含達比加群酯的微乳制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含達比加群醋（dabigatranetexilate)的微乳制劑及其制備方 法和應用，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 血栓是人類健康的一大殺手，但與其他更加引人關注的疾病相比，普通民眾對血 栓造成的危害卻知之甚少。由于不良的飲食和生活習慣，導致不少人成為了血栓性疾病的 高風險人群，使得我國的血栓性疾病領域呈現出高發病、高死亡、高致殘、高復發等特征。而 在歐盟地區，僅靜脈血栓栓塞癥（VTE)每年就奪去50萬人的生命，是該地區艾滋病、乳腺 癌、前列腺癌和交通事故造成總死亡人數的兩倍多。
[0003] 目前，經FDA批準上市的、用來預防手術后VTE及心房顫動的口服抗血栓藥物只有 華法林。但是，華法林在使用時受到諸多限制，例如該藥與許多常用藥物及食品一起服用時 會產生相互作用；另外，該藥的治療作用必須由全科醫生（GPs)利用國際標準化比率（INR) 血液測試方法進行監測，以確保病人使用恰當而又安全的劑量。因此，開發既要在療效和安 全性上與華法林相媲美，又不會產生藥物間的相互作用，而且最好不需治療監測的藥物是 藥學工作者的重要任務。
[0004] 本發明所涉及到的活性物質達比加群酯的化學結構為3-[(2-{[4_(己氧羰基氨 基-亞氨基-甲基）_苯基氨基]-甲基}_1_甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨 基]-丙酸乙酯，具有以下化學結構式，這種活性物質由WO98/37075中已周知。
【主權項】
1. 一種具有抗凝血作用的達比加群酯微乳制劑，由各組分按一定配比投料組成，其特 征在于： 達比加群酯 0.1 %~2.0% 油相 3.5%~30.0% 表面活性劑 4.0%~35.0% 助表面活性劑 2.0%~17.0% 附加劑 0.2%~2.0% 余量為去離子水，各原料的質量百分比之和為100%。
2. 如權利要求1所述的達比加群酯微乳制劑，其特征在于，所述的微乳制劑處方如下： 達比加群酯 0.2%~1.0% 油相 4.0%~20.0% 表面活性劑 10.0%~25.0% 助表面活性劑 6.0%~12.0% 附加劑 0.45%~1.40% 余量為去離子水，各原料的質量百分比之和為100%。
3. 如權利要求1或2所述的達比加群酯微乳制劑，其特征在于所述油相介質選自中碳 鏈三甘酯（Medium ChainTriglycerids，簡稱MCT，指飽和烷基C8~C 12的甘油三酯）、蓖麻 油、亞油酸乙酯中的一種或幾種混合物。
4. 如權利要求1或2所述的達比加群酯微乳制劑，其特征在于所述表面活性劑選自聚 氧乙烯蓖麻油類、蛋黃卵磷脂類、泊洛沙姆類、吐溫類中的一種或幾種的混合物；所述的聚 氧乙烯蓖麻油類表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL-40)、聚氧乙烯氫化蓖麻 油（Cremophor RH-40);吐溫類包括吐溫-20、吐溫-80等。
5. 如權利要求1或2所述的達比加群酯微乳制劑，其特征在于所述助表面活性劑選自 乙醇、丙二醇、異丙醇中的一種或幾種混合物。
6. 如權利要求1或2所述的達比加群酯微乳制劑，其特征在于所述附加劑選自穩定劑、 助懸劑、甜味劑、防腐劑中的一種或幾種混合物。
7. 如權利要求書6所述的達比加群酯微乳制劑，其特征在于所述穩定劑選自油酸、膽 酸、脫氧膽酸及其鹽中的一種或幾種混合物；所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、西黃蓍膠、聚維酮中的一種或幾種混合物；所述甜味劑選自甜菊素、阿斯巴甜、蔗 糖、果糖中的一種或幾種混合物；所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽中的 一種或幾種混合物。
8. 如權利要求1或2所述的達比加群酯微乳制劑的制備方法，其特征在于取達比加群 酯溶于助表面活性劑中，常溫或加熱到45°C~60°C以加快藥物溶解，待達比加群酯完全溶 解后，加入表面活性劑和油，混合均勻，制備油相；將制備的油相緩慢滴加到水相中混合，通 過攪拌、高壓均質或超聲溶解制成微乳，再添加甜味劑、防腐劑、助懸劑、穩定劑，制備成達 比加群酯微乳口服液。具體的制備方法如下： 攪拌乳勻法：按配比將藥物達比加群酯溶于助表面活性劑中，常溫或加熱到45°C~ 60°C以加快藥物溶解，待達比加群酯完全溶解后，加入表面活性劑和油，混合均勾，制備油 相；將制備的油相緩慢滴加到水相中混合，高速攪拌8~lOmin，添加適量的附加劑，得到達 比加群酯微乳。 高壓均質乳勻法：按配比將藥物達比加群酯溶于表面活性劑中，常溫或加熱到45°C~ 60°C以加快藥物溶解，待達比加群酯完全溶解后，加入表面活性劑和油，混合均勾，制備油 相；將制備的油相緩慢滴加到水相中混合，用高壓均質機均質乳勻4~6次，添加適量的附 加劑，得到達比加群酯微乳。 超聲乳勻法：按配比將藥物達比加群酯溶于表面活性劑中，常溫或加熱到45°C~60°C 以加快藥物溶解，待達比加群酯完全溶解后，加入表面活性劑和油，混合均勻，制備油相；將 制備的油相緩慢滴加到水相中混合，在250W的功率下，用探頭超聲儀超聲乳勻4~8min，添 加適量的附加劑，得到達比加群酯微乳。
9.如權利要求8所述的達比加群酯微乳制劑的制備方法，其特征在于微乳制劑的粒徑 為 200-400nm。
【專利摘要】本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種達比加群酯微乳制劑及其制備方法。本發明將一定比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、水相以及適量穩定劑、助懸劑、甜味劑及防腐劑組合制成達比加群酯微乳制劑。本發明制得的達比加群酯微乳為水包油型，粒徑在200-400nm范圍內，外觀呈澄清均一透明，穩定性良好。該微乳制劑與口服固體制劑相比，具有生產成本低、制備工藝簡單等優點，口服后可增加達比加群酯在胃腸道內的溶出，提高生物利用度，具有良好的市場前景。
【IPC分類】A61K9-107, A61K31-4439, A61P7-02
【公開號】CN104825391
【申請號】CN201510190505
【發明人】鄭春麗, 柴夫娟, 張雅捷, 丁亞飛, 劉建平, 朱家壁
【申請人】中國藥科大學
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月21日