填充有治療劑制劑的中空支架的制作方法
【專利說明】填充有治療劑制劑的中空支架 發明領域
[0001] 本發明設及待填充至支架的結構元件中的藥物組合物。 陽00引發明背景
[0003] W下討論僅意圖作為背景信息W幫助理解本文公開的本發明；本部分中的任何內 容不意欲構成本發明的現有技術，也不應被理解為是本發明的現有技術。
[0004] 直到二十世紀80年代中期，對于動脈粥樣硬化（即冠狀動脈的狹窄）的可接受的 治療是冠狀動脈搭橋手術。雖然運種侵入性操作是有效的并已發展為具有相對高的安全性 程度，搭橋手術仍然設及嚴重的潛在并發癥并在最好的情況下也導致延長的恢復期。 |；0005] 隨著1977年經皮冠狀動脈腔內血管成形術（percutaneoustransluminal coronaryangioplasty,PTCA)的出現，情況發生巨大變化。使用最初開發用于屯、臟探查的 導管技術，使可擴張球囊展開W使動脈中的閉塞區域重新開放。該操作是相對非侵入性的， 與搭橋手術相比花費的時間非常短并且恢復時間極短。然而，PTCA帶來另一個問題：拉伸 的動脈壁的彈性回縮，其可能使已經完成的大部分工作變為徒勞；此外，PTCA不能令人滿 意地解決另一問題：再狹窄，即治療過的動脈的再堵塞。
[0006] 接下來的改進是二十世紀80年代中期發展的使用支架W保持PTCA后打開的血管 壁。對所有意圖和目的而言，運杜絕了彈性回縮，但沒有徹底解決再狹窄的問題。也就是說， 在引入支架之前，接受PTCA的患者有30%至50%發生再狹窄。支架植入術使其減少至約 15至30%，運是顯著的改進，但仍比期望值多。 陽007] 在2003年引入藥物洗脫支架值ES)。最初與DES-起使用的藥物是細胞生長抑制 化合物，該化合物減少導致再狹窄的細胞增殖。其結果是，再狹窄降低至約5%至7%，一個 相對可接受的數字。如今，DES是治療動脈粥樣硬化的默認行業標準并且在治療冠狀動脈 之外的血管的狹窄方面，例如順動脈的外周血管成形術方面，迅速地獲得青睞。
[0008] 如今所使用的DES在支架外表面上具有藥物-聚合物涂層。藥物包含在聚合物基 質中，確保藥物固定至支架表面并允許隨時間而持續遞送。DES的一個局限性是器械上的 涂層中可化含有的藥物的量。另一個潛在缺點是，當支架被植入時，涂層中使用的聚合物可 能導致炎性反應。取決于涂層的機械性質，其在侵犯性的遞送操作過程（例如治療巧化病 變）中或通過先前部署的支架遞送DES期間可能受損。此外，必須小屯、翼翼地將DES卷曲 (crimp)到遞送器械如導管的球囊上W防止損壞涂層。 陽009]DES的一些可替代物是在支架的結構元件或支撐單元（strut)中具有儲庫 (depot)或通道的支架或是具有一些為中空管的結構元件的支架。治療劑或包含治療劑的 組合物可W填充中空管或通道或儲庫的內部。
[0010] 對于能滿足與填充支架或其它醫療器械的中空結構元件的內部相關的獨特挑戰 的藥物制劑存在持續需求。
[0011] 發明概述
[0012] 在W下編號的段落中描述本發明的各種非限制性實施方式：
[0013] [0001]本發明的實施方式包括一種醫療器械，其中該醫療器械包括但不限于包括 器械主體，該器械主體包括但不限于至少一個結構元件，所述結構元件包括但不限于包括 管腔和至少一個進入所述管腔的開口；并且其中組合物位于該管腔中，該組合物包含但不 限于包含治療劑和金屬離子穩定劑。
[0014] [0002]本發明的實施方式包括一種方法，該方法包括但不限于，提供醫療器械，該 醫療器械包括但不限于器械主體，該器械主體包括但不限于結構元件；或者提供結構元件， 該結構元件待用于形成醫療器械的至少部分醫療器械主體，其中所述結構元件包括但不限 于包括管腔和至少一個進入所述管腔的開口；并且用組合物來填充所述結構元件的管腔， 該組合物包含但不限于包含治療劑和金屬離子穩定劑。
[0015] [0003]在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通過執行包括將治療劑、金屬離子穩定劑或治療劑和金屬離子穩定劑運兩者在溶 劑中溶解、分散或溶解和分散運兩者的操作而形成填充組合物；執行包括將所述填充組合 物放置于所述管腔中的操作；W及執行包括將所述溶劑去除的操作。
[0016] [0004]在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：將治療劑或金屬離子穩定劑或治療劑和金屬離子穩定劑運兩者在溶劑中溶解或分 散或溶解和分散運兩者；將填充組合物放置于所述管腔中；W及將所述溶劑去除。
[0017] [000引在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通過執行包括將治療劑在第一溶劑中溶解或分散或溶解和分散運兩者的操作而形 成第一填充組合物；執行包括將所述第一填充組合物放置于所述管腔中的操作；并且執行 包括將所述第一溶劑去除的操作；W及通過執行包括將金屬離子穩定劑在第二溶劑中溶解 或分散或溶解和分散運兩者的操作而形成第二填充組合物，該第二溶劑可W與所述第一溶 劑相同或不同；執行包括將所述第二填充組合物放置于所述管腔中的操作；并且執行包括 將所述第二溶劑去除的操作。
[0018] [0006]在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通過執行包括將治療劑在第一溶劑中溶解或分散或溶解和分散運兩者的操作而形 成第一填充組合物；通過執行包括將金屬離子穩定劑在第二溶劑中溶解或分散或溶解和分 散運兩者的操作而形成第二填充組合物，該第二溶劑可W與所述第一溶劑相同或不同；執 行包括將所述第一填充組合物與所述第二填充組合物混合的操作；并且執行包括將所述第 一溶劑和所述第二溶劑去除的操作。
