一種用于婦產科防粘連的醫用材料及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于婦產科防粘連的醫用材料，尤其是涉及一種預防和/或治療 宮腔粘連的醫用材料及制備方法。
【背景技術】
[0002] 粘連是指組織器官的異常附著，包括宮腔粘連、腹腔粘連、盆腔粘連等。其中，宮腔 粘連（intrauterineadhesion，IUA)是指各種因素所致子宮內膜基底層損傷后，宮腔肌壁 和/或宮頸管的相互粘連，又稱為Asherman綜合征。目前臨床上常用的治療方案有用宮頸擴 張器或探針分離粘連；宮腔鏡下宮腔粘連分離術（transcervical resectionof adhesions，TCRA);分離粘連后，宮腔內放置節育器（intrauterinedevice，IUD)及術后口服 雌激素等治療。對于中重度IUA來說，因其累及宮腔面積大、粘連帶致密，術后再粘連率較 高，因此臨床治療甚為棘手，治療時間長，治療效果不理想，嚴重影響患者的生育能力。
[0003] 根據文獻報道，在臨床上有時可在重度宮腔粘連分離術后使用充水球囊或防粘連 膜或羊膜移植方法來預防再次粘連。充水球囊因其面積較大，能將宮腔創面充分分開，但放 置過久也可導致內膜受壓、缺血從而影響內膜修復;防粘連膜是一種具有適度柔軟性，可以 將患處與周邊組織物理性隔離的膜材料，其在組織愈合過程中起到防粘連作用，并且術后 可以在體內自行降解或被吸收，具有良好的組織相容性，但其在放置宮頸過程中較難且不 易展開，需使用節育器作為支撐物將其放入宮內；羊膜能較好地促進子宮內膜生長，同時抑 制纖維粘連形成，且不會發生免疫排斥反應，但是關于羊膜在官腔內的轉歸和羊膜應用后 妊娠的情況等遠期療效，有待進一步研究觀察。
[0004] 目前臨床上使用的防粘連膜材料種類很多：一類是來源于天然高分子材料，主要 有透明質酸、纖維素衍生物及其復合物、殼聚糖及其改性產物;一類是來源于人工合成高分 子材料，主要有聚乳酸、乳酸一乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)及其復合物。
[0005] CN103341217A公開了一種用于防止手術后組織粘連的薄膜的制備方法，將聚L-谷 氨酸與殼聚糖以及聚乙二醇混合，然后將聚L-谷氨酸/殼聚糖/聚乙二醇溶液于25~50°C， 真空或流動空氣下干燥制備聚L-谷氨酸/殼聚糖/聚乙二醇半互穿網絡薄膜，經去離子水沖 洗后再次干燥可獲得性質穩定的防粘連薄膜。然而，粘連劑中的殼聚糖存在誘發不良事件， 存在不安全的隱患。
[0006] CN101274104A公開了一種可用于預防外科手術所引起的粘連的可吸收醫用膜，將 乳酸、聚乙二醇通過本體聚合的方法共聚，在真空干燥從而制得乳酸/聚乙二醇共聚物可吸 收醫用膜。然而，該方法反應條件要求較高，制備得到的組織粘附性差。
[0007] CN102068719A公開了一種由物理交聯水凝膠組合物構成的防粘連材料及其制備 方法與應用。該水凝膠組合物材料由聚乙二醇(PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段 所構成的嵌段共聚物，將這種水凝膠組合物材料涂覆在術后創面，具有預防創面粘連的效 果。然而，上述材料由于在低溫時處于液體狀態，不便于施用于宮腔內。
[0008] 因而，盡管現有技術中報道有醫用防粘連材料，但均沒有適合的材料能夠用于宮 腔粘連的治療和/或預防，因為仍然存在缺乏能夠安全有效預防宮腔粘連的缺陷。為克服現 有技術中的缺陷，本發明提供了一種預防和/或治療宮腔粘連的醫用材料及制備方法。
【發明內容】
[0009] 本發明的一個目的是提供一種能夠安全有效的用于婦產科防粘連的醫用材料，特 別是能夠安全有效的用于治療和/或預防宮腔粘連的凝膠材料。
[0010] 本發明的另一個目的是解決了醫用防粘連醫用材料不能獨立成型、無法方便快速 施用于宮腔的問題，能夠提高婦產科病患者的治療順應性。
[0011] 本發明的還一個目的是提供一種制備簡便，可控性好的用于婦產科防粘連醫用材 料的方法。
[0012] 因此，本發明一方面提供了一種用于婦產科防粘連的醫用材料，所述的醫用材料 由具有CH2CH20重復基團的化合物與含有伯胺基團、巰基基團和/或疊氮基團的化合物制備 得到。
[0013] 本發明進一步提供了一種用于預防和/或治療宮腔粘連的醫用材料，所述的醫用 材料由具有CH2CH20重復基團的化合物與含有伯胺基團、巰基基團和/或疊氮基團的化合物 制備得到。
[0014] 本發明所述的醫用材料可以為凝膠，例如是水凝膠、干凝膠等。在本發明優選的實 施方案中，所述的醫用材料為干凝膠。所述的干凝膠是指制備獲得醫用材料或凝膠按重量 比含水量低于5%，優選地含水量低于3%，更為優選地含水量低于2%，最為選地含水量低 于1%。因而，優選地，本發明還提供了一種用于預防和/或治療宮腔粘連的干凝膠，所述的 干凝膠由具有CH 2CH20重復基團的化合物與含有伯胺基團、巰基基團和/或疊氮基團的化合 物混合后，成型、干燥得到。
