專利名稱：作為抗腫瘤和抗轉移劑的 0－取代的羥基香豆冉酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及2-亞烷基羥基香豆冉酮衍生物，其中羥基可被含氮殘基所取代。這些化合物被發現具有uPA-uPAR拮抗劑活性，可被采用作為抗腫瘤和/或抗轉移劑。
絲氨酸蛋白酶uPA(尿激酶型血纖維蛋白溶酶原激活劑)可催化血纖維蛋白溶酶原的活化成為血纖維蛋白溶酶，其涉及種種的生理的和病理的過程。uPA是一個具有一條催化的“B”鍵(氨基酸144-411)和含有類生長因子區域(aa4-43)的氨基末端片段(“ATF”，aa 1-143)與Kringle區域(aa 47-135)的多區域蛋白。uPA是一種多功能蛋白，其功能包括有組織蛋白水解，細胞的遷移，細胞的增殖和生長因子活化作用。事實上，uPA是由細胞釋放出來的鈍化的前酶，即前-uPA。由血纖維蛋白溶酶通過嚴格的控制機理，調節前-uPA單鏈的活化(引致活化二鏈型)至今仍未完全明白。大部分的uPA活性是限制在細胞表面和細胞周圍的環境。這可以通過結合到一個在細胞表面的特定的高親和性受體(uPAR)而實現。uPA結合到uPAR的形式有相似的親合力。這種結合的相互作用是通過類生長因子區域介導的(S.A.Rabbani等，J.Biol.Chem.，267，14151-56，1992)。
uPA受體是一個三區域糖蛋白，其中每一式三份的主鏈含大約90個氨基酸的富有同感序列的半胱氨酸(M.Plough等，J.Biol.Chem.，268，17539-46，1993)。uPAR通過葡糖基磷脂酰肌醇部分(GPI錨定)固定到細胞膜上。uPAR結合uPA的KD值于不同實驗系統中在由10-10至10-9M之間。uPA結合的主要決定因素定位在N末端區域1。uPAR可被uPA和血纖維蛋白溶酶分裂，釋放出水溶性的區域1和通過磷脂酶C的作用使三區域uPAR(1+2+3)可以由細胞表面釋放出來。由于已失去GPI-錨定，所以uPAR的后者形式也是可溶于水的。
uPA依賴現象的抑制，主要以兩種方式進行，一是蛋白活性的分解直接抑制，或uPA受體結合的抑制。因為抑制作用可固定在細胞外周的環境，所述后者方案具有達到較大的專一性的潛力。
近來，一種噬菌體顯示技術和蛋白工程用于發現肽的和種-特異性的uPAR的拮抗物[分別為Goodson等，PNAS，91，7129，1994；Stratton-Thomas等，Prot.Eng.，5，463-470，1995]。
uPA/uPAR系統已證實涉及多種侵害性的生物過程，例如腫瘤轉移，滋養層植入，發炎和血管生成。因此，uPAR拮抗劑應該可以阻止腫瘤的入侵，遷移和血管生成。對于部分高入侵性和遷移的癌病的新治療處理配方中包含有uPAR拮抗劑，現已發現uPA和uPAR可相容地出現在腫瘤入侵的焦點[Dano等，Proteolysis and ProteinTurnover，Barret+Bond編輯Portlan出版，1994，倫敦](如胸，肺，結腸，卵巢癌)。在乳癌和非小細胞肺癌的病人血漿中檢測出增加的uPAR水平。因此，可溶的uPAR出現的量反映出腫瘤蛋白水解的程度，這可以接近于預測病人情況。uPA和uPAR在腫瘤組織的水平是在多種類型的癌癥預測的因素。
除癌癥以外，uPAR拮抗劑也適用于其它可被uPA的表面細胞活性介導的疾病。由受體結合uPA而產生的血纖維蛋白溶酶抑制劑，因此具有基于瘤靜止的，抗入侵的，抗遷移的，抗血管生成的，抗關節炎的，抗發炎的，抗骨質疏松的，抗視網膜病的，避孕的活性的機理。
我們現在發現2-亞烷基羥基香豆冉酮，它的羥基被含氮殘基所取代的衍生物通過拮抗uPA受體對抑制uPA/uPAR系統功能具有顯著的功效。這些化合物具有抗癌及抗遷移的活性。
在EP0088986里，已記載有一些6-及4-哌啶子基烷氧基-2-亞烷基香豆冉酮作為抗組胺劑和過敏性休克的抑制劑。但直至現在都沒有記載其抗瘤或遷移的活性。
本發明涉及式(I)的新化合物和它們作為uPA受體拮抗劑的用途
其中R和R1各自獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，苯乙烯基和(C3-C6)環烷基，或與其所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環烷基；A選自以下的基團-CH2C≡CCH2-，
or-(CH2)q-NH-(CH2)q-，其中q是2至3的整數B選自
T選自-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，-CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3，-CH(NH2)-CH2R3，其中P是0或1至4的整數，R3選自苯基，萘基，聯苯基，其可不被取代或可被一個或多個選自基團氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，單-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羥基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)單-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巰基，(C1-C4)烷硫基所取代，或R3是一個5-或6-員的雜環，其含有1或2個選自氧，硫或氮的雜原子，其可被苯基并合或被一個或多個選自氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，單-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羥基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)單-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巰基，(C1-C4)烷硫基的基團取代。
