一種可降解淀粉基止血材料及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于組織損傷修復醫療器械領域，特別是涉及一種可降解淀粉基止血材料及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]血液具有營養和滋潤全身各組織器官的功能，是構成人體和維持人類生命活動的基礎物質之一。外傷出血是人類生活中常有的事，而因戰爭、交通事故、自然災害等引起的急性大出血以及實質性臟器的深部出血是人體受傷后導致死亡、致殘和致畸的主要原因。當外傷失血量達到總血量的20%以上時，出現明顯的休克癥狀；達到總血量的40%時就有生命危險。有效的止血是患者生命安全的必要保證，也是減少術區積血、利于傷口愈合、減少感染等并發癥的有效手段。對于體表小傷口，人體在自身的凝血因子作用下就可以止血；對于較大面積的出血需采用止血劑進行治療。
[0003]隨著科學技術的迅速發展，止血材料得到了長足的發展。目前國內市場上常見的止血材料主要有纖維蛋白膠、明膠海綿、膠原、殼聚糖、中藥植物藥及礦物藥和沸石等。然而，纖維蛋白膠雖有良好的粘合性，但由于其不能壓迫止血，無法單獨應用于大創面止血，此外因其源自動物和人體的血液，易致過敏和病毒感染；明膠海綿的多孔結構使得對血液有很強的吸收作用，并激活血小板，促進血栓形成，但其對內臟創傷部位的粘附性較差，且在體內降解吸收性較差，大大地增加了傷口部位感染的風險；殼聚糖是天然高分子化合物，對人體無排斥反應，具有良好的生物相容性和降解性能，而且具有一定的止血性能，但其自身的止血作用有限，對于廣泛性出血創面的止血性能并不顯著，常需要復合凝血因子、氯化鈣等其他止血劑。此外，其體內降解過程的相對不可控也較大的制約了其在外科手術，尤其是持續時間長，創面大的手術中的應用。中藥植物藥及礦物藥雖然價格便宜，但配比方式多樣，部分配方可能有刺激性和毒性，止血效果差，許多情況下需要加壓，使用不便，不可用于深部創傷，缺乏體內用劑型；沸石及沸石顆粒的止血粉類，雖然止血效果好、速度快、可用于創傷，災害，戰傷所致深部組織止血；且止血時產生高溫燒灼，具有一定的殺菌效果，但是不可降解，不可用于和平時期外科手術；吸水產熱過于劇烈，可能導致周邊組織壞死；止血之后可能殘留微小沸石粉末，可能會導致局部炎癥消退過慢及疼痛；可見，體表出血和一般性的軟組織出血已有一些止血方法，但需進一步提升其安全性與有效性；而對實質性臟器創面的止血則仍是外科領域面臨的難題。
[0004]實質性臟器(如腦、腎臟、肝臟、脾臟等器官)脆性大、血流量十分豐富，縫扎止血對控制其中大血管出血是必要的，但易導致組織切割破損，造成傷口出血或針眼出血；另外，縫扎止血可影響實質性臟器的功能。國內外一直致力研發能對實質性臟器迅速止血并且對其功能無影響的止血材料，已經在外科手術和動物試驗中初步驗證了效果，但在實際應用中仍有缺陷，如:HafsLund Nycomed醫藥公司研制開發的Taehocomd可吸收創面止血封固劑止血速度慢、強生公司的Surgical纖維素止血材料可能對神經組織具有毒性等。
[0005]淀粉因為其豐富的資源和低廉的成本在工業上廣為應用。近年來，淀粉因高粘度、良好的生物相容性和可降解而在生物材料領域嶄露頭角。一些精確設計的淀粉微球，已被FDA批準上市作為臨床止血材料。止血用淀粉微球不含有任何動物源或人源性的成分，可避免過敏風險。此外，其吸水性好，并具有親水性分子濾網的作用，通過聚集血液中的固體成分，提高創面附近凝血因子的濃度而促進止血。與此同時，淀粉在體內可被淀粉酶降解，一定時間后即可被完全吸收，術后不引起組織粘連，也不破壞新生上皮和血痂。加上應用簡單，淀粉基止血材料已成為目前國內外臨床使用廣泛、也較為有效的新型止血材料之一，尤其是針對實質性臟器止血，其有效性與安全性已被初步證明。
