一種可吸收防粘連釋藥袋膜的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種可吸收防粘連釋藥袋膜，它是由可吸收多孔聚合物膜構成的可控制藥物釋放的袋式膜。該袋膜具有防止組織粘連、載藥和控制藥物釋放速度的功能，可同時解決受損組織粘連、藥物局部治療和降低藥物毒性問題，主要用于外科手術，防止組織粘連與局部治療。手術中，將載有藥物的袋膜包覆受損組織，可有效防止組織粘連，同時在受損組織部位緩慢釋放藥物進行區域性持續長時間治療，使局部藥物濃度高、持續時間長、治療強度大，并且進入血液的藥量極少，血藥濃度極低，全身不良反應極小。
【專利說明】一種可吸收防粘連釋藥袋膜
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用于生物組織治療與防止粘連的可吸收防粘連釋藥袋膜及其制備方法，尤其是涉及該袋膜的材料、結構與功能。
[0002]本發明還涉及一種可吸收防粘連釋藥袋膜的用途和使用方法。
【背景技術】
[0003]手術后的出血、痛疼、炎性反應、細菌感染、粘連等是臨床上常見的并發癥，目前，通常的解決方法是:術中使用聚合物膜防止手術局部粘連，術后靜脈給大量止血藥、止痛藥、消炎藥、抗生素等進行全身化療，防止手術部位出血、痛疼、炎性反應、細菌感染等。對于腫瘤患者，還進行多次全身化療，以殺滅殘留腫瘤細胞預防復發。術中使用防粘膜、術后多次全身給藥，不僅麻煩，費用高，而且全身毒副作用大，往往使一些患者，尤其是體弱的患者難以承受。臨床非常需要既可防止手術局部組織間粘連，同時又能使多種藥物集中于手術區行持續長時間的 局部綜合治療，且全身毒副反應極小的產品或方法，然而，到目前為止，未見到有此類報道。

【發明內容】

[0004]針對現有技術之不足，本發明提供一種可吸收防粘連釋藥袋膜及其制備方法與應用，同時解決手術局部組織粘連、出血、痛疼、炎性反應、細菌感染、殘留腫瘤細胞生長(腫瘤摘除手術)等問題，還避免了藥物對全身產生的毒副作用，并且結構簡單，制造容易，使用方便。
[0005]本發明的技術方案如下:
本發明提供一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，它是由可吸收多孔聚合物膜構成的可控制藥物釋放的袋式膜，所述可吸收多孔聚合物膜為可生物降解吸收的多孔聚合物膜，聚合物數均分子量為I萬~100萬，優選為20萬~80萬；聚合物膜厚< 0.5mm，膜孔徑(0.8mm,優選孔徑< 5 μ m,更優選孔徑< 0.1 μ m ;膜孔隙率< 0.5。
[0006]本發明所述多孔聚合物膜為聚L-乳酸、聚D，L-乳酸、聚D -乳酸、聚乙醇酸、聚L-乳酸-乙醇酸、聚D-乳酸-乙醇酸、聚D，L-乳酸-乙醇酸、聚三亞甲基羰酸酯、聚二惡烷酮、聚丙交酯-乙二醇、聚丙交酯-乙二醇-已內酯、聚羥基烷基酯、聚酸酐、聚酰亞胺、聚賴氨酸、殼聚糖、明膠中的一種聚合物多孔膜或多種聚合物共混物的多孔膜或多種聚合物復合物的多孔膜。
[0007]本發明袋膜可由多只長形小袋并列構成，小袋袋口同向、平面并列聯結，長邊之間用常規的聯結法聯結(圖1、圖2)。所述長形小袋為直徑2mm~20mm,長50mm~200mm的可吸收多孔聚合物膜袋。所述常規聯結法是指常規的縫合法或粘合法或熔合法或壓合法，其中:縫合法使用可生物降解吸收縫合線(如聚乳酸線、聚乙醇酸線、聚乙交酯丙交酯線、聚已內酯線等醫用縫合線或可生物降解吸收的生物材料纖維)、粘合法使用可生物降解吸收粘合膠(如醫用膠或可生物降解吸收的生物材料膠)。[0008]本發明袋膜可由多只相同長形小袋并列構成(圖1)，或由多只不同長形小袋并列構成(圖2)，所述相同長形小袋是指膜孔徑、孔密度相同的長形小袋；所述不同長形小袋是指膜孔徑和/或孔密度不同的長形小袋。