本發明也包括式(I)化合物的對映異構體，非對映異構體，外消旋體和混合物以及式(I)化合物與可藥用的酸或堿的鹽。
以上可任選被苯基并合的5-或6-員雜環優選自噻吩，吡啶，咪唑，呋喃，喹啉，異喹啉，吲哚，苯并噻唑和苯并咪唑。
式(I)的優選的化合物是那些其中A是亞丁炔基或亞二甲苯基和其中B是哌嗪或哌啶-NH-基團，T是被取代或不被取代的苯基和R及R1是CH3。特別優迭的式(I)化合物是那些A是亞丁炔基或亞二甲苯基和其中B是哌啶-NH-基團，T是被一或二次氟，溴，氯或SO2NH2取代的苯環和R及R1是甲基，當香豆冉酮的4位被取代時就更加好。
最優選的化合物是4-{4-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{6-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]吡啶-2-甲氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，4-{2-{2-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亞異丙基-香豆冉-3-酮，本發明的另一目的是含有藥理有效量的一種或多種的式(I)的化合物與藥用的賦形劑和/或稀釋劑混合的藥物組合物。
式(I)的化合物可根據EP088986中描述的二步方法來制備，在此引入該文獻作為參考，該方法包括使式(II)化合物
其中R和R1具有上述的意義，與式(III)的化合物L-A-L′ (III)其中A有上述的意義，L及L′是離去基團，其可以相同或不同，優選自氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，和式(IV)的化合物反應
其中B和T有上述的意義，所說的化合物以二個方式反應(i)使式(II)化合物和式(III)化合物反應，接著使所得產物和式(IV)化合物進行反應，或者(ii)使式(IV)化合物和式(III)化合物反應，再使所得的產物和式(II)化合物進行反應。
在以上的兩種情況下，第一合成步驟的中間產物在進行第二反應之前應先分離。在這樣的方法中，一般氧烷基化反應是在強堿的環境下進行，優選藉助于堿金屬醇鹽，例如，乙醇鈉或異丙醇鈉或碳酸鉀在合適的溶劑中，優選(C1-C4)烷醇或二甲基甲酰胺，并使溫度在20℃至溶劑沸點的范圍內。
氮烷基化反應在比較溫和的環境下，在室溫至50℃的溫度下，在一種堿如有機堿，優選三烷基胺，或無機堿，優選堿金屬或堿土金屬碳酸鹽的存在下進行。
式(II)的化合物由式(II′)的化合物獲得
在堿，優選堿金屬氫氧化物的存在下，在溶劑中，在高達100℃的溫度下與式R-CO-R1的醛或酮反應，其中R和R1如上述所定義。優選的反應是使用氫氧化鉀在乙醇中進行回流。
式(II＇)化合物是已知的，并描述于J.Am，Chem，Soc.，61，2328(1939)中。
式(III)的化合物是商業產品或是易于從商業產品開始按照通常的反應，如醇的鹵化作用或使它們轉化成甲磺酰基和甲苯磺酰基衍生物來制備，這對于本技術領域的技術人員來說屬于一般的知識。
式(IV)的化合物可由式P-B-H的合適的單保護的二元胺開始，其中P是例如芐基或叔丁氧基羰基，通與式(IV′)的化合物進行酰化作用來制備
其中L和T具有上述的意義，該反應優選在堿和一種惰性溶劑的存在下，在0℃至50℃的溫度下進行。
式P-B-H的單保護的二元胺和式(IV′)的化合物是已知的，大部分是商業產品，或可以根據本領域的技術人員的一般知識的方法來制備。
根據Biol.Chem.Hoppe-Seyler，376，587-94(1995)，Rettenberger等人描述的步驟，本發明化合物作為人的尿激酶(uPA)抑制劑結合到它的特異性受體uPAR mAk(BIO-R4)進行了測試(ELISA測試)。測試是在微形滴定板(96孔)上進行。使用以下的溶液-清洗緩沖劑PBS-緩沖劑(不含Mg2+和Ca2+)+0.05％吐溫20；-培育緩沖劑(IP)1％脫脂奶粉在PBS-緩沖劑(不含Mg2+和Ca2+)中；-BIO-R4溶液50ng/孔(0.5μg/ml；100μl/孔)在培育緩沖劑中；-uPAR溶液3ng/孔(30ng/ml；100μl/孔)在PBS-緩沖劑中(不含mg2+和Ca2+)；-封阻溶液1％脫脂奶粉在清洗緩沖劑中(在37℃下溶解)；-uPA溶液0.25ng/孔(5ng/ml；50μl/孔)在培育緩沖劑(IP)中。
檢測溶液(每微滴定板)(1)6ml(100mM Tris-Cl pH 7.2+0.15％吐溫80)+1.5ml(10μg)血纖維蛋白溶酶原在重蒸餾水中；(2)6ml(100mM Tris-Cl pH 7.2+0.15％吐溫80)+1.5ml(7.5mg)色酶(Chromozyme)PL在重蒸餾水中；測試的溶液必須連續攪拌。測試物測試物溶解于二甲亞砜(DMSO)中它們以最高的濃度100μg/ml被應用于測試系統中。該溶液是用PBS制備的。
三個對照測試被進行a)正對照使用2％二甲亞砜在PBS中；b)負對照不含受體的測定；c)抑制對照1)使用硫酸葡聚糖(MW＝500,000)的抑制作用(IC95于0.25mg/ml)。
2)使鈍化的uPA(175μg/ml)的抑制作用(IC90于1μg/ml)。
