一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，更具體的說是涉及一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合 物。
【背景技術】
[0002] 氨芐西林鈉舒巴坦鈉是一種醫學上的注射用藥。別名有舒他西林、優力新、舒氨 新、優立新、舒氨西林、氨芐西林-舒巴坦。其抗菌作用機制與青霉素 G相同，系通過與細菌主 要青霉素結合蛋白（PBPs)結合，干擾細菌細胞壁的合成而起抗菌作用。其作用特點是廣譜， 不耐青霉素酶。適用于治療敏感菌，包括產內酰胺酶菌株所致的呼吸道感染、肝膽系統感 染、泌尿系統感染、皮膚軟組織感染。治療需氧菌與厭氧菌混合感染，特別是腹腔感染和盆 腔感染等。
[0003] 但是氨芐西林鈉舒巴坦鈉在生產和貯存過程中不穩定，容易引入雜質，例如生產 過程中有殘留溶劑、貯存過程中發生降解產生其他聚合物等，這些雜質在臨床上用藥會引 起過敏等不良反應，而對用藥安全性產生嚴重影響，不利于臨床上安全用藥。

【發明內容】

[0004] 本發明提供一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，該藥物組合物采用特定比旋 度的氨芐西林鈉和舒巴坦鈉制得，能夠提高藥物的穩定性，提高藥物的安全性。
[0005] 為解決上述的技術問題，本發明采用以下技術方案：
[0006] 一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，由舒巴坦鈉和比旋度為+264°~+269° 的氨芐西林鈉組成，其中氨芐西林鈉和舒巴坦鈉的質量比為2:1。
[0007] 本發明的藥物組合物是由舒巴坦鈉和比旋度為+264°~+269°的氨芐西林鈉均勻 混粉而成，混粉的過程是在現有的制劑實驗室內進行，為現有工藝過程，故不再贅述。
[0008] 發明人在研究氨芐西林鈉舒巴坦鈉的穩定性實驗的時候，偶然發現比旋度不同的 氨芐西林鈉舒巴坦鈉的穩定性不同，其降解的效率也不同。選擇比旋度為+264°~+269°的 氨芐西林鈉和舒巴坦鈉構成的氨芐西林鈉舒巴坦鈉產品的含量和純度高，并且能夠改進藥 物穩定性，特別是澄清度穩定性，比之于市售的氨芐西林鈉舒巴坦鈉，澄清度穩定性更好。
[0009] 氨芐西林鈉的比旋度為+266°~+269°。
[0010]氨芐西林鈉的比旋度為+267°。
[0011] 舒巴坦鈉的比旋度為+223°~+228°。發明人同時發現加入一定比旋度范圍的舒巴 坦鈉，也能夠幫助改進藥物穩定性，提高氨芐西林鈉舒巴坦鈉產品的含量和純度。
[0012] 舒巴坦鈉的比旋度為+223。~+225。。
[0013] 氨芐西林鈉的制備方法包括以下步驟：（1)在0_5°C將氨芐西林溶解在丙酮中，攪 拌加入三乙胺，得到氨芐西林胺鹽溶液，氨芐西林和三乙胺的摩爾比為1:1; (2)在0_5°C下， 向氨芐西林胺鹽溶液滴加入醋酸鈉溶液，并不斷攪拌；（3)滴加醋酸鈉溶液完畢后，再將氨 芐西林胺鹽溶液升溫至l〇_15°C，滴加碳酸氫鈉溶液，并不斷攪拌30-60min，抽濾洗滌干燥 即得氨芐西林鈉晶體，醋酸鈉和碳酸氫鈉的總摩爾數和氨芐西林鈉的摩爾數相等。
[0014] 影響氨芐西林鈉穩定性的因素主要有生產過程中的溫度、顆粒度和藥品的包裝材 料等。現有生產氨芐西林鈉的不穩定的因素可能為產品中含有各種化學殘留物，殘留物可 能和氨芐西林鈉發生相互作用產生不溶于水、發生乳光的物質，造成產品澄清度不穩定;或 者可能是產品中含有的化學殘留物與產品包裝物發生作用，產生不溶于水、發生乳光的物 質。
[0015] 本發明采用的氨芐西林鈉的制備方法得到的氨芐西林鈉本身穩定，不易降解，分 裝制劑存放較長時間的溶液澄清度穩定性也比較高，符合國家標準，且顆粒大，產品收率 高，能夠達到92%以上，制備得到的氨芐西林鈉的比旋度能夠控制在+264°~+269°內。
[0016] 在制備過程中，本方法采用丙酮作為溶劑、三乙胺作為反應堿劑，醋酸鈉和碳酸氫 鈉作為成鹽劑，丙酮作為溶劑容易回收，同時先選擇醋酸鈉作為第一成鹽劑、碳酸氫鈉作為 第二成鹽劑，在一定的溫度條件下，能夠得到高含量的產品（92%以上)和較低的降解產物 (0.5-2% )。醋酸鈉作為第一成鹽劑所起到的作用為控制起始氨芐西林鈉的結晶顆粒大小， 實驗發現，在一定條件下醋酸鈉作為成鹽劑能夠得到大顆粒的氨芐西林鈉晶體，但得到的 收率并不高，因此在本發明中，創造性的首先將醋酸鈉作為第一成鹽劑，通過靜置后，得到 產生大晶體顆粒的晶核，再將碳酸氫鈉作為第二成鹽劑，最后在結晶時，由于大晶體顆粒的 晶核的誘導作用而得到晶體顆粒大的氨芐西林鈉，產品純度高，且收率能達到92%以上， 比旋度在+264°~+269°內。
