纖維蛋白原基組織粘合劑貼片的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明通常涉及一種在組織密封劑中使用的含有促凝劑的聚合物的薄膜。具體 地，本發明涉及一種包括纖維蛋白原和凝血酶的聚合物薄膜，其中該纖維蛋白原起到將聚 合物薄膜粘結到組織處的作用。
【背景技術】
[0002] 傷口敷料、組織涂敷、和組織粘合劑是用于阻止或防止血液和其它體液滲漏的裝 置的示例。這些敷料可以用來密封開放性傷口、防止感染等等。在文獻中已知許多類型的 傷口敷料和組織粘合劑包括一種或多種促凝劑，如纖維蛋白原。
[0003] 有許多在文獻中已知的包含促凝劑的組織密封劑組合物的示例。美國專利 5631011公開了一種包含纖維蛋白或纖維蛋白原和可生物降解和生物相容的聚合物的組織 處理組合物。該組合物用作膠水以粘結組織，例如：切割和縫合的血管。美國專利6699844 公開了一種含纖維蛋白的組織密封劑，還包含透明質酸的衍生物。美國專利6162241公開 了一種包含可生物相容和生物降解的水凝膠組織密封劑的止血組織密封劑，這種水凝膠組 織密封劑包括具有有效量止血劑的摻入可交聯基團，以在醫學上可接受的時間內停止血液 從組織中流出。美國專利6056970號公開了一種組合物，其通過公知的造紙技術生產，包括 止血化合物和生物可吸收的聚合物。
[0004] 用于制備能夠釋放出藥物有效試劑的組合物，例如來自聚合物基質中的止血劑的 方法是公知的。例如，美國專利6194005公開了一種方法，其中將粉末狀藥物有效試劑噴涂 到溫脂質基質中，以此涂覆試劑。美國專利6579537公開了一種用聚亞烷基二醇來特別制 造纖維蛋白原組合物的方法。該基本方法包括產生纖維蛋白原和纖連蛋白的溶液，并通過 添加聚亞烷基二醇和一種氨基酸來沉淀纖維蛋白原和纖連蛋白。公開號為2012/0121532 的美國專利申請公開了一種制備干而穩定的止血組合物的方法。以一定比例將干的止血劑 與干的聚合成分混合，使得加入適當的稀釋劑(例如水)，聚合物基質（例如水凝膠）到已經 包含的止血劑當中。
[0005] 包括例如凝血酶的止血劑的非纖維聚合物薄膜或涂層同樣是本領域公知的。例如 在公開號為2007/0059346的美國專利申請中公開了一種包含硝酸甘油和其它可能的治療 劑的薄膜，該薄膜由可溶于患者口的水溶性聚合物制成。
[0006] 包含纖維蛋白原的止血傷口敷料也是本領域已知的。美國專利7189410公開了一 種分層的纖維蛋白密封劑繃帶，其包括背襯層和含纖維蛋白原的止血成分層，當繃帶被施 加到傷口處時，該纖維蛋白原作用以產生凝塊。特別包括美國專利6054122的專利族公開 了一種纖維蛋白密封劑繃帶，其包括閉塞性背襯層和在背襯表面朝著傷口的粘合劑層，和 一層干止血材料(視需要的纖維蛋白原、凝血酶、及Ca 2+和/或因子XIII)。該干的材料與 粘合劑層粘合，但并不包括在所述粘合劑層當中，并在使用的時間內暴露。美國專利申請 2006/0155235公開了一種止血壓縮繃帶，其包括柔性背襯成分，粉末的止血物質，以及柔性 薄膜成分。在該繃帶中，止血物質保留為自由粉末。在使用前，剝離柔性膜成分，暴露出粉 末，隨后將其直接地置于傷口上。國際申請W02006/044882公開了一種加強可吸收多層止 血傷口敷料，其包括第一可吸收無紡織布，其具有脂肪族聚酯聚合物、共聚物或它們的混合 物，其由第二可吸收無紡織布或包括氧化再生纖維素和凝血酶和以及纖維蛋白原的針織面 料所加強。美國專利2011/0288462公開了一種傷口止血敷料，其包括超強吸收聚合物以及 止血劑。
[0007] 在文獻公知的組合物和敷料中，纖維蛋白密封劑成分起到粘附到組織和作為促凝 劑的雙重作用。在文獻中已知的止血敷料中，背襯用于支撐纖維蛋白原，因此其必須以相對 大的量來使用。因此，仍然需要一種組織密封劑或粘合劑裝置，其利用纖維蛋白來使薄膜成 分粘附到組織處，但在其中薄膜成分，而非纖蛋白成分為主要的組織密封成分。

【發明內容】

[0008] 在此公開的本發明在于達到長期的愿望。因此本發明的目的在于公開一種纖維蛋 白原基的組織粘合劑貼片，其包括背襯，背襯由可生物相容的聚合物和纖維蛋白原密封劑 制成的薄膜制成。本發明的本質在于其中的纖維蛋白原密封劑被包含在所述可生物相容的 聚合物背襯中。在本發明的某些實施例中，所述纖維蛋白原密封劑包括纖維蛋白原、凝血酶 以及CaCl 2。在本發明的一些實施例中，所述纖維蛋白原密封劑包括纖維蛋白原，但并不包 括凝血酶。在本發明的一些實施例中，所述纖維蛋白原密封劑基本由纖維蛋白原、凝血酶和 CaCl2組成。在本發明的一些實施例中，所述纖維蛋白密封劑基本由纖維蛋白原組成。
