一種用于輸卵管栓塞的醫用材料及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及輸卵管栓塞的醫用材料領域，尤其涉及一種用于輸卵管栓塞的醫用材 料及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 輸卵管積水為在輸卵管炎后，或因粘連閉鎖，黏膜細胞的分泌液積存于管腔內，或 因輸卵管炎癥發生峽部及傘端粘連，阻塞后形成輸卵管積膿，當管腔內的膿細胞被吸收后， 最終成為水樣液體，也有的液體被吸收剩下一個空殼，造影時顯示出積水影。輸卵管積水對 于試管嬰兒成功率的影響很大，該問題已經受到生殖醫學界人士的重視，輸卵管栓塞術是 輸卵管積水患者欲行試管嬰兒術前，預先處理輸卵管積水的一種創新性的，行之有效的方 法。
[0003] 目前栓堵輸卵管有兩種方法，一種是化學性栓堵，化學性栓堵是將一些具有腐蝕 性的化學物質通過子宮放置到兩側的輸卵管管腔之內，破壞官腔的內腔粘膜，而造成輸卵 管內腔粘連閉合;此法操作比較簡便，但是由于栓堵劑是一種液體，在注入到輸卵管管腔的 同時也會有小部分返流到子宮腔從而造成子宮內膜的破壞及損傷，進而引起子宮腔的粘 連;該法后續又出現聚氨酯類的輸卵管栓堵術，即可復性輸卵管栓堵。專利CN1032818C提供 了一種輸卵管栓堵材料即一種聚醚型聚氨酯為基礎的含有聚氨酯鉍的制劑及其制備方法， 其由聚氧丙烯醚二醇和甲苯2，4二異氰酸酯通過預聚反應再與1，丁二醇擴鏈反應生成聚醚 型聚氨酯，與碘化鉍溶液混合制得聚氨酯鉍作為一種可顯影的輸卵管栓堵材料。但此類栓 堵材料在術中及術后極易脫落，且該栓堵劑在放置到輸卵管管腔的同時也有返流至子宮腔 的情況發生，會造成子宮腔內膜的破壞。
[0004] 另外一種是物理性栓堵，其栓堵材料是具有記憶特性的鉑金材料，由于該材料比 較特殊，在放置到輸卵管管腔后可與輸卵管腔緊密結合并與輸卵管內腔粘膜組織發生反 應，使局部輸卵管粘連閉合。專利CN1593357A涉及一種可復性記憶合金硅橡膠輸卵管栓塞， 它采用記憶合金編織成支架，支架中部是圓柱狀，支架的一端直徑大于圓柱狀直徑，呈喇叭 口狀，支架內安裝硅橡膠塞，支架涂覆硅橡膠層，喇叭口周邊由數個固定環組成。但是將這 種材料放置于人體中對手術醫生操作要求比較高，其放置位置極其重要，且其一旦放入后 很難移動，需要由臨床豐富經驗醫生完成，因此目前輸卵管記憶合金栓堵術仍未在全國范 圍內全面展開。
[0005] 因此，無論是化學性栓堵技術還是物理性栓堵技術，都存在一定的缺陷，所用材料 包括非降解高分子生物材料如聚乙烯，硅橡膠或可降解高分子生物材料如聚胺酯，聚乳酸， 以及金屬材料不銹鋼，鎳鈦合金(形狀記憶合金)等，但這些材料生物相容性及親水效果都 不明顯，不能廣泛地推廣應用。因此有必要尋找一種生物相容性，組織反應性與可塑性之間 更加協調的輸卵管栓塞材料，進一步提高有效性、安全性和可復性將是今后輸卵管栓塞材 料選用的重點。

【發明內容】

[0006] 本發明的一個目的是提供一種能夠安全有效的用于輸卵管栓塞的醫用材料，特別 是能夠安全有效的用于治療和/或預防輸卵管積水的凝膠材料，生物相容性及親水性好。
[0007] 本發明的另一個目的是解決了用于輸卵管栓塞的醫用材料不能獨立成型、無法方 便快速施用于輸卵管的問題，能夠提高婦產科病患者的治療順應性。
[0008] 本發明的還一個目的是提供一種制備簡便，可控性好的用于輸卵管栓塞醫用材料 的方法。
[0009] 因此，本發明一方面提供了一種用于輸卵管栓塞的醫用材料，所述的醫用材料由 具有CH2CH20重復基團的化合物與含有伯胺基團、巰基基團和/或疊氮基團的化合物制備得 到。
[0010] 本發明進一步提供了一種用于預防和/或治療宮腔粘連的醫用材料，所述的醫用 材料由具有ch2ch20重復基團的化合物與含有伯胺基團、巰基基團和/或疊氮基團的化合物 制備得到。
[0011] 本發明所述的醫用材料可以為凝膠，例如是水凝膠、干凝膠等。在本發明優選的實 施方案中，所述的醫用材料為干凝膠。所述的干凝膠是指制備獲得醫用材料或凝膠按重量 比含水量低于5%，優選地含水量低于3%，更為優選地含水量低于2%，最為選地含水量低 于1%。因而，優選地，本發明還提供了一種用于預防和/或治療宮腔粘連的干凝膠，所述的 干凝膠由具有ch 2ch20重復基團的化合物與含有伯胺基團、巰基基團和/或疊氮基團的化合 物混合后，成型、干燥得到。
[0012] 本發明中所述的具有CH2CH20重復基團的化合物是指化合物分子結構中含有 CH 2CH20重復基團的物質。優選地，所述的具有CH2CH20重復基團的化合物為聚乙二醇或其衍 生物。
[0013] 在本發明的一個實施方式中，所述的具有CH2CH20重復基團的化合物為具有如下式 I結構的聚乙二醇或其衍生物：
[0014] F-X-CH2-CH2-〇-(CH2CH2〇)n-2-O-CH2-CH2-X-F (式I)，
[0015] 其中：
[0016] n為3-2000的整數，優選為3-1000的整數，更為優選為250-1000的整數；
[0017] X是連接基團，選自由以下基團組成的組：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH 2)i⑶-、-(CH2) i0 ⑶ 0-、_ (CH2) iOC (CH2) jCO-、- (CH2) i0 ⑶ NH-、- (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-00C (CH2) iC00-、- (CH2) i⑶0-和-(CH2) iCONH-;其中，i為0-10的整數，優選為0-5的整數，更優選 為0-3的整數，最優選0、1、2或3; j為0-10的整數，優選為1-8的整數，更優選為2-8的整數，最 優選2、3或4;
