一種羧基麥芽糖鐵藥用組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種羧基麥芽糖鐵藥用組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 缺鐵性貧血至今仍是全球普遍而重要的健康問題，尤其是發展中國家。據世界衛 生組織統計，全球約有40億人處于鐵缺乏狀態，約15億人患缺鐵性貧血。我國是世界上缺鐵 性貧血發生率較高的地區之一，中國第四次營養調查結果表明，中國居民缺鐵性貧血患病 率為20.1%，其中〈2歲嬰幼兒、>60歲老年人和15-50歲育齡婦女的缺鐵性貧血患病率分別 31·1%、29·1% 和 19.9%。
[0003] 缺鐵性貧血的治療方法一般采用補鐵藥物治療，目的在于補充血液和組織所缺的 鐵，使血紅蛋白恢復正常水平，并補足貯存鐵。口服補鐵有效、價廉且安全，是缺鐵性貧血的 首選藥物。但口服鐵劑含鐵率低，生物利用度低，常有明顯的胃腸道不適癥狀，還受食物成 份的干擾以及體內鐵儲備的影響，從而影響鐵的吸收和利用，此時口服鐵劑效果往往很差 或根本無效。尤其是在許多慢性疾病(包括慢性心功能衰竭、腎功能衰竭等)和腫瘤患者中， 體內炎性細胞介質增多，炎癥介質（如白細胞介素-6等)能誘導肝臟合成鐵調節蛋白，后者 下調胃腸道及體內貯鐵細胞表面膜鐵轉運蛋白的表達，從而影響鐵的吸收和利用，此時口 服鐵劑效果往往很差或根本無效，即使每天服用200mg元素鐵，仍不能滿足促紅細胞生成素 (EPO)治療時缺鐵的需要。此時，注射鐵劑成為首選藥物，它可更快地恢復鐵儲存，升高血紅 蛋白水平。
[0004] 目前世界上供臨床應用的注射鐵劑包括右旋糖酐鐵、復合葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵、 山梨醇鐵、異麥芽糖酐鐵1000、FerUm 〇xyt〇l(多聚糖超順磁氧化鐵)和羧基麥芽糖鐵。其中 羧基麥芽糖鐵由于具有良好的降解速率和物理化學特性，可以非常有效地將鐵轉運至體內 貯存和轉運蛋白，是一種比較理想的注射鐵劑。羧基麥芽糖鐵可以安全快速補鐵并可替代 輸血，其克服了口服鐵制(代表產品速力菲和力蜚能)療程長(往往要半年以上）、顯效慢、費 用高、胃腸道反應大、一天多次用藥耐受性差的缺點，即使是消化道疾病引起的貧血也可使 用；與低分子量的復合物如山梨醇鐵相比，本品更有效，且毒性更小;本品不受與蔗糖鐵和 復合葡萄糖酸鈉鐵相同的高PH值和滲透壓限制，而導致給藥量受限，此外，其他靜脈鐵劑如 蔗糖鐵由于pH值和滲透壓限制每次需要輸注長達3.5小時(500mg鐵）；從鐵轉運和復合物穩 定性來看，本品與右旋糖酐具有可比性，但其大大降低了右旋糖酐在臨床應用中發生抗體 形成或過敏反應的風險。此外，本品也克服了輸血可能引發艾滋病、肝炎等感染風險和溶血 反應，以及費用也居高不下的缺點。
[0005] 羧基麥芽糖鐵由瑞士Vif or公司研發，于2007年首先在德國上市，商品名 Ferinject。羧基麥芽糖鐵是一種與羧基麥芽糖復合的膠體鐵（III)氫氧化物，是一種釋放 鐵的糖聚物，其化學名稱為多核鐵（III)氫氧化物4(R)_[聚-(l-4)-0-a-D-吡喃葡萄糖 基]-氧基_2(R)，3(S)，5(R)，6_四羥基己酸復合物，分子式：[F e0x(0H)y(H20)z] n[{(C6H1Q05)m (C6H12O7Mi]!^其中η? 103，m? 8，1 ? ll，k?4(l代表配體的平均支化度），相對分子量:約為 150,OOODa〇
[0006] 羧基麥芽糖鐵在制備過程中，由于生產、貯存條件等的變化，會出現少量的游離鐵 離子，這些游離鐵的產生會給患者帶來一系列不良反應，最常見的不良反應為氧化應激，組 織積聚（引發動脈粥樣硬化、組織積聚/受損、細胞機能障礙)和增加感染的風險。
