反式類胡蘿卜素、其合成、制劑和用圖
【專利說明】反式類胡蘿卜素、其合成、制劑和用途
[0001] 本申請是分案申請，其原申請的申請號為200680013663. 0,申請日為2006年2月 24日，發明名稱為"反式類胡蘿卜素、其合成、制劑和用途"。
[0002] 本申請要求2005年2月24日提交的臨時申請60/655, 422的利益，在此以參考的 方式將其全部內容引入本申請。
[0003] 本發明的完成得到了美國海軍研宄處授予的合同號N00014-04-C-0146的政府資 助。政府在本發明中享有某些權利。
[0004] 本發明包括：制備反式類胡蘿卜素、雙極性反式類胡蘿卜素（BTC)(包括雙極性反 式類胡蘿卜素鹽（BTCS)如反式藏花酸鈉（TSC))、化合物自身的改進的化學合成方法，其配 制和給藥的方法以及使用它們的方法。
【背景技術】
[0005] 類胡蘿卜素是一類由類異戊二烯單元組成的碳氫化合物，所述類異戊二烯單元以 相對于分子中心呈反轉排列的方式連接。分子的主鏈（骨架）由共軛的碳-碳雙鍵和單鍵 組成，也可以含有側基。雖然一度認為類胡蘿卜素的骨架含有40個碳，但是早已證實類胡 蘿卜素也可以具有少于40個碳原子的碳骨架。圍繞碳-碳雙鍵的四個單鍵都處于同一平 面。如果側基都在碳-碳雙鍵的同一側，這些基團被定義為順式；如果側基分別在碳-碳 鍵的相反側，則其被定義為反式。因為有大量雙鍵，類胡蘿卜素有極大的可能發生幾何（順 /反）異構，并且異構化容易在溶液中出現。在類胡蘿卜素的許多特性等方面已有一系 列的很好的參考書（"Carotenoids"，G. Britton, S. Liaaen-Jensen 和 H. Pfander 編輯， Birkhauser Verlag，巴塞爾，1995,在此以參考的方式引入其全部內容）。
[0006] 許多類胡蘿卜素是非極性的，并因此不溶于水。這些化合物極端疏水，使得難以 制備其生物用途的制劑，因為，為了溶解它們，就必須使用有機溶劑而不是水性溶劑。另一 些類胡蘿卜素是單極性的，具有表面活性劑的特征（一個疏水部分和一個親水極性基）。 因此，這些化合物被吸引在水溶液的表面而不是溶解于本體液體中。存在少量的天然雙極 性類胡蘿卜素化合物，這些化合物包含中心疏水部分以及各自位于分子一端的兩個極性基 團。據報道（"Carotenoids"，Vol. 1A, p. 283)，類胡蘿卜素硫酸醋具有"至多0. 4mg/ml的 顯著的水溶解度"。其他可能被認為是雙極性的類胡蘿卜素在水中也不太溶解。這包括二 醛和二酮。也報道了藏花酸的雙吡啶鹽，但在室溫下其水溶解度小于lmg/ml。雙極性類胡 蘿卜素的其他例子是藏花酸和藏花素（都是在香料藏紅花中發現的）。然而，藏花酸只是 少量溶于水。實際上，在所有的天然雙極性類胡蘿卜素中，只有藏花素顯示出顯著的水溶解 性。
[0007] 美國專利 4, 176, 179 ;4, 070, 460 ;4, 046, 880 ;4, 038, 144 ;4, 009, 270 ; 3, 975, 519 ;3, 965, 261 ;3, 853, 933和3, 788, 468(在此以參考的方式引入每一個專利的所 有內容）涉及藏花酸的各種用途。
[0008] 美國專利6, 060, 511涉及反式藏花酸鈉（TSC)和其用途。通過將天然存在的藏紅 花與氫氧化鈉反應，然后提取而制得TSC。專利6, 060, 511包括制備雙極性反式類胡蘿卜素 鹽（反式藏花酸鈉）的提取方法、經純化的提取所得組合物和該組合物的各種用途如提高 氧擴散能力和治療出血性休克。
[0009] PCT申請US03/05521涉及制備雙極性反式類胡蘿卜素鹽的化學合成方法和使用 其的方法。
[0010] 下圖表示PCT申請US03/05521中所描述的TSC的化學合成過程的最后幾步。
[0011]
【主權項】
1. 雙極性反式類胡蘿卜素鹽在制備用于在對腫瘤進行放射中治療哺乳動物的腫瘤的 藥物的應用，其中，在所述放射之前、過程中或之后施用所述反式類胡蘿卜素鹽，所述雙極 性反式類胡蘿卜素鹽具有下式： YZ-TCRO-ZY 其中： Y =相同或者不同的陽離子 Z=與所述陽離子相連的相同或者不同的極性基團，和 TCRO=直鏈的反式類胡蘿卜素骨架，具有共軛的碳-碳雙鍵和單鍵，并且具有側基X， 其中所述側基X為相同或不同，是直鏈或支化的具有的碳為10個以下的烴基或鹵素。
2. 如權利要求1所述的應用，其中，放射以6000-6500cGy的劑量施用數周。
3. 如權利要求1所述的應用，其中，所述腫瘤選自由膠質細胞瘤、鱗狀細胞癌、黑素瘤、 淋巴瘤、肉瘤、類肉瘤、骨肉瘤、與皮膚癌有關的腫瘤、乳癌、頭部和頸部癌、婦科癌、泌尿和 男性生殖器癌、膀胱癌、前列腺癌、骨癌、內分泌腺癌、消化道癌、主消化腺/器官癌、中樞神 經系統癌和肺癌所組成的組。