按以下完成培育在室溫下經過1小時，使100μl的BIO-R4(c＝0.5μg/ml)在每個孔中震動培育。用清洗緩沖劑清洗三次后，每孔在37℃以200μl/孔的封阻溶液培育1小時。經三次清洗每孔后，在室溫溫度下，以100μl/孔uPAR(c＝30ng/ml)在每孔中震動培育一小時，然后每孔再用清洗緩沖劑清洗三次。測試物溶液和對照溶液分別加入(50μl/孔)中，在室溫下震動地培育30分鐘。再加入50μl的uPA溶液(c＝2.5ng/ml)。在室溫一小時之后，進行清洗三次。
用以下步驟測試在室溫下，以50μl測試溶液(1)和(2)各自進行孵育。20分鐘后，可以看到黃色(在45-60分鐘后正對比的消光讀為1)。用DynatechMR7000 ELISA讀出器于405nm(參考為490nm)進行測試。用以下公式得到抑制作用的百分比(E代表消光)％抑制作用＝100-100×[E測試-E負對照/E正對照-E負對照]本發明的代表性的化合物的數據被報告在表I。
表I-BIO-R4測試-uPA結合到特異性uPAR受體(BIO-R4)的抑制作用，以IC50(μM)表示
本發明涉及含有一種或多種式(I)化合物的藥劑。
為了生產藥物試劑，以已知的方式使式(I)化合物和合適的藥用載體物質，芳香劑，調味劑和染料混合，形成如片劑或涂復的片劑或使它們懸浮或溶解在水或油，例如，加入了適當的輔助性物質的橄欖油中。
通式(I)的物質可以液體或固體形式經口或胃腸外施用。優選含有穩定劑，增溶劑和/或通常用于注射溶液的緩沖劑的水作為介質。這些的添加劑例如酒石酸鹽或硼酸鹽緩沖劑，乙醇，二甲亞砜，配位劑(如乙二胺四乙酸)，用于調節粘度的高分子聚合物(如液體聚環氧乙烷)或山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。
固體載體物質例如，淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纖維素，滑石粉，高分散的硅酸，較高分子量脂肪酸(如硬脂酸)，明膠，瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動物和植物脂肪或固體高分子聚合物(例如聚乙二醇)。適合口部服用的制劑如需要可以含有調味劑和甜味劑。
施用的劑量根據病人的年齡、健康和體重，疾病程度，可以同時進行治療的種類，治療的頻率和希望取得的治療效果而定。活性化合物的每日劑量通常為0.1至50mg/kg體重。為達到希望效果，一般0.5至40和優選1至20mg/kg/天，每日一次或每日幾次施用都有效。
本發明用以下實施例進一步說明制備14-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮將5.0g 4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮，4.6g碳酸鉀，3.3ml 1，4-二氯-丁-2-炔和100ml二甲基甲酰胺的混合物溫熱至50℃3小時，然后使蒸發，再跟水混合及周二氯甲烷萃取。萃取液蒸發后，殘余物(9.2g)用硅膠色譜法純化(洗脫液異己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到所需的中間體2.2g。
實施例14-{4-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮690mg 4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)，350mg碳酸鉀，560mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶和15ml二甲基甲酰胺的混合物溫熱到60℃3小時，然后使蒸發，再與水混合和用二氯甲烷萃取。萃取液蒸發后殘余物(1.2g)用硅膠色譜法純化(洗脫液異己烷/乙酸乙酯1∶3)，得到所需化合物840mg(73％)，m.p.160-161℃。
實施例24-{4-[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例1，從4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)與4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶反應，以42％產率獲得標題化合物，m.p.196-197℃。
實施例34-{4-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例1，從4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)與4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反應，以57％產率獲得標題化合物，m.p.217-219℃。
實施例44-{4-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例1，從4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)與4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶反應，以45％產率獲得標題化合物，m.p.127-129℃。
實施例54-{4-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例1，從4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備1)與4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反應，以81％產率獲得標題化合物，m.p.208-210℃。
