一種兒童型頭孢替唑鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種兒童型頭孢替唑鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002]頭孢替唑鈉，化學名稱為:(61?，71?)-3-[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]_8_氧代-7-[2-(1Η-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸鈉，中文別名:益替欣。
[0003]頭孢替唑鈉為半合成的頭孢菌素衍生物，其作用機理是通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌活性。頭孢替唑鈉對下列細菌有抗菌活性:1、需氧革蘭氏陽性菌:金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌。2、需氧革蘭氏陰性菌:大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、變形桿菌。
[0004]目前頭孢替唑鈉的上市品種大多為頭孢替唑鈉的一水合物原料直接分裝制備的粉針制劑。由于頭孢替唑鈉有很強的引濕性，在分裝制備過程中存在很大的難度，流動性很差，而且對環境濕度要求很高，操作過程復雜，不易操作。同時，由于頭孢替唑鈉存放過程中，特別是在高溫(> 50°C )的條件下，往往發生降解和聚合反應，從而導致藥物活性成分含量降低，色澤加強，聚合物雜質含量升高。另外，過期的頭孢替唑鈉由于存放時間過長，也常常是藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。而聚合物含量高時，易使人體產生過敏反應。為了確保人體用藥安全，對于這類雜質殘留或雜質含量高的頭孢替唑鈉，有必要進一步研究解決純度問題，得到純度高的頭孢替唑鈉。
[0005]CN102286001A中，將頭孢替唑酸粗品加入到含等摩爾量的碳酸氫鈉的水溶液和異丙醇中，攪拌，蒸去部分溶劑，攪拌析晶，過濾即得頭孢替唑鈉。
[0006]CN102219785A在頭孢替唑酸的基礎上，采用醋酸鈉成鹽，加入無水乙醇析晶。
[0007]CN102010430A將頭孢替唑鈉粗品和蒸餾水混合攪拌至全溶，加入活性炭并進行攪拌，過濾；在濾液中緩慢加入無菌丙酮，繼續攪拌，將產生的白色沉淀抽干、過濾；濾餅用無菌丙酮洗滌，并在常溫下干燥，制得無菌頭孢替唑鈉固體。
[0008]以上方法與傳統工藝，不能有效解決頭孢替唑鈉聚合物及其它雜質含量及晶型控制等問題。兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關物質引起的副作用會表現得尤為明顯，控制藥物中有關物質含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢替唑鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經濟效益。
[0009]由于兒童腎臟沒有發育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒童的傷害是很難恢復的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對酸、堿與水代謝調節能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4?1/2。
[0010]針對兒童的生理特點，減少頭孢替唑鈉在使用中可能的臨床風險，發明了一種能符合兒童階段生理特點的兒童型頭孢替唑鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與頭孢替唑鈉組合應用包裝。
[0011]臨床使用中需要分別購買聯合應用，并沒有頭孢替唑鈉和低鈉的載體輸液藥物組合制劑的組合包裝出現在市場上和醫療機構內。

【發明內容】

[0012]本發明的目的是提供一種兒童型頭孢替唑鈉藥物組合物即頭孢替唑鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應用包裝，和一種頭孢替唑鈉制備方法，其可以解決現有技術中的上述缺點。
[0013]本發明采用以下技術方案:
[0014]—種兒童型頭孢替唑鈉與低鈉載體藥物組合物，為頭孢替唑鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液或頭孢替唑鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0015]優選地，該頭孢替唑鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質量的各組分:
[0016]頭孢替唑鈉0.25-1.0g ;
[0017]葡萄糖5_9g;
[0018]氯化鈉0.1-0.2g;
[0019]氯化鉀0.1-0.2g;
[0020]加水至100mL。
[0021 ] 優選地，該頭孢替唑鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質量的各組分:
[0022]頭孢替唑鈉0.25-1.0g ；
[0023]葡萄糖5_9g ;
[0024]氯化鈉0.1-0.2g ；
[0025]加水至100mL。
[0026]優選地，該藥物組合物可以為組合應用包裝。
[0027]優選地，該頭孢替唑鈉通過以下步驟制備得到:
[0028](1)將頭孢替唑酸粗品、等摩爾碳酸氫鈉溶于水，氮氣保護下，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0029](2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0030](3)去除有機相，固體融化后，5_15°C下，超聲場中緩慢滴加乙醇，慢速攪拌，養晶，過濾，乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢替唑鈉成品。
[0031 ] 優選地，步驟(1)中，頭孢替唑溶液濃度不超過0.3g/ml。
[0032]優選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0033]優選地，步驟⑵中，所述萃取劑與步驟⑴中水的體積比為1:100?200。
[0034]優選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點。
[0035]優選地，步驟(2)中，冷凍至水相部分或完全凍結后取出。
[0036]上述技術方案具有如下有益效果:冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內部壓力增加，從而提高了頭孢替唑鈉中的有機雜質在萃取劑中的溶解度，降低了成品中的雜質含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機雜質在冰中被擠出，進一步提高了萃取效率，降低雜質含量；通過該制備方法制得的頭孢替唑鈉相對于傳統工藝，具有雜質少、純度高等優點。同時，采用了頭孢替唑鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風險，提高了兒童用藥的臨床應用質量。
【具體實施方式】
[0037]下面進一步闡述本發明的【具體實施方式】:
[0038]實施例1
[0039](1)稱取頭孢替唑酸粗品100g、碳酸氫鈉20g，加水1000ml，室溫攪拌至全部溶解，氮氣保護下加入l〇g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0040](2)攪拌下向上述濾液中加入10ml乙酸乙酯，轉移至1000ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0041](3)去除有機相，待冰融化后，轉移至結晶罐，5-15°C下，超聲場中約1小時滴加5000ml乙醇，慢速攪拌