制備n-乙基二異丙胺的方法
【專利摘要】本發明涉及一種通過使乙醛與二異丙胺和氫氣在高溫和壓力下在非均相氫化催化劑存在下反應而制備N?乙基二異丙胺的方法，其中所述催化劑為包含Pd和/或Pt作為催化活性金屬的負載型過渡金屬催化劑，其中所用的二異丙胺具有58?94重量％的純度和如下雜質：3?20重量％的水、3?20重量％的異丙醇、0?2重量％的其他物質。
【專利說明】制備N-乙基二異丙胺的方法
[00011 本發明涉及一種制備下式N-乙基二異丙胺(EDIIPA，Hiinig堿)的方法，
[0003] 包括使乙醛與二異丙胺(DIIPA)和氫氣在升高的溫度下在壓力下在氫化催化劑存 在下反應。
[0004] N-乙基二異丙胺是一種重要的胺，其作為低親核性的強堿用于消除反應中且在例 如活性成分的有機合成中用作催化劑或輔助堿(參見例如W098/07430A)。
[0005] Chem. Ber. 91，第380-392頁（1958)描述了通過使二異丙胺與硫酸二乙酯反應而合 成N-乙基二異丙胺。這得到了作為不希望副產物的硫酸酯，其隨后必須以昂貴且不便的方 式處理。
[0006] 二異丙胺與乙基碘反應以合成N-乙基二異丙胺描述在J.Org.Chem. 16,第1911-1920頁（1951)和US2，692，285A中，其也獲得作為副產物的不希望的鹽。
[0007] 作為JP2851274B2授權的 JP10081650A2(Koei Chem.)以及作為JP2740828B2授權 的JP02180854A2尤其描述了由乙醛和二異丙胺或者由丙酮和乙胺經Pd/C懸浮催化劑以半 間歇模式在20_200°C下且優選在5-60大氣壓下制備N-乙基二異丙胺。
[0008] EP1020424A1(BASF AG)描述了一種通過使乙醛與二異丙胺和氫氣在升高的溫度 下在壓力下在氫化催化劑存在下反應而制備N-乙基二異丙胺的方法，其中所述催化劑包含 選自二氧化錯、二氧化鈦、氧化鋁、二氧化娃、氧化鋅、氧化鎂、二氧化鋪、粘土和沸石或其混 合物的氧化物載體材料。優選的催化劑例如為Pd/Al2〇3、Pt/Zr〇2、Pd+Ag/Si〇2、Ru/Al2〇3、Pd/ Zr〇2〇
[0009] W02007/137990A1(BASF AG)教導了通過使醛和/或酮與氫氣和選自伯胺和仲胺的 氮化合物在非均相催化劑存在下反應而制備胺的方法，其中所述反應使用懸浮催化劑作為 非均相催化劑進行且以半間歇模式進行，其中將作為一種反應物的氮化合物置于反應釜 中，且在反應期間添加作為另一反應物的醛和/或酮，且在反應期間將醛和/或酮作為所得 氮化合物轉化率的函數分批或連續添加至反應混合物中，直至獲得至少95%的氮化合物轉 化率，且在反應批次后，將所有或部分催化劑保留在反應釜中且再次用于下一反應批次。一 個具體實施方案是通過使用Pd/C懸浮催化劑使乙醛與二異丙胺反應而制備Hilnig堿(上述 引文第14頁底部）。
[0010] 本發明的目的是通過發現一種改進的經濟可行，特別是一種可間歇實施的以良好 選擇性、產率和時空產率(STY)制備N-乙基二異丙胺的方法而克服現有技術的一個或多個 缺點。可使用呈粗物質形式的胺，即無需事先進行昂貴且不便的純化蒸餾的胺產品作為反 應物。
[0011]因此，發現了一種通過使乙醛與二異丙胺和氫氣在升高的溫度下在壓力下在非均 相氫化催化劑存在下反應而制備N-乙基二異丙胺的方法，其中所述催化劑為包含Pd和/或 Pt作為催化活性金屬的負載型過渡金屬催化劑，其中所用的二異丙胺具有58-94重量％的 純度和如下雜質:3-20重量％的水、3-20重量％的異丙醇、0-2重量％的其他物質。
[0012] 如果所用的反應物為污染的粗物質，則通常情況是反應的產物也包含提高水平的 組分作為雜質。然后，通常僅能困難或以高產率損失從產物中移除這些雜質中的一種或多 種(如果可能的話）。然而，通常要求高產物純度;例如，N-乙基二異丙胺用于合成活性藥物 成分。
[0013] 根據本發明，令人驚訝地發現在與乙醛的反應中，可使用具有水含量和異丙醇含 量的粗二異丙胺，而不導致與使用純二異丙胺相比形成顯著更多的乙醇和產率損失。因此， 根據Le Chatelier原理，本來預期水在反應混合物中的存在會導致反應平衡向有利于稀胺 的方向偏移，而烯胺的隨后氫化獲得目標產物(參見下文反應方案），其結果是從相對角度 來看，更多的乙醛直接氫化成乙醇。