[0007] 現有技術中未見羧基麥芽糖鐵中的游離鐵的控制方法，僅有關于羧基麥芽糖鐵的 合成工藝、治療方法及應用領域的專利（ZL200380101802.1; ZL 200780002006.0; ZL 200880017862.8)，而歐盟關于注射用鐵劑的研究指導原則中提出需要對游離鐵進行必要 的控制，（A comparative study of the physicochemical properties of iron isomaltoside1000(Monofer_),a new intravenous iron preparation and its clinical implications,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)。我們希望通過加入某種特定的物質或適宜的制備工藝能起到抑制游 離鐵產生的作用。通過對各種物質的篩選，我們發現在羧基麥芽糖鐵鐵溶液中加入葡甲胺 能起到抑制游離鐵產生的作用，同時，控制適宜的溶液pH值能起到更佳的效果。

【發明內容】

[0008] 本發明的目的是針對現有技術的上述缺陷，提供一種羧基麥芽糖鐵藥用組合物。
[0009] 本發明的另一目的是提供該組合物的制備方法。
[0010] 本發明的目的可通過如下技術方案實現：
[0011] 羧基麥芽糖鐵藥用組合物，其特征在于含有10~30重量份的羧基麥芽糖鐵、1~15 重量份的葡甲胺和藥學上可接受的一種或多種PH調節劑及注射用水。
[0012] 所述的藥用組合物優選15~25重量份的羧基麥芽糖鐵、1~10重量份的葡甲胺和 藥學上可接受的一種或多種PH調節劑及注射用水。
[0013] 所述的藥用組合物中藥學上可接受的一種或多種pH調節劑優選自氫氧化鉀、氫氧 化鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉中的一種或多種，進一步優選氫氧化鈉。
[0014] 所述的藥用組合物的制備方法，包括以下步驟：
[0015] a.將羧基麥芽糖鐵與葡甲胺加入注射用水中溶解；
[0016] b.將8所得溶液用pH調節劑調節pH值為5.0~8.0，優選為5.0~7.0;
[0017] c.將b所制溶液過濾，灌裝，滅菌；
[0018]其中羧基麥芽糖鐵為10~30重量份，優選15~25重量份;葡甲胺為1~15重量份， 優選1~10重量份。
[0019] 本發明中，葡甲胺是別名為N-甲基葡胺，化學式:H3NHCH2 (CHOH)4CH20H，化學名稱： 1-脫氧-1-甲基氨基-D-葡萄糖醇。
[0020] 葡甲胺可作為診斷試劑，也可與某些藥物成鹽，改善藥物的溶解性或直接溶解在 某些藥物溶液中，用作助溶劑。我們出乎意料地發現葡甲胺也能夠穩定羧基麥芽糖鐵的水 性藥物組合物，使該物質中的鐵離子穩定，不易解離，進而形成游離鐵，同時配合適宜的pH 值，效果更佳。有益效果
[0021] 本發明通過加入一定量的葡甲胺，并用氫氧化鈉調節pH值后，羧基麥芽糖鐵注射 液制備中出現了意想不到的結果，即羧基麥芽糖鐵注射液中的游離鐵可以控制在很低的范 圍內，且在長期存放過程中未見增長。可能是在適宜的PH值范圍內，葡甲胺能穩定膠體鐵 (Ill)氫氧化物的結合鍵，同時在空間位置上彌補了鐵離子的游離可能的途徑。
【具體實施方式】
[0022]以下實施例中提及游離鐵和鐵含量的測定方法如下：
[0023]游離鐵的測定方法：用0.9 %氯化鈉溶液將羧基麥芽糖鐵注射液稀釋至20mgFe/ ml，取7.5ml稀釋液加入到分子量8,000-14,000的透析管中，外面用100mL的0.9%氯化鈉溶 液作為透析液用，在20°C±1°C下透析24h作為供試品溶液。另取鐵儲備液，稀釋成5至6個覆 蓋其限度的