[0009] 本發明的另一個目的在于公開了這種組織粘合劑貼片，其中所述組織粘合劑貼片 不包括任何織物或無紡織物成分。
[0010] 本發明的另一個目的在于本發明公開了一種組織粘合劑貼片，其中所述組織粘合 劑貼片不包括任何以自由粉末形式的止血劑。
[0011] 本發明的另一個目的在于公開了一種如上述任一項所限定的組織粘合劑貼片，其 中所述可生物相容聚合物為不可滲透的。
[0012] 本發明的另一個目的在于公開了一種如上述任一項所限定的組織粘合劑貼片， 其中所述可生物相容聚合物選自包括以下物質的組：聚乙二醇-聚己內酯共聚物、聚乙二 醇-DL-丙交酯共聚物、和聚乙二醇-聚己內酯-DL-丙交酯共聚物。
[0013] 本發明的另一個目的在于公開了一種如上述任一項所限定的組織粘合劑貼片，其 中所述背襯具有約200 μm的厚度。
[0014] 本發明的另一個目的在于公開了一種如上述任一項所限定的組織粘合劑貼片，其 中所述貼片中每平方厘米的薄膜包括0.5 mg到8 mg之間的纖維蛋白原，以及20 IU到1000 IU之間的凝血酶。在本發明的一些實施例中，所述纖維蛋白原密封劑包括重量比為425 : 5 : 11的纖維蛋白原、凝血酶、和CaCl2。
[0015] 本發明的另一個目的在于公開了一種如上述任一項所限定的組織粘合劑貼片，其 中所述纖維蛋白原密封劑額外地包括至少一種添加劑。在本發明的優選實施例中，所述添 加劑選自：用于延長所述薄膜的粘附性半衰期的添加劑、藥物活性試劑、活性試劑、以及止 痛劑。在本發明的優選實施例中，所述添加劑為用于延長所述薄膜的粘附性半衰期的纖維 蛋白溶酶抑制劑。在本發明的一些優選實施例中，所述添加劑為用于目標或控制釋放的藥 物活性試劑。
[0016] 本發明的另一個目的在于公開了一種用于產生纖維蛋白原基組織粘合劑貼片的 方法，所述方法包括：澆注來自可生物相容的聚合物的聚合物薄膜；軟化所述聚合物薄膜； 將所述纖維蛋白原密封劑置于所述聚合物薄膜的至少一個表面上；并按壓所述聚合物薄 膜，直到至少一部分的所述纖維蛋白原密封劑添加到所述聚合物薄膜的表面內。在所述方 法的一些實施例中，所述將纖維蛋白原密封劑置于所述聚合物薄膜的至少一個表面上的步 驟包括將包含纖維蛋白原、凝血酶和CaCl 2的纖維蛋白原密封劑放置到聚合物薄膜的至少 一個表面。在該方法的一些實施例中，所述將纖維蛋白原密封劑置于所述聚合物薄膜的至 少一個表面上的步驟包括將含有纖維蛋白原而不含有凝血酶的纖維蛋白原密封劑放置在 所述聚合物薄膜的至少一個表面上。在所述方法的一些實施例中，所述將纖維蛋白原密封 劑置于所述聚合物薄膜的至少一個表面上的步驟包括將主要包含纖維蛋白原、凝血酶以及 CaCl2的的纖維蛋白原密封劑置于所述聚合物薄膜的至少一個表面上。在方法的所述實施 例中，所述將纖維蛋白原密封劑置于所述聚合物薄膜的至少一個表面上的步驟包括將主要 包含纖維蛋白原的纖維蛋白原的密封劑置于所述聚合物薄膜的至少一個表面上。
[0017] 本發明的另一個目的在于公開了一種方法，其中所述可生物相容的聚合物為不可 滲透的。
[0018] 本發明的另一個目的在于公開了一種方法，其中所述可生物相容的聚合物選自以 下組：聚乙二醇-聚已酸內酯共聚物、聚乙二醇-DL-丙交酯共聚物、和聚乙二醇-聚己 內酯-DL-丙交酯共聚物。
[0019] 本發明的另一個目的在于公開了如上述任一項所限定的方法，其中澆注所述聚合 物薄膜的步驟包括：在有機溶劑中制備干聚合物的溶液，并蒸發所述有機溶劑。在本發明 的一些優選實施例中，所述在有機溶劑中制備干聚合物的溶液的步驟包括制備3 - 5% (w/ v)的溶液。在本發明的一些優選實施例中，所述在有機溶劑中制備干聚合物的溶液的步驟 包括在選自以下的有機溶劑中制備干聚合物的溶液：四氫呋喃（THF)、氯仿、二惡烷、丙酮、 1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF和DMA。在本發明的特別優選實施例中，所述在有機溶劑中制備 干聚合物的溶液的步驟包括在THF中制備干聚合物的溶液。在本發明的一些實施例中，其 還包括在進行所述有機溶劑蒸發步驟的至少一部分時間內覆蓋所述溶液。
[0020] 本發明的另一個目的在于公開了一種如上述任一項所限定的方法，其中澆注聚合 物薄膜的步驟包括澆注厚度約為200 μ m的聚合物薄膜。
[0021] 本發明的另一個目的在于公開了一種如上述任一項所限定的方法，其中澆注聚合 物薄膜的所述步驟包括在平滑平坦表面上澆注聚合物薄膜。在本發明的一些優選實施例 中，在平滑平坦表面上放置所述聚合物薄膜的步驟包括將聚合物薄膜放置在選自以下材料 制成的表面上：玻璃、硅橡膠、和聚四氟乙烯。在本發明的優選實施例