聚合物-nsaid綴合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明總體而言涉及聚合物-藥物綴合物（conjugate)。特別而言，本發明涉及： 聚合物-藥物綴合物，其中所述綴合的藥物為非留體抗炎藥（NSAID);將NSAID遞送至受試 者的方法；包含所述聚合物-NSAID綴合物的藥物遞送系統；制備所述聚合物-NSAID綴合 物的方法；以及包含所述聚合物-NSAID綴合物的醫藥裝置。
【背景技術】
[0002] 靶向且受控的藥物遞送目前是人們非常感興趣的領域。對于許多不同病癥的治療 而言，將藥物以位點特異性的方式遞送至受試者是高度期望的特征。將包含藥物的裝置植 入受試者（人類或動物）體內可以合乎期望地改善藥物的效力和安全性。受試者體內特定 的位點可能需要精細的遞送裝置，以克服有效藥物遞送的障礙。例如，對于給予裝置而言有 些位點的容量是有限的，需要具有高劑量負載的裝置，以確保將裝置體積保持在最小限度。 此外，在理想情況下，此類裝置應具有在置入植入物后確保受試者不感覺到任何不適的材 料性質。例如，在承重關節的滑膜內給予固體植入物可能損傷關節軟骨。將藥物遞送至受 試者的一種模式包括使用聚合物來將所述藥物運送至/保留在特定位置。
[0003] 此類聚合物/藥物遞送系統的實例使用聚合物和藥物的摻和物（admixture)，其 中，所述藥物共混于聚合物基質內部。然而，此類單純的摻和物通常導致對于藥物釋放的控 制拙劣，在給藥之后經常即刻發生藥物釋放的"突釋效應"（burst effect)。這會導致全部 劑量的迅速放出，以及摻和物的物理性質隨著藥物的釋放發生顯著改變的問題。另外，此類 摻和物具有有限的劑量負載能力，導致產生無法向受試者體內的某些位點進行方便給藥的 大裝置。
[0004] 聚合物/藥物遞送系統的進一步的實例基于藥物與其它單體（或所述藥物本 身）的聚合，從而作為聚合物主鏈的一部分引入所述藥物。此類系統由Uhlrich在US 6, 613, 807、TO 2008/128193、TO 94/04593 和 US 7, 122, 615 中描述。然而，由于藥物釋放 經由非活性中間體進行，因此此類"聚合化"的藥物也通常導致所述藥物釋放的不足。此外， 所產生的聚合物材料通常具有相當差的物理性質。
[0005] 聚合物/藥物遞送系統的又一實例利用與聚合物共價結合的藥物，從而形成所謂 的聚合物 -藥物綴合物（參見 Ruth Duncan Nature Reviews :Drug Discovery 2003:2， 347-360)。此類聚合物-藥物綴合物典型地由藥物共價連接至預先形成的聚合物主鏈而形 成。然而，此類共價結合體系的合成可能有問題。特別而言，空間約束和熱力學約束會影響 可共價連接的藥物的量，從而會降低對藥物釋放的控制。此外，對于對所產生的聚合物-藥 物綴合物材料的物理性質進行改進，使其能在給藥后有助于產生舒適感這一點而言，改進 范圍是有限的。
[0006] 非留體抗炎藥（NSAID)用于對炎癥進行治療。對許多疾病（例如骨關節炎）而 言，NSAID的位點特異性遞送在克服現有療法的副作用限制（例如與長期口服NSAID相關 的胃腸道和心血管疾病的風險）或效力限制（例如NSAID的局部使用）方面均是合乎期望 的（Segal，L，等，Priority Settings in Osteoarthritis，Centre for Health Economics R印ort，2004 年 11 月）〇
[0007] 因此，仍存在開發新型聚合物或藥物遞送系統的機會，所述遞送系統克服或改善 與現有系統和/或其制造方法相關的一個或多個劣勢或缺點，或至少為此類系統及其制造 方法提供有用的替代物。

【發明內容】

[0008] 本發明提供了聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物可降解 的聚合物主鏈和經由芳基醋基團綴合至并懸垂（pendant)于所述聚合物主鏈的非留體抗 炎藥（NSAID)。
[0009] -方面，本發明提供了聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物 可降解的聚合物主鏈和綴合至所述聚合物主鏈的非留體抗炎藥（NSAID)，其中，所述綴合物 包含式（I)的酯連接部分作為其聚合物主鏈的一部分：
[0010]
【主權項】
1. 一種聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物可降解的聚合物主 鏈和經由芳基醋綴合至并懸垂于所述聚合物主鏈的非醬體抗炎藥（NSAID)。
2. -種聚合物-NSAID綴合物，所述聚合物-NSAID綴合物包含生物可降解的聚合物主 鏈和綴合至所述聚合物主鏈的非醬體抗炎藥（NSAID)，其中，所述綴合物包含式（I)的醋連 接部分作為其聚合物主鏈的一部分：
其中： R包含任選取代的脂肪姪基或任選取代的芳基； X為鍵或連接基團； Ar為任選取代的芳基； D為由取代鏈燒酸NSAID形成的醋的駿酸殘基；W及n為選自于0和1的整數， 條件在于，當R包含任選取代的脂肪姪基時n為1，當R包含任選取代的芳基時n為0或1。
