5X6R18，其中X5是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X6是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-10)烴基，其中R12和R13如上所定義，R20是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X4OR22、-X4SR22、-X4S(O)R22、-X4S(O)2R22、-X4C(O)R22、-X4C(O)OR22、-X4C(O)NR22R23、-X4NR22R23、-X4NR23C(O)R22、-X4NR23C(O)OR22、-X4NR23C(O)NR22R23或-X4NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X4如上所定義，R22是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1- 6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中X4、R12和R13如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氫或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13、R14和R15如上所定義，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X4OR16、-X4SR16、-X4S(O)R16、-X4S(O)2R16、-X4C(O)R16、-X4C(O)OR16、-X4OC(O)R16、-X4NR16R17、-X4NR17C(O)R16、-X4NR17C(O)OR16、-X4C(O)NR16R17、-X4S(O)2NR16R17、-X4NR17C(O)NR16R17或-X4NR17C(NR17)NR16R17，其中X4、R16和R17如上所定義；其中，在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X4NR12R12、-X4NR12C(O)OR12、-X4NR12C(O)NR12R12、-X4NR12C(NR12)NR12R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4C(O)OR12、-X4C(O)NR12R12、-X4S(O)2NR12R12、-X4P(O)(OR3)OR12、-X4OP(O)(OR3)OR12、-X4OC(O)R13、-X4NR12C(O)R13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13，其中的X4、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基或(C3-8)亞雜環烴基；但其中不包括下式化合物 其中R3和R4獨立地是氫或(C1-6)烴基，或與它們共同連接的碳原子合在一起形成(C3-5)亞環烴基；R5是氫或(C1-6)烴基；R9是(C6-12)芳基(C1-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C1-6)烴基、(C4-5)烴基或環己基甲基；R11是C(O)R18，其中R18是雜(C3-12)環烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基。
35.制備式(I)化合物、其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護了的衍生物、單獨的異構體和異構體的混合物或其可藥用鹽的方法 其中R1是式(a)或(b)表示的基團 其中X1和X2彼此獨立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；R5和R6是氫或(C1-6)烴基；R7和R8是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R9和R10彼此獨立地是(i)(C1-6)烴基，所述烴基選擇性地被如下基團取代氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15，其中R12在每次出現時彼此獨立地是氫、(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R13是(C1-6)烴基或鹵素取代的(C1-3)烴基，R14是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，R15是氫或(C1-6)烴基，并且其中在R14內所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自如下的基團所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3是鍵或(C1-6)亞烴基，R16是氫或(C1-6)烴基，R17是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9- 12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基和雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定義；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3OC(O)R13、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定義，或者R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X5是鍵、-O-或-NR19-，其中R19是氫或(C1-6)烴基，R18是(i)選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-10)烴基，其中R12和R13如上所定義，R20是(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基，并且R21在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1-6)烴基，或(ii)(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)二環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)二環芳基(C0-6)烴基或(iii)(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、苯基或雜芳基被-X3OR22、-X3SR22、-X3S(O)R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22、-X3C(O)OR22、-X3C(O)NR22R23、-X3NR22R23、-X3NR23C(O)R22、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23C(O)NR22R23或-X3NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X3如上所定義，R22是(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-6)環烴基(C0-6)烴基、苯基(C0-6)烴基或雜(C5-6)芳基(C0-6)烴基，R23在每次出現時彼此獨立地是氫或(C1- 6)烴基；其中在R11中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3OC(O)R13、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3、R12和R13如上所定義；R2是氫或(C1-6)烴基或如下所定義；R3是氫、(C1-6)烴基或如下所定義；R4是(i)氫或(C1-6)烴基，其中所述烴基選擇性地被氰基、鹵素、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、 -C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、=NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13、R14和R15如上所定義，或(ii)選自下列的基團(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、雜(C3-12)環烴基(C0-6)烴基、(C6-12)芳基(C0-6)烴基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烴基、(C9-12)多環芳基(C0-6)烴基或雜(C8-12)多環芳基(C0-6)烴基，其中所述的環烴基、雜環烴基、芳基、雜芳基、多環芳基或雜多環芳基環選擇性地被選自下列的基團所取代-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定義；其中，在R9和/或R10中所存在的任何脂環族或芳香族環系還可以被1至5個基團所取代，所述基團彼此獨立地選自(C1-6)烴基、(C1-6)烴叉基、氰基、鹵素、鹵素取代的(C1-4)烴基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3OC(O)R13、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定義，或者R4和R2合在一起形成三亞甲基、四亞甲基或亞苯基-1，2-二亞甲基，這些基團選擇性地被羥基、氧代或亞甲基所取代，或者R4和R3與R4和R3共同連接的碳原子合在一起形成(C3-8)亞環烴基或(C3-8)亞雜環烴基；該方法包括(A)將式2所示的化合物 或其保護了的衍生物與式R1OY表示的化合物或其保護了的衍生物反應，其中Y是氫或2，5-二氧代吡咯烷-1-基，R1、R2、R3和R4如上所定義；或者(B)將式3所示的化合物 或其保護了的衍生物與氨反應得到相應的酰胺，然后將酰胺與三氟乙酸酐反應，其中各R1、R2、R3和R4如上所定義；(C)任選地將式I化合物的保護了的衍生物脫保護得到相應的未保護的衍生物；(D)任選地將式I化合物轉化成可藥用鹽；(E)任選地將式I化合物的鹽形式轉化成非鹽的形式；(F)任選地將式I化合物的未氧化的形式轉化成可藥用的N-氧化物；(G)任選地將式I化合物的N-氧化物形式轉化成其未氧化的形式；(H)任選地將未衍生化的式I化合物轉化成藥物的前藥衍生物；和(I)任選地將式I化合物的前藥衍生物轉化成其未衍生化形式。
全文摘要
本發明涉及用作半胱氨酸蛋白酶抑制劑的新的N－氰基甲基酰胺類化合物、其可藥用鹽和N－氧化物、其作為治療劑的用途及其制備方法。
文檔編號C07C271/22GK1364155SQ00805131
公開日2002年8月14日 申請日期2000年3月15日 優先權日1999年3月15日
發明者克利福德·M·布賴恩特, 巴里·A·布尼恩, 埃麗卡·A·克雷納克, 約翰·W·帕特森 申請人:Axys藥物公司