[0015]根據本發明，選擇條件和催化劑，從而使得該較高乙醇形成僅以非常小的程度發 生或者特別是完全不發生。此外，令人驚訝的是在本發明的條件下，不由異丙醇和乙醛的反 應形成顯著量的乙縮醛(參見下文反應方案）。因此，由于該乙縮醛形成所導致的進一步產 率損失同樣有利地僅以很小的程度發生或者特別是完全不發生。
[0017] 此外，所形成的衍生自異丙醇的次級組分(例如N，N-二異丙基正丁胺、N，N-二異丙 基(4-氨基-1-丁醇））具有非常好的移除性，特別是非常好的蒸餾移除性。借助本發明的方 法，盡管使用粗二異丙胺，然而仍可以以高產率獲得非常純的終產物(N-乙基二異丙胺），這 適于作為例如合成活性藥物成分的原料。
[0018] 本發明方法中所用的二異丙胺僅具有58-94重量％的純度和如下雜質：3-20重 量％的水、3-20重量％的異丙醇、0-2重量％的其他物質。
[0019] 優選地，本發明方法中所用的二異丙胺僅具有62.5-90重量％的純度和如下雜質： 5-18重量％的水、5-18重量％的異丙醇、0-1.5重量％的其他物質。
[0020]進一步優選地，本發明方法中所用的二異丙胺僅69.0-85.9%的純度和如下雜質： 7-15重量％的水、7-15重量％的異丙醇、0.1-1.0重量％的其他物質。
[0021 ](所有重量百分比均基于所用粗二異丙胺的重量）。
[0022] 所述其他物質尤其為含N和/或0的有機化合物，特別是在下文所述工作實施例中 列出的那些。
[0023] 更優選地，所用的粗二異丙胺事先作為異丙醇與氨得到單異丙胺(醇胺化)的反應 的副產物獲得，在另一優選實施方案中，其中所用的異丙醇事先通過丙酮與氫氣的反應(氫 化)獲得。該反應描述在W02013/075974A(BASFSE)中。
[0024] 優選異丙醇與氨在出存在下在20-80巴、150-225°C、基于異丙醇為1.5-5倍摩爾過 量NH3和含Cu非均相催化劑，尤其是EP696572A(BASF AG)中所公開的催化劑下反應，從而得 到單異丙胺(MIPA)，其中在用氫氣還原之前，催化活性組合物包含20-85重量％Zr0 2、1-30 重量％銅的氧化合物（以CuO計）、30-70重量％鎳的氧化合物（以NiO計）、0.1-5重量％鉬的 氧化合物（以Mo0 3計)和0-10重量％鋁和/或錳的氧化合物（分別以Al2〇3和Μη02計），例如上 述引文第8頁中所公開的且具有如下組成的催化劑 ：31.5重量％Zr02、50重量％Ni0、17重 量％&10和1.5重量％1〇0 3。所述催化劑的時空速率例如為0.10-0.141^異丙醇/(1撒側·!!） (1催剛=床體積）。
[0025] 將作為異丙醇與氨得到單異丙胺的反應的產物獲得的反應混合物后處理，優選通 過蒸餾，特別是通過如下蒸餾后處理：
[0026] 1.移除氨(順3)，
[0027] 2.移除 MIPA，
[0028] 3.移除沸點高于MIPA和DIIPA的次級組分，
[0029] 4.移除異丙醇-DIIPA-水三元共沸物。
[0030] 優選丙酮與氫氣在30-90巴、50-160°C、基于異丙醇為1-3倍摩爾過量H2下在含Cu 非均相催化劑，尤其是氧化鋁負載的Cu催化劑，例如EP563327A=W092/10290A1 (Engelhard Corp.)中所述的由包含20-80重量％亞鉻（III)酸銅（其中優選一些或全部亞鉻（III)酸銅 具有式CuO · CuCr2〇4)和20-80重量％至少一種可擠出無機粘合劑材料的混合物制備的成型 亞鉻（III)酸銅催化劑存在下反應，從而得到異丙醇，其中所述催化劑具有20-225m 2/g的表 面積，且在所述催化劑中，直徑為至多9500納米(95 000埃）的孔的總孔體積為0.35-lcm3/
[0031] 本發明方法中所用的負載型過渡金屬催化劑優選以懸浮催化劑的形式使用，因此 此時將非均相催化劑懸浮在反應混合物的液相中。
