經動脈的藥物遞送的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及用于局部遞送治療肝癌的治療劑的方法、裝置和組合物。
[0002] 發明背景
[0003] 肝臟是脊椎動物和一些其他動物中存在的重要器官。它在新陳代謝中起主要作用 并且在體內具有多種功能，包括糖原儲存、紅血細胞的分解、血漿蛋白合成、激素生成和解 毒。肝與兩個大的血管、即肝動脈和門靜脈連接。肝動脈運送來自主動脈的血液，而門靜脈 運送含有來自整體胃腸道以及來自脾和胰的經消化的營養的血液。這些血管細分成毛細血 管，其之后導入小葉。每個小葉由數百萬的肝細胞組成，肝細胞是基礎代謝細胞。肝臟獲得 來自肝門靜脈和肝動脈的雙重血液供應。
[0004] 在肝臟自身出現的原發性肝癌、或者受在其他部位形成而之后擴散到肝臟的癌癥 會影響肝臟。肝臟中的癌癥是繼發的或轉移的，這意味著它們在身體的其他地方開始并擴 散至肝臟。肝細胞癌（HCC)是最常見的肝癌之一。根據癌癥的階段，通過利用導管經動脈 遞送的栓塞小球的使用可以阻斷對癌癥的動脈血供應。栓塞小球可以局部遞送抗癌藥物， 其可以是放射性的。
[0005] 最近已經發現栓塞小球造成經處理的腫瘤組織缺氧，這導致血管內皮生長因子 (VEGE)上調并以刺激血管生成作為結果。因此，最近研究已經涉及全身遞送的藥物如索拉 非尼（Sorafenib)和阿瓦斯汀（Avastin)來防止腫瘤中的血管生成。然而，藥物的全身遞 送具有缺點，如全身毒性和在疾病部位降低的生物利用度。另外，一些藥物難以配制為用于 全身遞送。因此，存在對遞送藥物以防止血管生成而沒有全身遞送的缺點的需求。
[0006] 援引并入
[0007] 本說明書中提及的所有公布和專利申請在此通過引用并入本文，并入的程度為具 體地并單個地指示每個公布或專利申請以通過引用并入，并且充分陳述每個所述單個公布 或專利申請，包括任何附圖。

【發明內容】

[0008] 在一個方面，本文提供了在有需要的對象中治療肝癌的方法。方法包括以下步驟： 將生物可再吸收的聚合物支撐架布置在直接服務于患病肝臟或其中的癌組織的血管的內 腔中，其中生物可再吸收的聚合物支撐架包括聚合物基體和任選地在基體上的涂層，其中 第一治療劑包埋在或浸漬在基體、任選存在的涂層、或兩者中；其中在支撐架布置一段時間 后從支撐架上釋放治療有效量的第一治療劑。
[0009] 在一個方面，本文提供了藥物洗脫裝置。該裝置包括（1)生物可再吸收的聚合物 支撐架，其包括聚合物基體和任選地在基體上的涂層；（2)第一治療劑，其選自抗VEGF抗 體、抗EGFR抗體、小分子抗血管生成藥物和其任意組合；和（3)任選地第二治療劑，其選自 抗增生劑、抗炎劑、抗腫瘤劑和其任意組合。治療劑包埋或浸漬在聚合物基體、任選存在的 涂層、或兩者中。
[0010] 在一個方面，本文提供了用于經動脈遞送治療劑至血管的藥物組合物。該組合物 包含（1)第一治療劑，其為選自抗VEGF抗體、抗EGFR抗體、小分子抗血管生成藥物和其任 意組合的抗血管生成劑；（2)任選的第二治療劑，其選自抗增生劑、抗炎劑、抗腫瘤劑和其 任意組合；和（3)它的聚合物載體。聚合物載體可以是包含一種或更多種不同聚合物分子 結構的可注射水凝膠，所述聚合物分子結構可以是惰性的或具有當被激活時可允許它們彼 此反應的結構。為了允許聚合物彼此反應，組合物還應包含（4)激活緩沖液或激活劑。本 發明的另外的方面會是有治療劑或在聚合物顆粒內遞送的藥劑和任選地有在可注射水凝 膠內遞送的聚合物顆粒，所述可注射水凝膠包含一種或更多種不同聚合物分子結構，所述 聚合物分子結構可以是惰性的或具有當被激活時可允許它們彼此反應的結構。為了允許聚 合物彼此反應，組合物還應包含（4)激活緩沖液或激活劑。本文還提供了治療肝癌的方法。 方法包括經動脈遞送上述藥物組合物至直接服務于患病肝臟或其中的癌組織的血管。還提 供了用于治療肝癌的上述藥物組合物，其中所述治療包括遞送上述藥物組合物至直接服務 于患病肝臟或其中的癌組織的血管。還提供了用于治療肝癌的上述藥物組合物，其中藥物 組合物將被遞送至直接服務于患病肝臟或其中的癌組織的血管。
[0011] 在一個方面，提供了用于治療肝癌的水凝膠，包括提供包含可交聯組分的組合物、 提供藥物學有效量的治療劑至組合物、使可交聯組分交聯以形成水凝膠、和遞送含有治療 劑的水凝膠至直接服務于患病肝臟或其中的癌組織的血管。