制備24-(4-氯甲基-苯甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮在溫度是70-75℃度下，用3小時把2.8g的碳酸鉀慢慢加到3.8g 4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮，3.5g 1，4-雙-(氯甲基)苯和150ml丁酮的混合物中。加熱回流混合物16小時，然后過濾，將濾液蒸發，再將剩余物用硅膠色譜純化(洗脫液異己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到所需的中間物1.3g。
實施例64-{4-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮570mg 4-(4-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備2)，240mg碳酸鉀，400mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶和15ml二甲基甲酰胺的混合物加熱到60℃3小時，然后使之蒸發，再與水混合，用乙酸乙酯進行萃取。萃取取液蒸發后，剩余物(0.6g)用硅膠色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯)，得到所需化合物180mg(19％)，m.p.205-208℃。
實施例74-{4-[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例6，從4-(4-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備2)與4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶反應，以13％產率獲得標題化合物，m.p.191-193℃。
制備34-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于制備2，從4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮與1，3-雙-(氯甲基)苯反應，以18％產率獲得標題化合物。
實施例84-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例6，從4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備3)與4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反應，以27％產率獲得標題化合物，m.p.100-105℃(非晶形的)。
實施例94-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例6，從4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備3)與4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反應，以37％產率獲得標題化合物，m.p.181-183℃。
實施例104-{3-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例6，從4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備3)與4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶反應，以41％產率獲得標題化合物，m.p.78-80℃(非晶形的)。
實施例114-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例6，從4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備3)與4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反應，以71％產率獲得標題化合物，m.p.173-175℃。
制備44-(2-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于制備2，從4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮與1，2-雙-(氯甲基)苯反應，以11％產率獲得標題化合物。
實施例124-{2-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例6，從4-(2-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備4)與4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反應，以84％產率獲得標題化合物，m.p.98-99℃。
制備54-(6-氯甲基-吡啶基-2-甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于制備2，從4-羥基-2-亞異丙基香豆冉-3-酮與2，6-雙-(氯甲基)吡啶反應，以34％產率獲得標題化合物。