[0032] 本發明所優選的過渡金屬催化劑為包含作為活性組分的一種或多種選自金屬Pd 和Pt的金屬的那些。特別優選金屬Pd作為至少一種，尤其是作為唯一的活性組分(活性組分 =催化活性組分）。
[0033] 本發明所用催化劑的載體材料優選為活性炭或氧化鋁，更優選為活性炭。
[0034]就本發明而言，特別優選的催化劑為負載在活性炭上的Pd(Pd/C)。
[0035] 所述催化劑有利地具有0.1-25重量％，優選0.5-15重量％，更優選4-11重量％的 Pd和/或Pt含量[在每種情況下基于成品催化劑的還原金屬(氧化態0)，且基于干催化劑的 總重量]。
[0036] 該類催化劑可商購獲得且可例如以名稱Degussa E1002、Degussa E101、Degussa E105、Degussa E106、Engelhard C3630、Heraeus K201、Heraeus K202、Heraeus K203、 Heraeus K204、Heraeus K219獲得。
[0037] 所選催化劑有利地以使得催化劑的量（以無水形式計)基于所用的二異丙胺量為 0.1 -20.0重量％，特別是0.5-5.0重量％的量使用。
[0038] 所述懸浮催化劑可特別地具有1-150重量％，更特別地3-10重量％的水含量(在每 種情況下基于干催化劑的重量）。
[0039] 在優選實施方案中，本發明方法中的反應在不向催化劑中添加助催化劑如鋅摻雜 劑，或助劑如一氧化碳下進行。
[0040] 在本發明的一個實施方案中，所述反應在液相中或液相中具有至少50重量％反應 混合物的混合液/氣相中進行。
[0041] 所用的反應器可例如為攪拌釜、高壓釜、回路反應器或填充泡罩塔。優選的反應器 為攪拌釜。
[0042] 本發明的方法可連續或更優選間歇地實施，其中所述催化劑優選以懸浮催化劑的 形式設置在反應器中。
[0043] 所述方法可在液相或氣相中實施。優選至少部分存在，非常優選主要存在液相。根 據所選的反應條件(壓力、溫度），一定比例的反應物根據分壓將呈氣體形式。
[0044] 所述兩種反應物，二異丙胺和乙醛可以以化學計量摩爾比、超化學計量摩爾比或 亞化學計量摩爾比使用。優選在過量乙醛下實施反應。
[0045] 乙醛與二異丙胺（以100%計）的摩爾比優選為1.0-5.0111〇1/111〇1，特別為1.1- 2 · Omol/mol，更特別地為 1 · 2-1 · 5mol/mol。
[0046]特別優選半間歇操作模式，其中首先裝入胺和催化劑，然后在反應溫度和壓力下 計量加入醛。
[0047] 添加連續或分批進行，優選在0.5-24小時，進一步優選在1-15小時內進行。在相繼 的時刻檢查轉化率，例如每隔30分鐘或每隔15分鐘，或者連續檢查，例如借助在線氣相色譜 法或在線光譜法。轉化率例如通過從反應器中選取小樣并分析組成，例如借助氣相色譜法 而監測。轉化率(C)根據下式由從所用的氮化合物形成的產物比例與從氮化合物形成的產 物比例和未轉化氮化物的總和的商計算：
[0049]其中n2=由氮化合物形成的產物的摩爾量;和 [0050] ηι =未轉化氮化合物的摩爾量。
[0051 ] 所述醛優選計量加入，直至獲得至少95%，優選至少96%，更優選至少97 %，例如 97.5-99.8 %的轉化率，在每種情況下基于所用的氮化合物。
[0052] 在本發明特別優選的實施方案中，醛的添加速率以使得在每種情況下不超過所需 的最高反應溫度(優選70_180°C)的方式選擇(添加速率例如以mol醛/30分鐘計）。
[0053] 在將醛添加至氮化合物中的情況下，發生放熱反應:在放熱反應中形成烯胺中間 體，同時消去水。所述中間體然后在另一放熱反應中在氫氣和氫化催化劑存在下轉化成產 物(雙鍵的氫化）。反應溫度可以以非常簡單的方式監測并限制，包括在達到事先設定的最 高溫度之前減緩或暫時中止醛的加入，直至反應混合物通過從反應釜排出熱量或使用外部 冷卻系統而再次降低。
[0054]在反應結束后，使催化劑在反應釜中沉降出，從而在反應混合物中形成兩個相(有 機相和水相）。然后使有機相和優選一部分水相從反應器中流出，優選經過過濾器。
