一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法，屬于醫藥技術領 域。
【背景技術】
[0002] 注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉為復方制劑，其組份為阿莫西林鈉和舒巴坦鈉均勻混 合的無菌粉末。
[0003] 阿莫西林鈉，化學名為（2S，5R，6R) -3, 3-二甲基-6- [ (R) - (-) -2-氨基-2- (4-羥 基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4硫雜-1-氮雜雙環（3.2.0)庚烷-2-甲酸鈉。分子式： C16H18N3NaO5S,分子量：387. 40。阿莫西林鈉是一種半合成青霉素類抗生素，適用于以下疾病 的治療：1.溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、 扁桃體炎等上呼吸道感染。2.大腸埃希菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感 染。3.溶血鏈球菌、葡萄球菌或大腸埃希菌所致的皮膚軟組織感染。4.溶血鏈球菌、肺炎 鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致急性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染。
[0004] 舒巴坦鈉，化學名為（2S，5R) -3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環【3. 2. 0】 庚烷-2-羧酸鈉-4, 4-二氧化物。分子式：C8HltlNNaO5S,分子量：255. 23。舒巴坦鈉是由人 工合成的不可逆性競爭型內酰胺酶抑制劑。
[0005] 青霉素是世界上第一個應用于臨床的抗感染類藥物，是人類最早發現的抗生素， 1928年英國倫敦大學圣瑪莉醫學院（現屬倫敦帝國學院）細菌學教授弗萊明在實驗室中 發現青霉菌具有殺菌作用，1938年由牛津大學的錢恩、弗洛里及希特利（NormanHeatley， 1911-2004)領導的團隊提煉出來。
[0006] 青霉素（Penicillin，或音譯盤尼西林）是指分子中含有青霉烷、能破壞細菌的細 胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。青 霉素類抗生素是與青霉素具有相似的作用機理的e-內酰胺類抗生素的總稱。青霉素類抗 生素化學結構通式如下：
【主權項】
1. 一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑，其特征在于：所述注射用阿莫西林鈉舒巴坦 鈉制劑由高純度的阿莫西林鈉和高純度的舒巴坦鈉均勻混合而成，阿莫西林鈉與舒巴坦鈉 的重量比為2~4:1。
2. -種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：（1) 制備高純度的阿莫西林鈉；（2)制備高純度的舒巴坦鈉；（3)按照阿莫西林鈉與舒巴坦鈉的 重量比2~4:1稱取阿莫西林鈉和舒巴坦鈉，在氮氣保護下在混粉機中混勻；（4)將阿莫西 林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經過滅菌處理的注射劑瓶中，經充氮，加塞，乳蓋，包裝，檢驗，入 庫，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑；其中高純度的阿莫西林鈉按照以下步驟制備： ① 混合酸酐的制備：在二氯甲烷中，在溫度l〇_15°C快速攪拌下加入羥鄧鹽，同時加入 N，N-二甲基乙酰胺，降溫到(TC時，加入2, 6-二甲基吡啶，繼續降溫至-30~-38°C，10分 鐘內勻速加入特戊酰氯，控制混酐溫度，進行保溫反應，結束后降溫至_50°C時加入異辛酸， 繼續降溫至-50 °C備用； ② 6-氨基青霉烷酸鹽液的制備：在二氯甲烷中，加入純化水和異丙醇，攪拌，降溫至 0-6 °C時加入6-氨基青霉烷酸，在20分鐘內勻速加入三乙胺，溫度控制在0-3 °C，反應30分 鐘，6-氨基青霉烷酸溶解完全后，降溫至-15°C備用； ③ 縮合反應：將6-氨基青霉烷酸鹽液轉至混合酸酐，轉完成鹽液后，在低溫下進行縮 合反應，當6-氨基青霉烷酸的殘留量< 0. 5%時，反應結束； ④ 水解反應：將縮合反應后溶液加入到純化水中，快速攪拌，勻速加入鹽酸，控制水解 溫度，攪拌10分鐘后，檢測水相PH值，停止攪拌，靜置10分鐘，取水相。 ⑤ 阿莫西林的結晶：在結晶釜中加入磷酸二氫鉀緩沖液，在攪拌下同時緩慢加入水相 和氨水，控制氨水滴加速度，控制加堿期間溫度，加完堿后降溫析晶，攪拌，靜置，抽慮，分別 用水和丙酮洗滌，真空干燥得阿莫西林； ⑥ 阿莫西林溶液的制備：在無水乙醇中，加入三乙胺，攪拌均勻，降溫到〇°C，加入阿莫 西林，攪拌至完全溶解，溶液經膜濾除菌后，并用無水乙醇和三乙胺的混和液沖洗過濾時阿 莫西林經過的管道，合并濾液和洗液； ⑦ 異辛酸鈉溶液的制備：在乙酸甲酯中加入異辛酸鈉，攪拌至完全溶解，溶液經膜濾除 菌后，并用乙酸甲酯沖洗過濾時異辛酸鈉經過的管道，合并濾液和洗液； ⑧ 阿莫西林鈉的結晶：在勻速攪拌下將異辛酸鈉溶液加入到阿莫西林溶液中，將結晶 液降溫到〇-5°C，加入篩選出的阿莫西林鈉晶種，保溫0-5°C，攪拌30分鐘，有晶體析出后， 滴加碳酸鈉水溶液，繼續攪拌2小時，抽濾，濾餅用乙酸甲酯洗滌，真空干燥得到高純度的 阿莫西林鈉。
