基于吸附藥物活性陽離子的陰離子二氧化硅或二氧化鈦的抗菌粉末的制作方法
【專利說明】基于吸附藥物活性陽離子的陰離子二氧化硅或二氧化鈦的 抗菌粉末
[0001] 本發明一般涉及特別可用作抗菌劑、抗病毒劑或抗真菌劑的陰離子二氧化硅或二 氧化鈦顆粒，其吸附一種或多種藥物活性陽離子。
[0002] 背景
[0003] 對金屬或金屬氧化物（縮寫為M-0)表面處酸堿平衡的研究中已經應用多種化學 技術。與水性溶液接觸的氧化物表面的化學性質很大程度上取決于表面羥基的質子化或解 離，如以下等式所示：
[0004]
[0005] -pH降低pH升高一
[0006] 這兩個平衡表明通過對pH的適當調節，金屬氧化物的表面可攜帶正電荷或負 電荷，而在中間值處羥基不解離并且表面電荷為零。零電點（PZC)定義了例如可通過 電勢測定滴定確定的表面凈電荷為零的情況。根據金屬-氧結合的靜電特性，各金屬 氧化物的pzc處的pH為特定值。在二氧化娃（Si02)的情況中，已經報道零電點范圍為 pHl-2(G.D.Parfitt，Pure&Appl.Chem.卷 48,415-418，1976;G.A.Parks，Chem.Rev,卷 65, 177, 1965) 〇
[0007] 另外，已經證明二氧化硅表面處存在的硅烷醇基團（Si-ΟΗ)的解離常數（pKa)的 范圍為 4-5. 5 (L.H.Allen等，J.Inorg.Nucl.Chem.卷 33, 1293, 1971 ;S.W.Ong等，Chem. Phys.Lett.卷192,327, 1992)，表明二氧化硅表面處可能發生Si-〇H基團解離形成帶負電 荷的SiO。
[0008] 本領域已知帶負電荷的二氧化硅顆粒的水性懸浮液（膠體二氧化硅）并且二氧 化硅的最大重量分數一般受到平均粒度基礎的限制，其范圍為約3nm至約150nm。小顆 粒（<10nm)的分散體正常情況下是特別澄清的。由于更多的光散射，中間尺寸的分散體 (10-20nm)開始呈現乳白色外觀。含大膠體二氧化硅顆粒（>50nm)的分散體正常情況下是 白色的。
[0009] 在8-10. 5的pH范圍中，膠體分散體對于膠凝和沉降是穩定的。這些膠體二氧化 硅被陽離子電荷穩定化，通常是鈉、鉀或銨并且購自，例如，阿克蘇諾貝爾（AkzoNobel)、日 產化學（NissanChemical)和贏創（Evonik)等公司。膠體二氧化娃懸浮液具有多種令人 感興趣的應用，其可包括，例如，造紙、磨料、混凝土增稠劑、催化劑、耐火物質、陶瓷纖維穩 定劑、防污劑等。
[0010]E.Verraedt等（J.ControlRelease142 (1) : 6, 2010)最近已經提出從微孔無定 形二氧化硅控釋氯己定鹽防腐劑并應用于移植物表面的開放空隙中。無定形微孔二氧化 硅（AMS)在二氧化鈦涂層的開放空隙中用作控釋生物活性劑的儲器。通過用二乙酸氯己定 (CHX)溶液初始濕潤之后蒸發溶劑來將CHX加載到由煅燒清空的AMS的孔中。使用這種二 氧化鈦基材上的CHX加載的AMS系統在10天期間得到CHX向生理介質的持續釋放。從AMS 涂層釋放的CHX已經證明有效殺死人病原體白色念珠菌（Candidaalbicans)和表皮葡萄 球菌（Staphylococcusepidermidis)的浮游培養物。這表明這種用生物活性劑的AMS控 釋功能對二氧化鈦體進行的表面修飾可應用于牙科和骨科移植物以減輕與移植物相關的 微生物感染。
[0011] 然而，這種方法與本發明所述的方法明顯不同，因為其利用由酸性水解產生的二 氧化硅，結果其不能通過靜電相互作用結合氯己定，與本文所述和所要求的不同。
[0012] 這種需要因此提供了基于陰離子二氧化物顆粒的新產品，其在例如治療感染和炎 癥中的有效的，具有良好的皮膚耐受性，并可形成針對外部微生物的有效屏障，因此避免在 受影響的上皮上的任何感染。

【發明內容】

[0013] 在第一方面，本發明涉及式（I)的衍生物：
[0014] (M02) (Am+)y (I)
[0015] 其中：