[0055] 反應溫度可由催化劑的活性決定。反應溫度優選為15-180°C，優選為30-170°C，更 優選為70_160°C，進一步優選為100-140°C。
[0056] 本發明的方法優選在1-120巴，優選5-100巴，更優選10-80巴的絕對壓力（=反應 壓力)下進行。通過注入氫氣而將反應器中的壓力（由胺反應物、醛、雜質和所形成的反應產 物在所述溫度下的分壓之和產生)適當地升至所需的反應壓力。
[0057] 優選在0.1-400標準立方米/(h ·(升反應體積）），尤其是1-20標準立方米/(h · (升反應體積））的排氣速率下操作。
[0058](標準立方米=在標準條件（1巴絕對壓力，20 °C)下的體積）。
[0059] 使用更高的溫度、更高的總壓力和更少量的催化劑是可能的。
[0060] 反應出料的后處理和工藝產物的分離可通過常規方法進行，例如通過連續或間歇 式分餾或精餾進行。精餾可例如在標準壓力（1巴絕對壓力)或稍低或升高的壓力下，例如在 1:1-10:1的回流比和例如具有5-60塊理論塔板的塔中進行。
[0061 ] 反應出料的后處理優選如下進行：
[0062] 1)濾出催化劑，
[0063] 2)相分離有機相和水相，
[0064] 3)通過蒸餾移除剩余的水，
[0065] 4)通過蒸餾移除沸點低于N-乙基二異丙胺(EDIIPA)的次級組分，
[0066] 5)通過蒸餾移除沸點高于EDIIPA的次級組分，
[0067] 6)純化蒸餾 EDIIPA。
[0068] 蒸餾產率通常為>80%，特別是>90%。
[0069]所有壓力數據均基于絕對壓力。
[0070] 實施例和對比實施例
[0071] 1)粗二異丙胺(DIIPA)(由制備MIPA的裝置自動獲得)和純二異丙胺(DIIPA)各自 與乙醛在Pd/C催化劑(5重量％Pd，于炭上)反應以得到EDIIPA(Hiinig堿）
[0072] 所用的粗DIIPA在類似于W02013/075974A(BASF SE)中所述的方法用NH3胺化異丙 醇以獲得單異丙胺(MIPA)中自動獲得。為此，使異丙醇(0.14kg/L ·!〇與NH3(NH3:iPrOH摩爾 比= 2.4)在46巴和196°C下反應。所用的催化劑為上述EP申請中所述且由EP696572A(BASF AG)已知的催化劑，在用氫氣還原之前，其催化活性物質具有如下組成:31.5重量％Zr0 2、50 重量％ NiO、17重量％ CuO和1.5重量％ M0O3。如下所述對反應混合物進行蒸餾后處理：
[0073] 1.移除順3，
[0074] 2.移除 MIPA，
[0075] 3.移除沸點高于MIPA和DIIPA的次級組分，
[0076] 4.移除異丙醇-DIIPA-水三元共沸物。
[0077] DIIPA與水和異丙醇形成三元共沸物。因此，通過整理而不采取進一步的措施（用 NaOH破壞共沸物或借助變壓蒸餾)無法獲得異丙醇和水的完全移除。
[0078] 該實施例獲得具有80.0重量^^IDIIPA濃度的粗DIIPA。
[0079] 粗DIIPA的組成（以重量％計）：
[0081 ] 所用的異丙醇通過使丙酮與氫氣在30-95巴、50-160°C、基于丙酮1-3倍摩爾過量 H2下、在EP563327A = W092/10290A1 (Engelhard Corp.)所述的氧化鋁負載的Cu催化劑（29 重量％Cu0、31重量％Cr2〇3、9重量％Ba0、30重量％Al2〇3)上反應而事先獲得。
[0082]與乙醛的反應以半間歇的模式進行。在每種情況下，首先在120 °C和25巴氫氣下在 反應釜(0.3L高壓釜）中裝入DIIPA(如上所述獲得)或純DIIPA(對比例）和Pd/C催化劑(6重 量％，呈濕形式，基于l〇〇%DIIPA計算），并在3小時內計量加入乙醛（1.2摩爾當量，基于以 100%濃度計的DIIPA)。隨后，繼續在反應溫度和壓力下攪拌3小時。在冷卻和減壓后，分離 各相并借助GC單獨分析。在借助Karl Fischer滴定測定水之后，將有機相的組成歸一化為 1〇〇重量％。在每種情況下獲得約80%的合成產率，基于所用的以100%濃度計的DIIPA。由 純DIIPA獲得的粗ED IIPA的組成和由所得粗DIIPA獲得的粗ED IIPA的組成如下所示（以重 量％計）：