[0009]本發明袋膜也可以由一只大袋制成，以大袋一側邊(袋底、袋口除外)為基準線，每間隔6_~30_，用常規聯結法平行制作固定線而得，這種方法制成的袋膜與由多只小袋并聯構成的袋膜是相同的。
[0010]本發明袋膜還可以由一只可吸收多孔聚合物膜袋構成，用于某些面積小的部位。
[0011]本發明袋膜可根據治療需要，裝入一種或多種相互間不發生作用的藥物，裝入藥物后，可用常規聯結法封口，或扎疊袋口封口。
[0012]本發明袋膜的孔徑、孔密度和面積可以控制所載藥物的釋放速度，藥物釋放90%的時間可以控制在3天~I年范圍內。
[0013]本發明袋膜裝入藥物后，在手術中覆蓋或包裹組織受損面，在防止手術局部組織粘連的同時以一定的速率釋放所載藥物，使藥物在局部持續長時間發揮治療作用，局部治療強度大，療效保障性好，同時進入血液藥量少，血藥濃度極低，全身毒性極小。如:將載有止痛藥、止血藥、抗炎藥、抗排異藥、抗生素、抗腫瘤藥的袋膜覆蓋或包裹手術中的組織受傷面時，可防止手術局部粘連，同時產生止血、止痛、抗炎、抗排異、殺菌、殺滅腫瘤細胞等作用，而進入血液的藥量少,全身毒性極小。
[0014]發明描述:為便于對本發明的理解，對本發明作以下描述: 1、袋膜材料選用可吸收多孔聚合物膜，優點有:
(I)安全性好:該類聚合物在人體內可被降解吸收，轉化為人體內源性物質進而參與體內代謝，生成無毒無害的小分子(如二氧化碳、水等)排出體外，對人體無害，安全性好。
[0015](2)具有通透性、控制功能:膜孔使膜兩邊的組織可以進行營養物質交換，有利于組織的正常愈合；孔徑大小影響細胞穿膜能力，孔徑小，細胞不能穿膜生長，組織間不產生粘連，反之，細胞穿膜生長，產生粘連。此外，孔徑大小還影響袋膜裝載藥物的形態與尺寸，孔徑大，小尺寸的原料藥、制劑裝袋后會漏出，藥物選用范圍小；孔徑小，袋內可裝載的藥原藥與制劑的種類多，選藥范圍廣；孔徑大小及孔密度還影響袋內藥物的釋放速度。
[0016]膜孔徑< 0.8mm，可裝載目前市售的固體制劑，如片劑、膠囊劑、植入劑等，釋藥速度主要由藥物的溶解速度控制，易獲得較快的釋藥速度；孔徑< 5μπι，可裝載固體、半固體、膏體、凝膠體原料藥及制劑，藥物釋放速度主要由藥物的溶解性、孔密度等控制，釋放度易調控，并可阻止細胞透膜生長，防粘連效果好；孔徑< 0.1 μ m，幾乎可裝載所有原料藥及其制劑，選藥范圍廣，釋藥速度由藥物的溶解性、孔密度等控制，釋藥時間可調范圍大，細胞不能透過袋膜生長，防粘連效果更好。
[0017]2、袋膜由多只長形小袋并列構成，小袋之間用常規的聯結法聯結，優點有:
(I)膜態穩定性好:由小袋并列構成的袋膜系袋式膜，外力作用不會改變膜狀形態，而普通袋則無保持膜狀態的性質。
[0018](2)防粘連可靠性好:小袋之間的聯結線(或固定線)增大了膜與組織間的移動阻力，可防止膜在組織間移動，避免了因膜移動而導致組織間的粘連。
[0019](3)藥物隔離放置:當使用多種藥物時，可以將每種藥物分別放置在一只或多只小袋內，互不影響，還可初步調節藥物的釋放速度和給藥的均勻性。[0020]3、袋膜由多只不同小袋并列構成，優點是:能更好地控制藥物的釋放度，較易獲得治療所要需的給藥特性。根據臨床治療需要，可以依據藥物的溶解性、膜孔徑大小及膜孔密度對藥物釋放度的影響關系，將每種藥物分別放置在一只或多只不同的小袋內，易獲得所需的釋藥特性。