[0016] Μ是Si或Ti;
[0017] (M02)表示包含通過橋連的氧原子互連的四面體硅或八面體鈦原子的陰離子二氧 化物顆粒，
[0018]Am+表示帶正電荷的活性物質，其通過靜電相互作用連接到陰離子二氧化硅或二氧 化鈦顆粒，其中m是活性物質的電荷并且包括1至20,優選1至10，
[0019]Y表示在同一陰離子二氧化硅或二氧化鈦顆粒上共吸附的不同活性物質Am+的數 量并且包括1至4。
[0020] 在一個優選的實施方式中，Μ是Si，并且（M02)代表陰離子二氧化硅顆粒（Si02)。
[0021] 在另一個優選的實施方式中，Μ是Ti，并且（M02)代表陰離子陰離子二氧化鈦顆粒 (Ti02) 〇
[0022] 本發明的衍生物的特征在于，陰離子帶負電荷的顆粒（M02)，優選陰離子二氧化硅 顆粒具有以平均直徑表示的至少200nm的平均粒度（ps)，并且帶正電的Am+物質通過靜電 相互作用吸附在所述陰離子顆粒的表面上。
[0023] 在其它方面中，本發明也涉及制備上述式（I)的確定的衍生物的方法，包括具有 至少200nm的ps的通式（M02)的陰離子顆粒在醇溶劑體系存在的情況下與至少一種帶正 電荷的Am+物質發生反應。
[0024] 在另一個方面中，本發明涉及用作藥物，尤其是抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑和/ 或殺孢子劑的通式（I)的衍生物，優選其中M=Si。在另一個方面中，本發明還涉及包含 與至少一種生理上可接受的賦形劑或運載體和任選地與另一種活性成分混合的上述式（I) 所示的衍生物的組合物。具體地，所述組合物可以是乳膏、凝膠或粉末的形式。該組合物適 用于局部給藥途徑，主要用于抗菌劑、抗真菌劑和抗病毒劑的用途。
[0025] 在最后的一個方面，本發明還涉及治療包括人的哺乳動物的方法，該方法包括局 部給予有效量的式（I)的衍生物或其藥物組合物，優選其中M=Si。
【附圖說明】
[0026] 圖1 :陰離子二氧化硅顆粒（Si02)的示意圖。
[0027] 圖2:式⑴的衍生物的平均粒度（ps)分布，其中：M=Si且Am+=NH4+陽離子， 按照實施例1。
[0028] 圖3:式⑴的衍生物的ζ電勢，其中：M=Si且Am+=NH4+陽離子，按照實施例 1〇
[0029] 圖4:本發明的式⑴的衍生物的平均粒度（ps)分布，其中：M=Si且Am+是氯己 定陽離子，按照實施例2。
[0030] 圖5:本發明的式⑴的衍生物的ζ電勢，其中：M=Si且Am+是氯己定陽離子， 按照實施例2。
[0031] 圖6 :具有靜電結合的聚合PHMB的3丨02顆粒平均粒度為3000±360nm，按照實施 例5〇
[0032] 圖7 :實施例5的衍生物的ζ電勢。
[0033] 圖8:顯示相當量的由式（I)的陰離子衍生物組成的粉末的抗微生物活性的 Petri膠囊（Petricapsule)，其中M=Si且Am+是：銨陽離子（Α);實施例3的銀配合物 [Ag_L] + (B);按照實施例2的氯己定陽離子（C)和按照實施例4的共吸附銀配合物Ag-L+和 氯己定陽離子的混合物（D)。
[0034] 發明詳述
[0035] 按照本發明的第一個方面，提供了通式（I)的二氧化硅或二氧化鈦衍生物：
[0036] (M02) (Am+)y (I)
[0037]其中：
[0038]Μ是硅或鈦，且Am+代表通過靜電相互作用連接到選擇的陰離子帶負電荷的二氧化 物顆粒的帶正電荷的物質。
[0039] 在這一方面，相對于一摩爾的Si02STi02，陰離子（M02)顆粒的負電荷的值的范 圍包括0.01至0.2。
[0040] Y代表共吸附在同一陰離子硅或鈦顆粒上的不同類別的活性物質Am+的數量，其可 以是相同類型或有不同化學性質。按照式（I)，本發明可存在高達4種，優選2種不同類型 的共吸附在同一陰離子顆粒上的Am+。
[0041] 按照本發明的一個實施方式，帶正電荷的活性物質Am+優選選自：抗菌劑、抗真菌 劑、抗病毒劑和/或殺孢子劑，其中特別優