[0012] 在一些實施方案中，治療劑的局部遞送或經動脈遞送與治療的全身遞送相組合， 其中遞送的兩種模式是彼此相加的或協同的。示例性全身遞送包括經口施用和靜脈內注射 或灌注。
[0013] 在一個方面，本文提供了用于在有其需要的對象中治療肝癌的生物可再吸收的聚 合物支撐架，其中生物可再吸收的聚合物支撐架包括聚合物基體和任選地在基體上的涂 層，其中第一治療劑包埋在或浸漬在基體、任選存在的涂層、或兩者中；并且治療包括將生 物可再吸收的聚合物支撐架布置在直接服務于患病肝臟或其中的癌組織的血管的內腔中； 和在支撐架布置一段時間后從支撐架上釋放治療有效量的第一治療劑。
[0014] 在一個方面，本文提供了用于在有其需要的對象中治療肝癌的生物可再吸收聚合 物支撐架，其中生物可再吸收的支撐架將被布置在直接服務于患病肝臟或其中的癌組織的 血管的內腔中，生物可再吸收聚合物支撐架包括聚合物基體和任選地在基體上的涂層，其 中第一治療劑包埋在或浸漬在基體、任選存在的涂層、或兩者中，并且生物可再吸收聚合物 支撐架能夠在支撐架布置一段時間后釋放治療有效量的第一治療劑。
【附圖說明】
[0015] 圖1描繪了一種示例性的支撐架。
[0016] 圖2描繪了以平面或平面化視圖示出的示例性支架圖案。
[0017] 圖3描繪了一種示例性的可注射水凝膠遞送系統。
[0018] 圖4(4A和4B)描繪了可以用來形成可注射水凝膠體系的示例性多功能PEG的化 學結構。
[0019] 圖5 (5A和5B)描繪了經交聯的多功能化的PEG的4+4中間體的形成。
[0020] 發明詳述
[0021]
[0022] 應理解，本申請、包括權利要求書通篇中單數的使用包括復數，除非另有明確說 明；反之亦然。即，在名詞前不加數量詞應被理解為指一個或更多個。非限制性實例有："治 療劑"應理解為包括一種該藥劑，兩種該藥劑，或者在恰當的環境下，如治療患病組織的技 術人員所確定的，甚至更多種該藥劑，除非明確陳述或根據上下文不意在指這種情況是明 確地明顯的。同樣的，"生物可降解聚合物"是指單個聚合物或兩種或更多種聚合物的混合 物，再者，除非明確陳述或根據上下文不意在指這種情況是絕對明顯的。
[0023] 如本文中所使用的，"基本上的"或"基本上地"意思是該形容詞或副詞的對象不 是該對象的完整實例，但是技術人員會立刻有理由想到統稱。即，當被詞語"基本上"修飾 時，應理解的是會將修飾語的對象理解為足夠接近本領域普通技術人員所公認的在該對象 的一般種類內。
[0024] 本文中使用的其他詞語或近似表達，如"約"或"大約"，當其用來描述數量值或范 圍時同樣地應理解為是指本領域技術人員會容易想到的足夠接近以在該數或范圍的庇護 內的與具體數不同的或在實際范圍之外的值。至少，"約"或"大約"應理解為指給定數值或 范圍起始點和終點的±15%。
[0025] 如本文中所使用的，"治療"是指施用治療有效量的治療劑至受患病組織折磨的患 者。
[0026] "對象"是指可能從使用本文的方法獲益的任意物種，但是當前優選哺乳動物和最 優選人類。
[0027] 如本文中所使用的，"組織"是指作為總體執行相同功能的任意細胞群。
[0028] 如本文中所使用的，"肝癌"是指原發性肝癌或繼發性或轉移性肝癌。術語"肝癌" 可以與術語"肝腫瘤"交換使用。
[0029] 如本文中所使用的，"患病肝臟"是指被癌癥影響的肝臟。
[0030] 如本文中所使用的，"治療劑"是指當以治療有效量施用至患者時對患者的健康和 幸福具有治療性有益效果的任意物質。對患者的健康和幸福的治療性有益效果包括但不限 于：（1)治愈疾病；(2)減慢疾病進展；（3)引起疾病退化；或者，（4)緩解疾病的一個或更多 個癥狀。術語"治療劑"可以指生物的或小分子的藥物并因此在一些情況下可以與術語"生 物劑"或"藥物"交換地使用。
[0031] 如本文中所使用的，"生物劑"是指通過生物過程產生的藥用制劑。例如，抗體可以 被認為是生物劑。
[0032] "治療有效量"是指會對受此折磨的患者的健康和幸福具有有益效果的治療劑的 量，所述有益效果可以是治愈的或緩和的。治療有效量可以以單個推注、以間歇推注、以短 期、中期或長期持續釋放制劑或以這些的任意組合來施用。如本文中所使用的，短期持續釋 放是指在約一小時至約3天的時間期間施用治療有效量的治療劑。中期持續釋放是指在約 3天至約4周的時間期間施用治療有效量的治療劑，而長期持續釋放是指在超過月4周的任 意時間期間、但目前特別是約4周至約1年期間遞送治療有效量。治療有效量還可以由可 植入的藥物洗脫裝置如藥物洗脫支架釋放。