[0021]本發明的有益效果是:
1、集防粘連、載藥、控制藥物釋放速度于一體:袋膜材料是可降解吸收的多孔聚合物膜，膜孔徑小的袋膜(如膜孔徑小于5 μ m的袋膜)，具有選擇性通透，可以使小分子營養物質與代謝物穿透膜交換，促進正常組織的愈合；而堵止細胞穿透膜，具有優良的防粘連功能；袋膜的袋可載一種或多種互不反應的藥物；膜孔、孔密度和膜面積控制藥的釋放速度。本發明袋膜集多功能于一體。
[0022]2、載藥方便:袋膜載藥是將藥物直接裝入袋內，裝藥操作簡單，可在使用前裝藥，也可在使用時裝藥，載藥方便，而現有醫療器械不易載藥。
[0023]3、可同時載多種藥物，有利于疾病治療:袋膜由多只小袋構成，可裝入一種或多種互不反應的藥物。使用時，可根據臨床需要載入治療所需用的多種藥物，有利于疾病治療。
[0024]4、可載藥物種類多:袋膜既可裝入原料藥，也可裝入制劑；既可裝載穩定性藥物，如氟尿嘧啶、青霉素、地塞米松等，也可裝載穩定性小的藥物，如卡莫司汀、胰島素等。幾乎可裝入現有藥物中的一種或多種。使用時，可根據臨床需要，在大量現有藥物中選擇，選藥范圍廣。而現有上市的緩釋藥物膜片是在工廠生產的，品種少，可供選擇的更少。
[0025]5、藥物釋放速度控制范圍大:袋膜內藥物釋出速度由袋膜孔徑、孔密度、袋膜面積大小控制的，膜的面積大、孔徑大、孔密度高，則釋藥快；膜面積小、孔徑小、孔密度低，釋藥則慢。本發明袋膜可控制藥物釋放90%的時間為3天~I年，藥物釋放速度調控范圍大。使用時，根據治療需要，選擇合適的藥物與合適的袋膜，可以獲得臨床所需的釋藥速度與持續治療時間。
[0026]6、防粘連性能可靠:袋膜由多個小袋并列構成，呈排狀，小袋之間的聯線(固定線)增大了袋膜與組織間的摩擦力，阻止袋膜在組織間移動，有效防止因膜移動導致的組織間粘連，克服了有些防粘連膜在組織間滑移失去防粘作用的缺點，防粘連性能可靠。。
[0027]7、藥物作用位置固定，局部治療保障性好:手術中袋膜被置于手術創傷處，膜內藥物向外擴散治療損傷組織，由于袋膜在組織間不移動，膜內藥物持續作用于損傷組織，濃度高、持續時間長，治療強度大，治療保障性好。
[0028]8、適應人群廣:袋膜可裝入現有藥物的一種或多種，臨床可根據患者的生理特點、病情特征等，在現有藥物范圍內選擇合適于患者的藥物，實行個性化持續長時間治療，對患者更有益。而現有釋藥膜片，品種少，可選擇性差，適用的人群有限，某些患者不能使用。
[0029]9、防粘連、治療、低毒性同時實現:本發明釋藥袋膜裝入藥物后，在手術中覆蓋或包裹受損組織面，可防止手術局部粘連，并以一定的速率釋放所載藥物，使藥物在局部持續長時間發揮治療作用，局部治療強度大，療效保障性好，同時進入血液藥量少，血藥濃度極低，全身毒性極小。如:將載有止痛藥、止血藥、抗炎藥、抗排異藥、抗生素、抗腫瘤藥的袋膜覆蓋或包裹手術中的組織受傷面時，可防止手術局部粘連，并發揮止血、止痛、抗炎、抗排異、殺菌、殺滅腫瘤細胞等作用，而進入血液的藥量少，全身毒性極小。
[0030] 與現有防粘連膜相比，增加了局部治療作用；與現有釋藥膜片或植入劑相比，增加了防粘連作用。
[0031]10、安全性好:袋膜由人體可降解吸收的多孔聚合物膜構成，藥物釋畢、組織修復后，袋膜被人體降解、吸收、分解為人體內源性物質，并參與體內代謝生成無毒無害的小分子物質排出體外，安全性好。