實施例134-{6-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]吡啶-2-甲氧基}-2-亞異丙基香豆冉-3-酮類似于實施例6，從4-(6-氯甲基-吡啶基-2-甲氧基)-2-亞異丙基香豆冉-3-酮(制備5)與4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反應，以29％產率獲得標題化合物，m.p.193-195℃。
制備66-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮類似于制備2，從6-羥基-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮與1，3-雙-(氯甲基)苯反應，以28％產率獲得標題化合物。
實施例146-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮將520mg 6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮(制備6)，150mg碳酸氫鈉，330mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)-哌啶和15ml的二甲基甲酰胺的混合物加熱至60℃3小時，然后使之蒸發，再跟水混合，用乙酸乙酯萃取。萃取液蒸發后，殘余物用硅膠色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯)，得到所需化合物500mg(65％)，m.p.126-128℃。
實施例156-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮類似于實施例14，從6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮(制備6)與4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反應，以66％產率獲得標題化合物，m.p.199-201℃。
實施例166-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮類似于實施例14，從6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亞肉桂基香豆冉-3-酮(制備6)與4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反應，以60％產率獲得標題化合物，m.p.184-186℃。
權利要求
1.式(I)化合物，其對映異構體，非對映異構體，外消旋體和混合物，以及其與可藥用的酸和堿的鹽。
其中R和R1各自獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，苯乙烯基和(C3-C6)環烷基，或與其所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環烷基；A選自以下的基團-CH2C≡CCH2-，
or-(CH2)q-NH-(CH2)q-，其中q是2至3的整數B選自
T選自-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，-CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3，-CH(NH2)-CH2R3，其中P是0或1至4的整數，R3選自苯基，萘基，聯苯基，其可不被取代或可被一個或多個選自基團氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，單-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羥基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)單-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巰基，(C1-C4)烷硫基所取代，或R3是一個5-或6-員的雜環，其含有1或2個選自氧，硫或氮的雜原子，其可被苯基并合或被一個或多個選自氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，單-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羥基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)單-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巰基，(C1-C4)烷硫基的基團取代。
2.按照權利要求1的式(I)化合物，其中A是亞丁炔基或亞二甲苯基，B是哌啶-NH-基團，T是被一次或二次鹵素或SO2NH2取代的苯基，R是CH3，和R1是CH3。
3.藥物組合物包含有權利要求1或2的式I化合物作為有效成分與可藥用的賦形劑和/或稀釋劑混合。
4.按照權利要求1或2的式(I)中化合物用于制備抗瘤和/或抗轉移活性的藥物的用途。
全文摘要
式(Ⅰ)的新化合物作為具有抗腫瘤和/或抗轉移活性的藥物其中,R、R
文檔編號C07D405/14GK1266850SQ0010182
公開日2000年9月20日 申請日期2000年1月29日 優先權日1999年1月30日
發明者W·G·弗里貝, B·科尼格, H·W·克雷爾, S·維勒 申請人:羅赫診斷器材股份有限公司