4. 如權利要求1所述的應用，其中，所述腫瘤是腦瘤。
5. 如權利要求1所述的應用，其中，所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽是具有以下結構的 反式藏花酸鈉：
6. 如權利要求5所述的應用，其中，在所述放射之前，施用0. 02~2mg/kg的反式藏花 酸鈉。
7. 如權利要求1所述的應用，其中，所述哺乳動物是人。
8. 如權利要求5所述的應用，其中，所述哺乳動物是人且在所述放射之前靜脈注射施 用0. 02~2mg/kg的反式藏花酸鈉。
9. 雙極性反式類胡蘿卜素鹽在制備用于在對癌癥進行化學療法中治療哺乳動物的癌 癥的藥物的應用，其中，在所述化學療法之前、過程中或之后施用所述反式類胡蘿卜素鹽， 所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽具有下式： YZ-TCRO-ZY 其中： Y =相同或者不同的陽離子 Z=與所述陽離子相連的相同或者不同的極性基團，和 TCRO=直鏈的反式類胡蘿卜素骨架，具有共軛的碳-碳雙鍵和單鍵，并且具有側基X， 其中所述側基X為相同或不同，是直鏈或支化的具有的碳為10個以下的烴基或鹵素。
10. 如權利要求9所述的應用，其中，所述腫瘤選自由膠質細胞瘤、鱗狀細胞癌、黑素 瘤、淋巴瘤、肉瘤、類肉瘤、骨肉瘤、皮膚癌、乳癌、頭部和頸部癌、婦科癌、泌尿和男性生殖器 癌、膀胱癌、前列腺癌、骨癌、內分泌腺癌、消化道癌、主消化腺/器官癌、中樞神經系統癌和 肺癌所組成的組。
11. 如權利要求9所述的應用，其中，所述癌癥是腦癌。
12. 如權利要求9所述的應用，其中，所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽是具有以下結構的 反式藏花酸鈉：
13. 如權利要求12所述的應用，其中，在所述化學療法之前，施用0. 02~2mg/kg的反 式藏花酸鈉。
14. 如權利要求9所述的應用，其中，所述哺乳動物是人。
15. 如權利要求9所述的應用，其中，所述哺乳動物是人且在所述化學療法之前施用 0. 02~2mg/kg的反式藏花酸鈉。
16. 如權利要求1或9所述的應用，其中，所述雙極性反式類胡蘿卜素鹽與環糊精處于 組合物的形式。
17. 如權利要求1或9所述的應用，其中，Y是單價金屬離子。
18. 如權利要求1或9所述的應用，其中，Y是Na+或K+或Li+。
19. 如權利要求1或9所述的應用，其中，Y是有機陽離子。
20. 如權利要求1或9所述的應用，其中，Y選自由R4礦和R3S+組成的組，其中R是H或 CnH2n+1，其中n是 1 ~10。
21. 如權利要求1或9所述的應用，其中，Z包括TCRO的末端碳。
22. 如權利要求1或9所述的應用，其中，Z選自由羧基（COO_)、CO基和羥基組成的組。
23. 如權利要求22所述的應用，其中，所述CO基為酯、醛或酮基。
24. 如權利要求1或9所述的應用，其中，Z選自由硫酸基（OSO3_)、單磷酸基（0P03_)、 (OP(OH) 02_)、雙磷酸基和三磷酸基組成的組。
25. 如權利要求1或9所述的應用，其中，Z是酯基C00R，其中R是CnH2n+1。
26. 如權利要求1或9所述的應用，其中，TCRO少于100個碳。
27. 如權利要求1或9所述的應用，其中，TCR0是對稱的。
28. 如權利要求1或9所述的應用，其中，所述側基X為甲基。
29. 如權利要求1或9所述的應用，其中，所述側基X為相同或不同，是直鏈或支化的具 有的碳為4個以下的烴基。
30. 如權利要求1或9所述的應用，其中，所述側基X為相同或不同，選自由甲基（CH3) 和乙基（C2H5)組成的組。
【專利摘要】本發明涉及反式類胡蘿卜素、其合成、制劑和用途。本發明涉及反式類胡蘿卜素化合物和其鹽以及其組合物、制備其的方法和其用途。這些化合物可用于提高包括人類在內的哺乳動物的紅細胞和體組織間的氧的擴散能力。
【IPC分類】A61K31-202, A61P35-00
【公開號】CN104840455
【申請號】CN201510128602
【發明人】約翰·L·蓋納, 馬克·蘭茨
【申請人】擴散藥品有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2006年2月24日
【公告號】CA2598882A1, CN101180257A, EP1853544A2, EP1853544A4, EP2540696A1, US8030350, US20060194973, US20120095099, WO2006104610A2, WO2006104610A3