[0015] 本發明中所述的具有CH2CH20重復基團的化合物是指化合物分子結構中含有 CH2CH20重復基團的物質。優選地，所述的具有CH2CH20重復基團的化合物為聚乙二醇或其衍 生物。
[0016] 在本發明的一個實施方式中，所述的具有CH2CH20重復基團的化合物為具有如下式 I結構的聚乙二醇或其衍生物：
[0017] F-X-CH2-CH2-〇-(CH2CH2〇)n-2-O-CH2-CH2-X-F(式I)，
[0018] 其中：
[0019] n為3-2000的整數，優選為3-1000的整數，更為優選為250-1000的整數；
[0020] X是連接基團，選自由以下基團組成的組：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH 2)i⑶-、-(CH2) i0 ⑶ 0-、_ (CH2) iOC (CH2) jCO-、- (CH2) i0 ⑶ NH-、- (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-00C (CH2) iC00-、- (CH2) i⑶0-和-(CH2) iCONH-;其中，i為0-10的整數，優選為0-5的整數，更優選 為0-3的整數，最優選0、1、2或3; j為0-10的整數，優選為1-8的整數，更優選為2-8的整數，最 優選2、3或4;
[0021] F是端基修飾基團，選自由以下基團組成組:H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、馬來 酰亞胺、羧基、巰基、丙醛、琥珀酰亞胺碳酸酯、琥珀酰亞胺乙酸酯、琥珀酰亞胺丙酸酯、琥珀 酰亞胺琥珀酸酯、琥珀酰亞胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巰酯基、丙烯酸 基、丙稀酸基、置氣基、戊^?酸基、醜餅基、炔基、對硝基苯碳酸醋基、異氛酸基、鄰^硫P比陡 基、硅烷基、羧甲基。優選地，F選自
[0022]在本發明的一個【具體實施方式】中，所述的具有CH2CH20重復基團的化合物為具有如 下式n結構的多臂聚乙二醇或其衍生物：
[0023] (式 II)，
[0024] 其中：
[0025] PEG為相同或不同的-(CH2CH20)m-，m為平均值為3-250的整數；
[0026] 1為2 1的整數，在優選的實施方案中，1為2 1且< 10的整數，更優選1為2 1且<5 的整數，尤其優選1為M且<4的整數，具體地所述的1為1、2或3;
[0027] X是連接基團，選自由以下基團組成的組：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH 2)i⑶-、-(CH2) i0 ⑶ 0-、_ (CH2) iOC (CH2) jCO-、- (CH2) i0 ⑶ NH-、- (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-00C (CH2) iC00-、- (CH2) i⑶0-和-(CH2) iCONH-;其中，i為0-10的整數，優選為0-5的整數，更優選 為0-3的整數，最優選0、1、2或3; j為0-10的整數，優選為1-8的整數，更優選為2-8的整數，最 優選2、3或4;
[0028] F是端基修飾基團，選自由以下基團組成組:H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、馬來 酰亞胺、羧基、巰基、丙醛、琥珀酰亞胺碳酸酯、琥珀酰亞胺乙酸酯、琥珀酰亞胺丙酸酯、琥珀 酰亞胺琥珀酸酯、琥珀酰亞胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巰酯基、丙烯酸 基、丙稀酸基、置氣基、戊^?酸基、醜餅基、炔基、對硝基苯碳酸醋基、異氛酸基、鄰^硫P比陡 基、硅烷基、羧甲基、炔丙胺基、乙炔基、丙炔基，優選為-NH 2、-C00H、-〇CH3、-NH-CH2-C三CH、
[0029]在本發明的一個【具體實施方式】中，所述的具有CH2CH20重復基團的化合物為具有如 下式m結構的多臂聚乙二醇或其衍生物：
[0030]
[0031] 其中：
[0032] PEG為相同或不同的-(CH2CH20)m-，m為平均值為3-250的整數；
[0033] 1為2 1的整數，在優選的實施方案中，1為2 1且< 10的整數，更優選1為2 1且<5 的整數，尤其優選1為M且<4的整數，具體地所述的1為1、2或3;
[0034] X是連接基團，選自由以下基團組成的組：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)i⑶-、-(CH2)i 0C00-、-(CH2)i 0C(CH2)j C0-、-(CH2)i 0C0NH-、-(CH2)i NH⑶0-、-(CH2)i NHC0NH-、-00以012)10)〇-、-(012)10)〇-和-(012)10)圓-;其中，1為〇-10的整數，優選為〇-5的整數，