3. 根據權利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟①中羥鄧鹽與二氯甲烷的重量比為1:4~5, N，N-二甲基乙酰胺的重量為羥鄧鹽 的40~50%，2, 6-二甲基吡啶的重量為羥鄧鹽的2. 5~3%，羥鄧鹽與特戊酰氯的摩爾比 為1:1~1. 1，異辛酸的重量為羥鄧鹽的2. 4~2. 8%，混酐溫度控制在-15°C~-20°C，保 溫反應時間為60分鐘。
4. 根據權利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟②中6-氨基青霉烷酸與二氯甲烷的重量比為1:1. 5~1. 8,純化水的重量為6-氨 基青霉烷酸的15~20%，異丙醇的重量為6-氨基青霉烷酸的70~85%，6-氨基青霉烷酸 與三乙胺的摩爾比為1:1.05~I. 15。
5. 根據權利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟③中控制接料時間為20~28分鐘，縮合反應溫度為-30°C~_38°C，縮合反應時 間為120分鐘。
6. 根據權利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟④中純化水預冷至15°C，鹽酸加入時間為10分鐘，控制水解溫度為5~10°C，檢 測水相pH值為1.0~1.2。
7. 根據權利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟⑤中磷酸二氫鉀緩沖液的pH為5. 0-5. 1，氨水濃度為10-15%，控制氨水滴加速度 使pH保持在5. 0-5. 1，加堿期間溫度控制在5-10°C，析晶溫度為0_5°C，攪拌時間為1小時， 靜置時間為1小時，真空干燥溫度為45°C，真空干燥時間為3小時。
8. 根據權利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟⑥中阿莫西林與無水乙醇的重量比為1:2~2. 3,三乙胺的重量為阿莫西林的 40~50%，混和液中無水乙醇和三乙胺的體積比為15-17:1 ;所述步驟⑦中乙酸甲酯與異 辛酸鈉的重量比為3. 8~4. 2:1，攪拌溶解溫度為15-20°C，異辛酸鈉的重量為阿莫西林的 65-75 % 〇
9. 根據權利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述步驟⑧中阿莫西林鈉晶種為D50S 7. 5 μπι，D90 < 18 μπι，TOP < 40 μπι ;阿莫西林鈉 晶種加入量為阿莫西林重量的0. 1-0. 5%，碳酸鈉水溶液濃度為20-24%，真空干燥溫度為 40-45°C，真空干燥壓力為-0. 09MPa，真空干燥時間為5-6小時。
10. 根據權利要求2所述的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑的制備方法，其特征在于： 所述高純度的舒巴坦鈉按照以下步驟制備： (a) 將舒巴坦酸和無水乙酸鈉溶于純化水和正丁醇的溶液中，攪拌至完全溶解，活性 炭脫色后一起轉移進蒸餾結晶裝置的蒸餾瓶中，在-0. 〇9MPa的真空條件下，100°C水浴減 壓蒸餾，根據餾液量補加等量的正丁醇，待晶核形成時，養晶15分鐘，繼續蒸餾至結晶液水 分少于1%，停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，用正丁醇洗滌濾餅，干燥濾餅得到舒巴坦鈉粗品； 舒巴坦酸與無水乙酸鈉的摩爾比為1:1-1. 05,純化水的重量為舒巴坦酸的1. 5倍，正丁醇 的重量為舒巴坦酸的78-83% ; (b) 將舒巴坦鈉粗品溶于20倍的純化水中，加入0.1 moI/L的鹽酸溶液調節pH為 2. 0-3. 0,攪拌析出不溶物，過濾，經純化水洗滌后得到固體；將得到的固體用乙酸乙酯和石 油醚的混合物溶解，用DM-301大孔吸附樹脂吸附，再用乙醇和乙酸乙酯的混合物作為洗脫 劑洗脫純化，收集洗脫液，將所得的洗脫液用0. lmol/L碳酸鈉溶液調節pH為5. 5-6. 5,析出 固體，離心機離心20分鐘，用異丙醇洗滌，在50-60°C真空干燥4-6小時得到高純度的舒巴 坦鈉；乙酸乙酯和石油醚的混合物的重量為舒巴坦鈉粗品的16倍，混合物中乙酸乙酯與石 油醚的體積比3:2,洗脫劑中乙醇與乙酸乙酯的體積比1:5。
【專利摘要】本發明公開了一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑及其制備方法，該注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑由高純度的阿莫西林鈉和高純度的舒巴坦鈉均勻混合而成，阿莫西林鈉與舒巴坦鈉的重量比為2～4:1。本發明的注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑具有純度高，雜質少，穩定性高，不易過敏等優點。
【IPC分類】A61P31-04, A61K31-43, C07D499-18, C07D499-16, C07D499-68, C07D499-12, C07D499-86
【公開號】CN104644630
【申請號】CN201510040673
【發明人】左麗華, 嚴正人, 劉慧勤, 胡衛國, 郝瑞霞, 王利杰, 楊京霞, 陳宇東, 傅苗青, 胡國勝
【申請人】華北制藥股份有限公司, 華北制藥集團先泰藥業有限公司, 浙江長典醫藥有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年1月27日