[0032]【專利附圖】

【附圖說明】:
圖1表示相同小袋構成的袋膜；
圖2表示不同小袋構成的袋膜；
圖中:膜1、聯結線2。
【具體實施方式】
[0033]以下實施例僅對本發明的進一步說明，不能理解為對本發明的任何限制。
[0034]實施例1
(1)取孔徑3μπκ孔隙 率6%的聚已內酯膜，裁取長50mm、寬20mm的長方形膜片；
(2)將膜片寬邊對折，制成長50mm、寬IOmm的長方形雙層膜。
[0035](3)用塑封機封合雙層膜的開口長邊和一寬邊,制成長50mm、寬IOmm的小袋。
[0036](4)取小袋兩只，使袋口同向，長邊單邊并聯，即一小袋的一條長邊與另一小袋的一條長邊疊合，用塑封機封合疊合的長邊，制得2單元袋膜(由2只小袋構成的袋膜)。
[0037](5)取小袋一只，使袋口與2單元袋膜同向，長邊單邊并聯，塑封并聯邊，得3單元袋膜。
[0038]本法可制成各種單元數的同膜質袋膜。
[0039]
實施例2
(1)取孔徑10μ m、孔隙率3%的聚乳酸-乙醇酸、聚乙二醇共混物膜，裁取長160mm、寬120mm的長方形膜片；
(2)將膜片長邊對折，制成長120臟、寬80mm的長方形雙層膜。
[0040](3)用塑封機封合雙層膜的開口長邊和一開口寬邊，制成長120mm、寬80mm的大袋。
[0041](4)以大袋長邊為基準線，間隔IOmm用塑封機平行塑封制固定線，共制8條，得8單元袋膜，袋膜長120mm、寬80mm，孔徑與孔密度均相同。
[0042]本法可制成各種單元數的同膜質袋膜。
[0043]實施例3
(1)取孔徑0.1 μ m、孔隙率8%的聚乳酸_乙醇酸膜，裁取一塊長100mm、寬30mm的長方形膜片；
(2)將膜片寬邊對折，制成長方形雙層膜，其長100mm、寬15mm。
[0044](3)用聚乳酸-乙醇酸氯仿膠液粘合雙層膜的開口長邊和一開口寬邊，制成長100mm、寬15mm的小袋A。
[0045](4)同法分別制得孔徑為10 μ m、50 μ m、100 μ m及孔隙率8%的三種聚乳酸_乙醇酸膜的小袋B、C、D。
[0046](5)小袋按A-B-C-D方式長邊并聯聯結，用聚乳酸-乙醇酸氯仿膠液粘合相互聯結的長邊，得長100_、寬60_的4單元袋膜，構成袋膜的小袋孔徑不同。
[0047]本法可制成單元相異的各種單元數的袋膜。
[0048]實施例4
(I)取實施例1中的2單元袋膜10只，均分為a、b兩組，每組5只。a組:每只袋膜各裝青霉素鈉6萬單位，用塑封機封口，得袋膜-a山組:袋膜不裝藥，封口，得袋膜_b。
[0049](2)取大鼠15只，隨機均分成A、B、C組，每組5只。用3%戊巴比妥鈉(30mg/kg)經耳靜脈注射麻醉，麻醉后仰臥固定于平板上，除毛、消毒、鋪巾。取下腹正中切口長約3cm,打開腹腔將回盲部提至切口外，距回盲部近端2cm處用紗布反復輕擦回腸前側面的漿膜面，使漿膜受損至表面有針尖狀出血點為止。
[0050](3)在A組大鼠創面用袋膜-a包裹；B組大鼠創面用袋膜_b包裹；C組大鼠創面不作任何處理作為對照組。將腸送回腹腔，縫合、關腹。術后禁食12 h,分籠飼養、觀察。
[0051](4)術后第8天，麻醉動物，開腹觀察，結果見表1。
[0052]
表1載藥袋膜(A組)、未載藥袋膜(B組)對創傷組織的作用情況
【權利要求】