[0017]而通過此法，在結晶過程中，還可以不加額外晶種也能夠使得結晶粒度增大、提高 結晶速率。當然在本法基礎上，選擇額外加入晶種，也會起到一定的輔助作用，這種技術方 案當然也落在本發明的保護范圍內。
[0018] 醋酸鈉的摩爾數為氨芐西林鈉的摩爾數的1-10%。
[0019] 步驟(2)中的攪拌速度為30-60r/min，滴加速度為l-2ml/min。
[0020] 步驟(3)中的攪拌速度為30-60r/min，滴加速度為l-2ml/min。無論是步驟(2)中的 攪拌還是步驟(3)中的攪拌，攪拌速度對晶核的形成都會產生影響。適當的攪拌速度能夠促 進晶核的長大，而較快則會產生很多細晶，不利于大顆粒晶體的形成。滴加速度對結晶溶液 的過飽和度的穩定性會產生一定的影響，本發明中的滴加速度也可以是梯度滴加速度，即 最開始的時候可以為lml/min,滴加到溶液的三分之二量時，速度上升到1.5ml/min,滴加到 溶液的最后三分之一量時，滴加速度到2ml/min。這種梯度滴加速度能夠促進較多且大的顆 粒的生成，也會對最后廣品的穩定性具有一定的貢獻。
[0021]步驟（3)中，滴加醋酸鈉溶液完畢后、升溫前，還包括靜置步驟，靜置時間為20-40min。靜置的目的是養晶。當然在結晶進行到加入碳酸氫鈉溶液的最后階段時，也可以靜 置后，再攪拌30_60min。
[0022]舒巴坦鈉的制備方法為：（一)20_25°C下，將舒巴坦酸加入醋酸鈉和碳酸氫鈉的混 合溶液中不斷攪拌，并控制反應溶液pH為5.5-6.0;(二)反應結束后，加入乙醇并不斷攪拌 IOmin后，同時用紅外線照射3-5min，繼續攪拌30-60min得到晶體，其中醋酸鈉的摩爾份數 為舒巴坦酸的10-15%，碳酸氫鈉的摩爾份數為舒巴坦酸的85-90%。
[0023] 影響舒巴坦鈉的穩定性的因素主要為生產過程工藝的控制。舒巴坦鈉的制備方法 中醋酸鈉和碳酸氫鈉為堿劑，如果單用醋酸鈉則得到的產品PH值偏低，另外反應也不充分， 但其得到的晶體顆粒大，而單用碳酸氫鈉則得到的晶體顆粒小，因此采用將醋酸鈉和碳酸 氫鈉的混合溶液作為堿劑，進行結晶。當然最好可以先加入醋酸鈉溶液進行大晶核的培養， 再加入碳酸氫鈉繼續結晶保持產量和較高的PH值。加入的乙醇以能夠完全充分析出晶體為 準。發明人發現紅外線照射能夠增加溶液中離子的游離能量，能夠加快結晶，適當的照射能 夠促進結晶，能量過尚，反而會廣生許多細晶。
[0024]步驟(二）中攪拌IOmin后還可加入少量舒巴坦鈉晶體，此舒巴坦鈉晶體的摩爾百 分比為加入的舒巴坦酸的0.1-0.5%。
[0025] -種藥物制劑，包含如前所述的藥物組合物和藥學上可接受的載體。
[0026] 為醫藥上可接受的制劑類型。制劑類型可以是注射劑、片劑、膠囊劑等等。
[0027] 與現有技術相比，本發明的有益效果是：
[0028] 1、本發明的氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，能夠提高藥物的穩定性、特別是 藥物的澄清度的穩定性，提高了藥物的安全性。
[0029] 2、本發明制得的氨芐西林鈉的產品收率(92%以上）高，比旋度為+264°~+269°， 晶體顆粒度大，穩定性高，可長時間貯存，具有較高的溶液澄清度穩定性。
[0030] 3、本發明的舒巴坦鈉的產品收率(92.8%以上）高，比旋度為+223°~+228°，晶體 顆粒度大，穩定性高，可長時間貯存，具有較高的溶液澄清度穩定性。
【具體實施方式】
[0031] 為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚明白，下面結合實施例，對本發明作 進一步的詳細說明，本發明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發明，并不作為對本 發明的限定。
[0032] 以下的化學用品均為市購。
[0033] 實施例1
[0034] 一種氨芐西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，由舒巴坦鈉和比旋度為+264°的氨芐西 林鈉混粉而成，其中氨芐西林鈉和舒