[0006]盡管已上市的淀粉基止血材料克服了傳統止血材料的缺陷并在臨床上獲得了應用，但其應用中仍存在明顯的不足:
1.主要依靠吸收血液中的水分來止血，對凝血系統的激活有限；
2.凝沉性較差，易引起血痂的脫落并破壞新生組織，直接影響材料的止血效果；
3.—些淀粉基止血材料采用的交聯過程復雜，交聯殘留大，有一定的毒性；
4.部分進口材料價格高，包裝量小，應用效費比不理想；
5.局限于體內小創傷和體表(如皮膚)止血，對于深部實質性臟器和活動部位的止血效果不理想；
6.缺乏載藥及與具有其他止血機理的止血材料同時應用的基礎。

【發明內容】

[0007]本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種可降解淀粉基止血材料及其制備方法和應用，該可降解淀粉基止血材料具有良好的生物相容性、止血效果好、在體內降解速度可控、成本低、制備簡單、生產方便、并且可與其他止血材料構建復合止血材料及載藥使用。
[0008]本發明的目的通過以下技術方案來實現:一種可降解淀粉基止血材料的制備方法，它包括以下步驟:
51.原料處理:將淀粉用水清洗；
52.交聯:將淀粉中加入超純水，升溫至30?70°C后加入氯化鈉和三偏磷酸鈉溶液，保溫10?60min，攪拌反應2?48h，調劑溶液pH，得交聯淀粉；
53.酶造孔:將交聯淀粉、氯化鈣、α-淀粉酶混合反應2?24h，反應溫度為50?75°C，經清洗得可降解淀粉基止血材料。
[0009]進一步地，所述步驟S2交聯步驟前或交聯步驟后還包括超聲處理的步驟，超聲處理的條件為:超聲波頻率為15?25KHz，功率為1800?2500W。
[0010]進一步地，步驟SI中所述淀粉為馬鈴薯淀粉、綠豆淀粉、甘薯淀粉或小麥淀粉中的任意一種。
[0011]進一步地，步驟S2中所述的氯化鈉溶液的濃度為I?5% (w/w)，三偏磷酸鈉溶液的濃度為2?8%(w/w)，所述調節pH值的具體方法為:采用1.0 mo I/L的氫氧化鈉調pH值至11，攪拌反應2?48h，用1.0 mol/L的鹽酸中和至溶液pH值為6?7。
[0012]進一步地，步驟S3中所述交聯淀粉、氯化|丐、0_淀粉酶的重量比為5?30:0.5?4:0.1 ?I。
[0013]采用上述的方法制備的可降解淀粉基止血材料。
[0014]一種可降解淀粉基止血材料，它是由顆粒中心具有一個中心孔的淀粉顆粒組成。
[0015]一種可降解淀粉基止血材料的應用，用于制備人體體表、體內組織的止血材料。
[0016]一種可降解淀粉基止血材料的應用，用于制備體內實質性臟器的大量出血、活動部位或難止血部位的出血控制材料。
[0017]一種可降解淀粉基止血材料作為藥物載體的應用
本發明的可降解淀粉基止血材料可單獨使用或與載體材料復合使用。
[0018]本發明的制備方法中超聲處理步驟使原淀粉表面構建細微缺陷，同時改變淀粉顆粒內結晶與非結晶區結構關系，改變淀粉顆粒表面分子鏈排布方式，增加吸水性及沉凝膠性；交聯步驟穩定細微空隙結構，提高產品凝沉性、調整分子篩性質和調控降解速度等；酶造孔步驟在超聲造孔的基礎上以酶造孔，構建內部孔隙，同時保留顆粒表面結構，提供豐富凝血表面。
[0019]本發明的止血原理是:
本發明的可降解淀粉基止血材料發揮其止血作用并非依賴于單一的止血途徑，而是幾種方式的綜合，包括:機械填塞及粘附；吸水濃聚血液止血成分；微細表面結構提供促進血小板黏附及釋放的表面；暫時性的壓迫并促進血管的收縮；部分發揮分子篩作用促進凝血酶系的相互作用以及在止血完成后逐漸降解促進組織修復等，現分述如下:
1.機械填塞及粘附:本發明的可降解淀粉基止血材料的物理性狀為具有一定粒度范圍的淀粉微粒，其溶解度較低，在噴灑于出血血管局部時可起到一