[0084] DEIPA = N，N-二乙基異丙胺
[0085] EIPPA = N_乙基-N-異丙基正丙胺
[0086] DMeBBA = N-(l，3_ 二甲基丁基）正丁胺
[0087] DIIP-BA = N，N_ 二異丙基正丁胺
[0088] DIIPABol=N，N-二異丙基(4-氨基-1-丁醇）
[0089] 對比實驗中所用的純DIIPA具有如下組成（以重量％計）：
[0091]從實施例可以看出，當在反應開始時就已存在水時，所形成的乙醇的量并未顯著 更多，且基本上無乙縮醛(異丙醇與乙醛的可能反應)和轉化產物產生。
[0092] 在每種情況下，如下所述對反應出料進行后處理：
[0093] 1)濾出催化劑，
[0094] 2)相分離有機相和水相，
[0095] 3)通過蒸餾移除剩余的水，
[0096] 4)通過蒸餾移除沸點低于N-乙基二異丙胺(EDIIPA)的次級組分，
[0097] 5)通過蒸餾移除沸點高于EDIIPA的次級組分，
[0098] 6)純化蒸餾 EDIIPA。
[0099] 所有新次級組分(包括由異丙醇衍生的組分)可容易地通過蒸餾移除。因此，盡管 使用粗DIIPA，仍可在后處理中獲得高于80%的蒸餾產率。
[0100] 一方面，由純DIIPA獲得的純ED IIPA的組成，另一方面，由粗DIIPA獲得的純ED IIPA 的組成(通過氣相色譜法測定，以重量％計)如下：
[0102] iPrOH=異丙醇。
【主權項】
1. 一種通過使乙醛與二異丙胺和氫氣在升高的溫度下在壓力下在非均相氫化催化劑 存在下反應而制備N-乙基二異丙胺的方法，其中所述催化劑為包含Pd和/或Pt作為催化活 性金屬的負載型過渡金屬催化劑，其中所用的二異丙胺具有58-94重量％的純度和如下雜 質:3-20重量％的水、3-20重量％的異丙醇、0-2重量％的其他物質。2. 根據權利要求1的方法，其中所用的二異丙胺具有62.5-90重量％的純度和如下雜 質:5-18重量％的水、5-18重量％的異丙醇、0-1.5重量％的其他物質。3. 根據權利要求1或2的方法，其中所用的二異丙胺事先作為異丙醇與氨得到單異丙胺 的反應的副產物獲得。4. 根據前一權利要求的方法，其中異丙醇事先通過用氫氣氫化丙酮而獲得。5. 根據前兩項權利要求中任一項的方法，其中依次通過移除氨、移除單異丙胺、移除沸 點高于單異丙胺和二異丙胺的次級組分和移除異丙醇-二異丙胺-水三元共沸物的步驟對 異丙醇與氨的反應產物進行蒸餾后處理。6. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述負載型過渡金屬催化劑包含活性炭作 為載體。7. 根據權利要求1-5中任一項的方法，其中所述負載型過渡金屬催化劑包含氧化鋁作 為載體。8. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述催化劑具有0.1-25重量％的？(1和/或 Pt含量(基于不存在任何水的催化劑總重量）。9. 根據權利要求1-7中任一項的方法，其中所述催化劑具有0.5-15重量％的？(1和/或Pt 含量(基于不存在任何水的催化劑總重量）。10. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述催化劑以懸浮催化劑的形式使用。11. 根據前一權利要求的方法，其中反應使用Pd/C懸浮催化劑進行。12. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中反應在過量乙醛存在下進行。13. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中反應在15-180°C的溫度下進行。14. 根據前述權利要求中任一項的方法，其中反應在1-120巴的壓力下進行。
【文檔編號】C07C209/26GK105992754SQ201580008638
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月6日
【發明人】H·德溫內
【申請人】巴斯夫歐洲公司