[0033] 如本文中所提供的，"生物可再吸收的聚合物支撐架"是指由一種或更多種生物可 再吸收的聚合物制成的結構。在一些實施方案中，生物可再吸收的聚合物支撐架是可植入 的裝置，如支架。在一些實施方案中，生物可再吸收的聚合物支撐架包括聚合物基體和沉積 在基體上的涂層。
[0034] 水凝膠是水溶性聚合物的三維的、交聯網絡。水凝膠實際上可以由包含多種化學 組合物的任何水溶性聚合物制備。可以使用的交聯方法包括UV光聚合和各種化學的和物 理的交聯技術。化學交聯技術包括使用具有反應性官能基團的預官能化的聚合物和/或交 聯劑。物理交聯技術包括在聚合物環境中PH、溫度、光、離子強度等的觸發變化。物理交聯 技術還包括使用形態學變化，如結晶度、沉淀，或使用氫鍵。
[0035] "生物可吸收的"或"生物可再吸收的"是指聚合物、聚合物支撐架、或聚合物基質 能夠通過生物吸收被吸收。
[0036] 如本文中所使用的，術語"生物降解"包括通過其可以在患者體內將聚合物處理掉 的所有途徑，其包括生物吸收、生物再吸收等。降解通過水解、酶促反應和其他化學反應發 生。生物降解可以在延長的時間段，例如2-3年期間進行。術語"生物穩定的"是指聚合物 在生理狀態下不會生物降解或生物吸收，或者聚合物經過很長的時間期間、例如超過5年 或超過10年十分緩慢地生物降解或生物吸收。
[0037] 如本文中所使用的，"內腔"是指管狀器官如血管的腔。在本發明的實施方案中，內 腔是指血管如動脈的腔。
[0038] 如本文中所使用的，"載體"是指構成藥物洗脫裝置或藥物組合物的連續相的物 質。在藥物洗脫裝置中，載體可以指生物可吸收的支撐架。
[0039] 如本文中所使用的，"生物相容的"是指特征在于以下方面的材料的性能：材料或 其生理降解產物對活組織無毒性或是至少最低限度的毒性；對活組織無害或是至少最低限 度地且可修復地損害活組織；和/或在活組織中不引起免疫反應或至少最低限度地并可控 制地引起免疫反應。
[0040] 如本文中所使用的，"導管"是指能夠被插入到體腔、管或血管中的管。導管允許流 體或氣體的施用或允許外科器械進入。在多數使用中，導管是細小的、柔性的管（"軟"導 管）。
[0041 ] "經動脈遞送"或"經動脈地遞送"是指將包含治療劑的支撐架或水凝膠遞送穿過 動脈至任意癌組織、或至患病肝臟或其中的癌組織，例如穿過直接服務于患病肝臟或其中 的癌組織的動脈。
[0042] "直接服務于"是指流過動脈的血液穿過迷路僅以一個方向行進，包括動脈一小動 脈一后微動脈一毛細血管一毛細血管后微靜脈一小靜脈一靜脈。如本文中所使用的，直接 服務于患病組織的動脈是指足夠接近患病組織的動脈，進入該動脈的血液必須借助于循環 系統行進入并穿過患病組織以使得本發明的生物可再吸收的聚合物被全部地或主要地截 留在靶標患病組織中。這種動脈包括但不限于肝動脈。
[0043] 生理狀態僅指構成哺乳動物身體的物理的、化學的和生物化學的環境并且包括但 不限于pH、溫度、酶、和破壞細胞如巨噬細胞的存在。
[0044] 肝癌及其治療
[0045] 本發明涉及用于經動脈局部遞送治療肝癌的治療劑的方法、裝置和組合物。
[0046] 局部藥物遞送可以維持治療上有效的局部暴露和減少的全身暴露（例如峰值濃 度和曲線下面積）以使對患者的潛在的副作用（例如胃腸道穿孔、不完全的傷口愈合、出血 問題）最小化。
[0047] 在本發明中，使用可植入的藥物洗脫裝置如可植入的藥物洗脫支架或藥物組合 物，如含藥物的微粒或納米顆粒、含藥物的珠、含藥物的水凝膠、或其任意組合來將一種或 更多種治療劑局部地并經動脈地遞送至肝癌組織。局部遞送的方法適合于可植入藥物洗脫 裝置和藥物組合物的使用。在此，肝癌包括原發性的和繼發性的或轉移性的肝癌。
[0048] 在一些實施方案中，本發明的方法、裝置和組合物被用來通過經動脈局部遞送一 種或更多種治療劑來治療肝癌。在上述情況的每一個種中，將抗血管生成劑、其他類型的抗 癌劑、或其任意組合直接地遞送到患病肝臟或其中的癌組織中。治療劑到肝臟中的局部遞 送具有以下優點：使患病肝臟和因此的癌