1.一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，它是由可吸收多孔聚合物膜構成的可控制藥物釋放的袋式膜，所述可吸收多孔聚合物膜為可生物降解吸收的多孔聚合物膜，聚合物數均分子量為I萬~100萬，聚合物膜厚≤0.5mm，膜孔徑≤0.8mm,膜孔隙率≤0.5。
2.根據權利要求1所述的一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，所述多孔聚合物膜為聚L-乳酸、聚D，L-乳酸、聚D -乳酸、聚乙醇酸、聚L-乳酸-乙醇酸、聚D-乳酸-乙醇酸、聚D，L-乳酸-乙醇酸、聚三亞甲基羰酸酯、聚二惡烷酮、聚丙交酯-已內酯、聚丙交酯-乙二醇、聚丙交酯-乙二醇-已內酯、聚羥基烷基酯、聚酸酐、聚酰亞胺、聚賴氨酸、殼聚糖、明膠中的一種聚合物多孔膜或多種聚合物共混物的多孔膜或多種聚合物復合物的多孔膜。
3.根據權利要求1所述的一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，所述聚合物數均分子量為20萬~80萬。
4.根據權利要求1所述的一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，所述多孔聚合物膜的孔徑≤ 5 μ m,優選≤ 0.1 μ m。
5.根據權利要求1所述的一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，所述袋膜由多只長形小袋并列構成，所述長形小袋為直徑2mm~20mm、長50mm~200mm的可生物降解吸收的多孔聚合物膜制成的袋，長形小袋之間通過常規的縫合法或粘合法或熔合法或壓合法聯結制成袋式膜。
6.根據權利要求5所述的袋膜，其特征是，該袋膜由多只相同或不同長形小袋并列構成，所述相同長形小袋是指膜孔徑、孔密度相同的長形小袋；所述不同長形小袋是指膜孔徑和/或孔密度不同的長形小袋。
7.根據權利要求1所述的一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，所述袋膜由一只大袋構成，由大袋底向袋口沿一側每間隔0.4mm~10mm，用縫合法或粘合法或熔合法或壓合法制作平行固定線而制成袋膜。
8.根據權利要求1所述的一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，所述袋膜可裝入一種藥物或相互間不發生作用的多種藥物。
9.根據權利要求1所述的一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，所述袋膜可控制所載藥物的位置和釋放速度，控制所載藥物釋放90%的時間為3天~I年。
10.根據權利要求1所述的一種可吸收防粘連釋藥袋膜，其特征是，所述袋膜裝入藥物后在手術中覆蓋或包裹受損組織，有效防止組織粘連，同時以一定速率釋放所載藥物，使藥物在局部持續長時間發揮作用，并且藥物對全身的毒副作用極小，如裝有止血藥、止痛藥、抗排異藥、殺菌藥、抗腫瘤藥的袋膜，在手術中覆蓋或包裹受損的組織面，可有效防止組織粘連，同時產生止血、止痛、抗排異、殺菌、殺滅腫瘤細胞的作用，且全身毒性極小。
【文檔編號】A61M37/00GK104000652SQ201310055053
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2013年2月21日 優先權日:2013年2月21日
【發明者】王世亮, 許健健, 張云, 周春霞 申請人:王世亮