芹菜素在制備治療胰腺癌藥物中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬制藥領域，涉及治療胰腺癌藥物，具體涉及中藥單體芹菜素在制備治療 胰腺癌藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 現有技術關于腫瘤的研究顯示，尤其在對血液腫瘤，腦瘤和乳腺癌的研究中均已 證實腫瘤干細胞的存在，還有研究發現了一個在腫瘤發生和發展中發揮主要任務的細胞亞 群，其特征是特有性的表達⑶44，0)24和ESA (epithelial-specific antigen,上皮細胞 特有抗原)，研究顯示，在胰腺癌細胞中存在有約〇. 2 - 0. 8%的細胞表達⑶44+⑶24+ESA+， 與其它胰腺癌細胞相比其成癌特性高100倍，CD44+CD24+ESA+胰腺癌細胞可以自我復制， 能夠分化子代細胞，表現干細胞特性，被認為是胰腺癌干細胞。高表達Sonic Hedgehog (簡 稱SHH，中文常譯作"音猬因子"）信號是胰腺癌干細胞的重要特征。SHH信號通路可以通過 調控正常干細胞的自我復制以及祖細胞的增殖或分化以維持組織的穩定。Chenwei Li等人 報道了在胰腺癌干細胞的自我復制和胰腺癌成瘤過程均有SHH信號通路的參與，SHH信號 在胰腺癌干細胞的自我復制及腫瘤微環境的形成過程發揮重要作用。
[0003] 目前臨床對于胰腺癌的主要治療方法包括手術、放療、化療和中藥治療等。實踐顯 示，放化療、介入治療可取得短時間療效，但同時帶給胰腺癌患者更多的煩惱，原因是由于 這些局部療法對癌細胞和人體正常細胞無辨別能力，在殺死癌細胞的同時也損害了人體 大量正常組織細胞，強烈的毒副作用一般使患者難以耐受，還帶來很大的肝腎毒性；手術 治療效果較差，術后病人容易出現一系列并發癥，不利于患者的康復；中醫治療胰腺癌常 遵循的治療原則有整體治療的原則、辨癥施治的原則和扶正祛邪的原則。中醫藥整體觀指 導的陰陽平衡理論與中藥復方多途徑藥理作用特點，其優點在于毒副作用小，不會對患者 的身體造成創傷，而且還會有效降低其他的治療方法對患者身體的創傷，從而能夠取得較 好的治療效果，安全易接受。近年來，業內開展了一些治療胰腺癌中藥有效組分或成分的研 究，并發現了一些具有不同程度的抑制胰腺癌細胞作用的中藥有效組分或成分，然而，無論 傳統中藥復方如QYHJ(清胰化積方）還是單一的有效成分，皆有其不足之處。傳統中藥復 方由于成分復雜，難以明了其所含成分，使其制劑存在一定的可控性、穩定性的困擾，這也 是中醫藥國際化的難題之一；而單一組分或成分可能失去中醫整體觀治療復雜疾病的特色 優勢；針對該難題，本申請的發明人擬通過對人胰腺癌干細胞的抑制及其機理的研究，提供 新的治療胰腺癌藥物，尤其是提供中藥單體芹菜素在制備胰腺癌藥物中的新用途。
【發明內容】
[0004] 本發明目的是提供一種新的治療胰腺癌藥物，具體涉及中藥單體芹菜素在制備治 療胰腺癌藥物中的用途。所述的中藥單體芹菜素能明顯抑制胰腺癌干細胞增殖，下調胰腺 癌干細胞比例，同時可減弱胰腺癌干細胞自我更新能力，尤其可作為單獨唯一活性成分用 于制備治療胰腺癌的藥物。
[0005] 本發明在QYHJ(清胰化積方）的基礎上，以其中八種已被認知的、能被分離提取或 購買的有效組分或單體(野黃芩苷、黃芩素、槲皮素、木犀草素、芹菜素、熊果酸、齊墩果酸和 山奈酚）為研究對象，采用CCK-8法評估，反復篩選、優化和對胰腺癌SW1990細胞增殖的抑 制作用藥效驗證試驗，篩選出抗腫瘤作用最強的有效單體芹菜素。
[0006] 本發明對上述八種中藥單體對胰腺癌SW1990細胞增殖抑制作用的比較試驗結果 顯示，所述的中藥單體野黃芩苷、黃芩素、槲皮素、木犀草素、芹菜素、熊果酸、齊墩果酸和山 奈酚均具有不同程度抑制胰腺癌干細胞增殖，下調胰腺癌干細胞比例，同時減弱胰腺癌干 細胞自我更新能力的作用;其中，芹菜素 抗胰腺癌干細胞作用最強。
[0007] 本發明所述的中藥單體成分可通過常規提取方法或商業采購獲得；本發明的實施 例中，中藥單體野黃芩苷、黃芩素、槲皮素、木犀草素、芹菜素、熊果酸、齊墩果酸和山奈酚均 購自上海中藥標準化研究中心。
[0008] 本發明中，芹菜素，又稱芹黃素，化學結構式為5, 7, 4' -三羥基黃酮，其分子式為 C15HltlO6，相對分子量為270。具有式（I )的結構，
[0009]
【主權項】
1. 中藥單體芹菜素作為單獨唯一成分在制備治療胰腺癌藥物中的用途；所述的芹菜 素其化學結構式為5, 7, 4' -三羥基黃酮，其分子式為C15HltlO6，相對分子量為270。
2. 按權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的芹菜素抑制胰腺癌干細胞增殖，下調 胰腺癌干細胞比例，同時減弱胰腺癌干細胞自我更新能力。
3. 按權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的芹菜素在流式檢測CD24+CD44+細胞 比例顯著下降，含生長因子的無血清培養腫瘤干細胞球數目減少。
4. 按權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的療菜素下調SonicHedgehog信號通 路成員在mRNA和蛋白水平的表達。
5. -種治療胰腺癌藥物，其特征在于，以中藥單體芹菜素作為單獨唯一活性成分和藥 學上可接受的藥物載體或輔料制成。
【專利摘要】本發明屬制藥領域，涉及中藥單體芹菜素在制備治療胰腺癌藥物中的用途。本發明采用CCK-8法評估，反復篩選、優化和對胰腺癌SW1990細胞增殖的抑制作用藥效試驗，篩選出抗腫瘤作用強的有效單體芹菜素。進一步進行芹菜素對人胰腺癌SW1990干細胞Sonic Hedgehog信號通路干預試驗，結果表明，芹菜素能明顯抑制胰腺癌干細胞增殖，下調胰腺癌干細胞比例，同時減弱胰腺癌干細胞自我更新能力，流式檢測CD24+CD44+細胞比例顯著下降，無血清培養腫瘤干細胞球數目減少，同時顯著下調Sonic Hedgehog信號通路成員在mRNA和蛋白水平的表達，所述的中藥單體芹菜素可作為單獨唯一活性成分用于制備治療胰腺癌的藥物。
【IPC分類】A61K31-352, A61P35-00
【公開號】CN104840456
【申請號】CN201410050491
【發明人】劉魯明
【申請人】復旦大學附屬腫瘤醫院
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年2月13日