[0018] F是端基修飾基團，選自由以下基團組成組:H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、馬來 酰亞胺、羧基、巰基、丙醛、琥珀酰亞胺碳酸酯、琥珀酰亞胺乙酸酯、琥珀酰亞胺丙酸酯、琥珀 酰亞胺琥珀酸酯、琥珀酰亞胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巰酯基、丙烯酸 基、丙稀酸基、置氣基、戊^?酸基、醜餅基、炔基、對硝基苯碳酸醋基、異氛酸基、鄰^硫P比陡 基、硅烷基、羧甲基。優選地，F選自
[0019] 在本發明的一個【具體實施方式】中，所述的具有CH2CH20重復基團的化合物為具有如 下式n結構的多臂聚乙二醇或其衍生物：
[0020] (式 ii>，
[0021 ]其中：
[0022] PEG為相同或不同的-(CH2CH20)m-，m的平均值為3-250的整數；
[0023] 1為2 1的整數，在優選的實施方案中，1為2 1且< 10的整數，更優選1為2 1且<5 的整數，尤其優選1為M且<4的整數，具體地所述的1為1、2或3;
[0024] X是連接基團，選自由以下基團組成的組：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH 2)i⑶-、-(CH2) i0 ⑶ 0-、_ (CH2) iOC (CH2) jCO-、- (CH2) i0 ⑶ NH-、- (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-00C (CH2) iC00-、- (CH2) i⑶0-和-(CH2) iCONH-;其中，i為0-10的整數，優選為0-5的整數，更優選 為0-3的整數，最優選0、1、2或3; j為0-10的整數，優選為1-8的整數，更優選為2-8的整數，最 優選2、3或4;
[0025] F是端基修飾基團，選自由以下基團組成組:H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、馬來 酰亞胺、羧基、巰基、丙醛、琥珀酰亞胺碳酸酯、琥珀酰亞胺乙酸酯、琥珀酰亞胺丙酸酯、琥珀 酰亞胺琥珀酸酯、琥珀酰亞胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巰酯基、丙烯酸 基、丙稀酸基、置氣基、戊^?酸基、醜餅基、炔基、對硝基苯碳酸醋基、異氛酸基、鄰^硫P比陡 基、硅烷基、羧甲基、炔丙胺基、乙炔基、丙炔基，優選為-NH 2、-C00H、-〇CH3、-NH-CH2-C三CH、
[0026] 在本發明的一個【具體實施方式】中，所述的具有CH2CH20重復基團的化合物為具有如 下式m結構的多臂聚乙二醇或其衍生物：
[0027] (式 III)，
[0028] 其中：
[0029] PEG為相同或不同的-(CH2CH20)m-，m的平均值為3-250的整數；
[0030] 1為2 1的整數，在優選的實施方案中，1為2 1且< 10的整數，更優選1為2 1且<5 的整數，尤其優選1為M且<4的整數，具體地所述的1為1、2或3;
[0031 ] X是連接基團，選自由以下基團組成的組：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH 2)i⑶-、-(CH2) i0 ⑶ 0-、_ (CH2) iOC (CH2) jCO-、- (CH2) i0 ⑶ NH-、- (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-00C (CH2) iCOO-、- (CH2) i⑶0-和-(CH2) iCONH-;其中，i為0-10的整數，優選為0-5的整數，更優選 為0-3的整數，最優選0、1、2或3; j為0-10的整數，優選為1-8的整數，更優選為2-8的整數，最 優選2、3或4;
[0032] F是端基修飾基團，選自由以下基團組成組:H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、馬來 酰亞胺、羧基、巰基、丙醛、琥珀酰亞胺碳酸酯、琥珀酰亞胺乙酸酯、琥珀酰亞胺丙酸酯、琥珀 酰亞胺琥珀酸酯、琥珀酰亞胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巰酯基、丙烯酸 基、丙稀酸基、置氣基、戊^?酸基、醜餅基、炔基、對硝基苯碳酸醋基、異氛酸基、鄰^硫P比陡 基、硅烷基、羧甲基，優選為_
[0033]本發明中所述的具有CH2CH20重復基團的化合物數均分子量為300-60,000道爾頓， 優選為數均分子量為10，000-20，000道爾頓，更優選地PEG的數均分子量為20，000道爾頓。
[0034]本發明所述的含有伯胺基團、巰基基團和/或疊氮基團的化合物可以為含有伯胺 基團的化合物、含有巰基基團的化合物、含有疊氮基團的化合物，或者是，同時含有選自伯 胺基團、巰基基團或疊氮基團兩個以上基團的化合物。
[0035] 本發明所述的含有伯胺基團的化合物是指分子結構中含有伯胺基團的物質，例如 是聚賴氨酸、聚乙烯胺、端基修飾為伯胺基的聚乙二醇、端基修飾