3. 如權利要求2所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，R包含任選取代的脂肪姪基或任 選取代的芳基，且n為1。
4. 如權利要求2或3所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述式（I)的部分具有式 (la)的結構；
其中： Ri包含任選取代的脂肪姪基； X為鍵或連接基團； Ar為任選取代的芳基； D為由取代鏈燒酸NSAID形成的醋的駿酸殘基；W及n為1。
5. 如權利要求2-4中任一項所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述Ar包含5-12個 環成員。
6. 如權利要求2-5中任一項所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述Ar為任選取代的 C5-C12芳基。
7. 如權利要求2-6中任一項所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述X為任選取代 的連接基團，所述連接基團包含選自于由如下官能團所組成的組中的官能團 0- ;-0C(0)-;-C(0)-;-0C(0)NH-;-NHC(0)0-;-〇CeH4〇-;-0C(0)[邸2]。-，其中n= 1- 5;-C(0)NRa-W及-NlfC做-，其中Ra為H或C1-C4烷基。
8. 如權利要求2-7中任一項所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述基團-X-(Ar) n-〇-是-〇C(0) -Cs_i2芳基-〇-。
9. 如權利要求2-8中任一項所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，式（I)的部分為；
10. 如權利要求2-8中任一項所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，式（I)的部分為；
11. 如權利要求1-10中任一項所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述聚合物主鏈包 含選自于由如下聚合物所組成的組中的聚合物；聚醋聚合物、聚酸酢聚合物、聚碳酸醋聚合 物、聚酷胺聚合物、聚酷亞胺聚合物、聚氨醋聚合物、聚脈聚合物、多糖、多膚、上述聚合物的 共聚物、或上述聚合物的組合。
12. 如權利要求1或2所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述綴合物包含式（n)的 部分作為其聚合物主鏈的一部分：
其中： A和B可W相同或不同，各自表示生物可降解的聚合物主鏈，并且（i)經由生物可降解 部分連接至式（II)中示出的-Y-R狂-(Ar)n-〇-D)-Y-部分，W及（ii)任選地，A和B的至 少一個包含親水基團； R包含任選取代的姪或任選取代的芳基； 各自出現的Y為獨立選自于由如下基團所組成的組中的基團；-0-、-"0)-和-NR3-，其 中Ra為H或C1-C4烷基； X為鍵或連接基團； Ar為任選取代的芳基； D為由取代鏈燒酸NSAID形成的醋的駿酸殘基；W及n為選自于0和1的整數， 條件在于，當R包含任選取代的脂肪姪基時n為1，當R包含任選取代的芳基時n為0或1。
13. 如權利要求12所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述式（II)的部分具有式 (He)的結構；
14. 如權利要求12或13所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，A和B獨立地包含選自于 由如下聚合物所組成的組中的聚合物；聚氨醋、聚醋、聚（尿燒-離）、聚（醋-離）、聚（尿 燒-醋）、W及聚（醋-尿燒）。
15. 如權利要求1-14中任一項所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述綴合物包含親 水基團。
16. 如權利要求15所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，可通過如下方式將所述親水基 團納入綴合物；（i)作為所述綴合物的聚合物主鏈的一部分納入；（ii)納入至懸垂基團，所 述懸垂基團共價連接至并懸垂于所述聚合物主鏈；或（iii)上述方式的組合。
17. 如權利要求16所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述親水基團包含親水聚合物 或寡聚物。
18. 如權利要求17所述的聚合物-NSAID綴合物，其中，所述親水聚合物或寡聚物可衍 生自含有活性氨基團的一種或多種單體，其中，所述活性氨基團選自于由如下基團所組成 的組；哲基、胺、駿酸W及上述基