[0019] [0007]在一些實施方式中，如在段落[0002]的實施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通過執行包括將治療劑在第一溶劑中溶解或分散或溶解和分散運兩者的操作而形 成第一填充組合物；通過執行包括將金屬離子穩定劑在第二溶劑中溶解或分散或溶解和分 散運兩者的操作而形成第二填充組合物，該第二溶劑可W與所述第一溶劑相同或不同；執 行包括將所述第一填充組合物與所述第二填充組合物混合的操作；并且去除所述第一溶劑 和所述第二溶劑。
[0020] [000引在一些實施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶劑或除去所 述第一和第二溶劑中的至少一種包括執行包含使所述溶劑蒸發的操作。
[0021] [0009]在一些實施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶劑或除去所 述第一和第二溶劑中的至少一種包括使所述溶劑蒸發。
[0022] [0010]在一些實施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶劑或除去所 述第一和第二溶劑中的至少一種包括冷凍干燥。
[0023] [0011]在一些實施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶劑或所述第 一和第二溶劑的至少一種是非極性溶劑。
[0024] [0012]在一些實施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶劑或所述第 一和第二溶劑的至少一種具有不大于16 (MPa) 1/2的溶解度參數。 陽0巧][0013]在一些實施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶劑或所述第 一和第二溶劑中的至少一種包括但不限于包括選自正己燒、正庚燒、辛燒、癸燒、乙酸、丙 酸、二異丙酸、下基酸、二異下酬和其組合的溶劑。
[00%] [0014]在一些實施方式中，如[0001]-[0013]中的任意段落，所述醫療器械是支 架。
[0027] [001引在一些實施方式中，如[0001]-[0014]中的任意段落，所述醫療器械的器 械主體是生物穩定的。
[0028] [0016]在一些實施方式中，如[0001]-[001引中的任意段落的實施方式中，所述 醫療器械的器械主體由生物穩定的金屬形成。
[0029] [0017]在一些實施方式中，如在段落[0016]的實施方式中，所述生物穩定的金屬 為31化不誘鋼、CoNi、MP35N、CoCr心605、爾吉洛伊合金（elgiloy)、儀鐵合金（nitinol) 或化Pt化。
[0030] [001引在一些實施方式中，如在段落[0017]的實施方式中，所述生物穩定的金屬 是MP35N。
[0031] [0019]在一些實施方式中，如[0016]-[001引中的任意段落，所述器械主體的至 少一個結構元件的管腔的壁不是電拋光的。
[0032] [0020]在一些實施方式中，如[0016]-[001引中的任意段落，所述醫療器械的結 構元件的管腔的壁的電拋光程度小于支架的外表面。
[0033] [0021]在一些實施方式中，如在段落[0019]或[0020]的實施方式中，醫療器械 的結構元件的管腔的壁可W釋放比所述醫療器械的結構元件的外表面多至少20%、多至少 50%、或多至少200%的金屬離子，但是不超過多5000%的金屬離子。
[0034] [0022]在一些實施方式中，如[0001]-[0021]中的任意段落，所述金屬離子穩定 劑包括但不限于包括金屬馨合劑。
[0035] [0023]在一些實施方式中，如在段落[0022]的實施方式中，所述金屬馨合劑 選自乙二胺四乙酸（邸TA)、邸TA二鋼巧、抗衡離子為鐘的邸TA、抗衡離子為錠的邸TA、 抗衡離子為季錠化合物的邸TA、2, 3-二琉基-1-丙橫酸、二琉基班巧酸、二琉基丙醇、甲 橫酸去鐵胺、a-硫辛酸、次氮基S乙酸醋、青霉胺、硫胺四氨慷基二硫化物（thiamine tetr址7化〇化計disulfide)、去鐵酬、地拉羅司（deferasirox)、曲酸、二麟酸鹽和 3, 4-徑基化晚簇酸；該3,4-徑基化晚簇酸包括但不限于3-徑基-4-化晚簇酸、4-徑 基-3-化晚簇酸、1，6-二甲基-4-徑基-3-化晚簇酸和4-徑基-2-甲基-3-化晚簇酸；W 及其組合。
[0036] [0024]在一些實施方式中，如在段落[0022]的實施方式中，所述金屬馨合劑選 自抗壞血酸鋼，去鐵胺，蘋果酸，巧樣酸，班巧酸，蘋果酸、巧樣酸和班巧酸的鋼鹽、巧鹽和 儀鹽，feralex-G，氯艦徑哇，姜黃素，表兒茶素和3-徑基-4-化晚酬的衍生物；該3-徑 基-4-化晚酬的衍生物包括但不限于3-徑基-4-化晚簇酸、4-徑基-3-化晚簇酸、1，6-二 甲基-4-徑基-3-化晚簇酸和4-徑基-2-甲基-3-化晚簇酸；W及其組合。
[0037] [002引在一些實施方式中，如[0001]-[0024]中的任意段落，所述金屬離子穩定 劑包括但不限于包括沉淀劑。
[0038] [0026]在一些實施方式中，如在段落[002引的實施方式中，所述沉淀劑選自硬脂 酸、月桂酸、癸酸和辛酸；化及其鋼鹽、巧鹽和儀鹽。
[0039] [0027]在一些實施方式中，如[0001]-[0026]中的任意段