一種文拉法辛緩釋制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及-一種緩釋藥物制劑，特別涉及-一種文拉法辛緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 文拉法辛（venlafaxine)結構式為：1-[2-(二甲胺基）-1-(4-甲氧苯基）乙基] 環己醇，藥用常用其鹽酸鹽。稱為鹽酸文拉法辛。該藥物屬于5-羥色胺（5-HT)-去甲腎上 腺素（NE)再攝取抑制藥，通過顯著抑制5-HT和NE的再攝取而發揮抗抑郁作用。它不同 于三環類抗抑郁藥（TCA)和單胺氧化酶抑制劑（MOI)，具有獨特的化學結構和神經藥理作 用。該藥主要通過同時阻斷NE和5-HT的再攝取，升高階:和5-肌濃度而發揮雙重抗抑郁 作用，對多巴胺（DA)的重攝取，僅有輕微的抑制作用。對M膽堿受體，腎上腺素 α?、α 2、 β受體，組胺Hl受體幾乎無親和力。其活性代謝產物0-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和 NE的重攝取,活性比原形藥低。有研宄表明,本品小劑量時主要抑制5-HT的再攝取，大劑量 時對5-HT和NE的再攝取均有抑制作用。該藥對5-HT再攝取的抑制作用弱于選擇性5-HT 重攝取抑制劑（SSRI);對NE再攝取的抑制作用也弱于某些三環類抗抑郁藥（TCA)或選擇 性NE再攝取抑制藥。但本品單次或多次給藥均可降低由異丙腎上腺素刺激大鼠松果體產 生的cAMP濃度，引起腎上腺素 β受體的快速下調，而TCA則需長期給藥才有此效應。現認 為文拉法辛對腎上腺素 β受體的快速下調作用與其起效快有關。
[0003] 有研究表明，此藥可使正常人注意力集中，增強記憶力，加快反應速度，改善智力， 且對主要駕駛參數（橫向偏離水平）及一系列精神運動均無明顯影響，但影響警覺。對于 抑郁病人，一般用藥1~2周后（也有4天內）即可出現明顯抗抑郁作用，比TCA起效快。
[0004] 文拉法辛自胃腸道吸收，半衰期約為5小時，每日約需2~3次服藥。文拉法辛在 肝臟中經細胞色素 Ρ450 (CYP)酶CYP2D6代謝,至少有一種活性代謝產物，0-去甲基文拉法 辛。
[0005] 現有的鹽酸文拉法辛有緩釋片上市，但因使用文拉法辛的鹽酸鹽,對胃腸道有一 定的副作用，經研宄文拉法辛對胃腸道刺激性較低，而且水溶性低，適合制備成滲透泵片 劑，但普通滲透栗緩釋片在釋放時存在1~3小時的遲滯釋放問題。滲透栗雙層片其結構是 被半透膜包裹的雙層片，其中一層含有藥物活性成分和聚合物，另一層含有能產生高滲透 壓和有膨脹能力的聚合物，在含藥層側的膜上有一小孔用于釋放藥物活性成分。半透膜只 能透過水分，不能透過藥物等。遇水后，水分緩慢進入含藥物活性成分層和滲透膨脹層，含 藥物活性成分層逐漸液化成混懸液狀，滲透膨脹層逐漸膨脹使含藥物活性成分的混懸液從 小孔中逐漸釋放出來。因為需要足夠的時間水分才能進入片內，使藥物層吸收水分開始液 化和使滲透膨脹層吸收水分開始膨脹，因此這種類型片劑在人體外和體內的釋放均表現為 1~3小時的遲滯，即藥物活性成分在這段時間內幾乎沒有釋放或釋放量很少。此類片的另 外-一個問題是藥物活性成分釋放不完全，約有15%不能釋放出來，因此需要增加藥物層中 的藥物的劑量，即藥物層含有比標示含量多15%的藥物活性成分才能與普通片或其他緩釋 機制的緩釋片生物等效。解決滲透栗雙層片存在的活性成分不能完全釋放的缺陷，目前采 用比標示量多15 %的實際含量的方法，但是，該滲透泵制劑還是不能解決這種類型片劑在 人體外和體內的釋放均表現為1~3小時的遲滯問題，現有技術中，為解決該問題，中國專 利CN 101856339A采用外包一層胃溶型含有適量的藥物的包衣層來解決1~3小時的遲滯 問題，但方案為免藥物暴露于自然環境中，引發不穩定，因此在最外層又包了一層胃溶型外 衣，導致片劑薄膜衣層太厚，片劑碰撞過程中表面光潔度變差，表層易吸水，存放時間減少， 穩定性差等問題。
[0006] 本發明在現有技術的基礎上,在不影響產品的釋放和穩定性的情況下，在胃溶型 含有適量的文拉法辛的包衣層中加入少量聚乳酸，意外的發現提高了產品表層的光潔度和 穩定性，無需再包裹-一層胃溶型外衣，解決了現有技術的問題。

【發明內容】

[0007] 本發明提供了一種文拉法辛緩釋制劑及其制備方法。本發明所述的文拉法辛緩釋 制齊1J，是片劑，每1000片用以下配比的原料制備而成：
[0008] 藥物層：
[0009] 文拉法辛 75g 分子量10萬的聚氧乙烯 IlOg
[0010] 氯化鈉 15g 乳糖 20g 硬脂酸鎂 2g
[0011] 推進層：
[0012] 氯化鈉 50 g
[0013] 分子量700萬的聚氧乙烯80g
[0014] 硬脂酸鎂 Ig
[0015] 半透膜包衣：
[0016] 醋酸纖維素 40g
[0017] 聚乙二醇 400 IOg
[0018] 二氯甲烷 500g
[0019] 薄膜包衣：
[0020] 文拉法辛 11. 25g 聚乳酸 IOg 胃溶型薄膜包衣預混劑 20g 二氯甲烷 100g 乙醇 200g
[0021] 本發明所述的文拉法辛緩釋制劑，制備方法如下：
[0022] (1)藥物層：將文拉法辛過80目篩后與分子量10萬的聚氧乙烯，乳糖，氯化鈉混 合均勻，用千法制粒機采用20目篩網制成顆粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，成為藥物層顆 粒；
[0023] (2)推進層：將氯化鈉，分子量700萬的聚氧乙烯混合均勻后，用干法制粒機采用 18目篩網制成顆粒。加入硬脂酸鎂混合均勻，成為推進層顆粒；
[0024] (3)壓片：將藥物層顆粒和推進層顆粒分別置于雙層壓片機進行壓片,得片芯；
[0025] (4)半透膜層：將醋酸纖維素40g和IOg聚乙二醇400溶解于500g二氯甲烷中， 攪拌溶解成為半透膜溶液。將片芯置于包衣機中，包衣制得半透膜包裹的雙層片；
[0026] (5)打孔：在每片的藥物層側膜中央用激光打孔器打一直徑0. 4~0. 8mm孔；
[0027] (6)包胃溶型薄膜衣：將文拉法辛11. 25g,聚乳酸10g，溶于100g二氯甲烷中，再 將胃溶型薄膜包衣預混劑20g溶解在200g100 %的乙醇中，再將文拉法辛和聚乳酸的二氯 甲烷溶液和胃溶型包衣液混合均勻。將打孔的半透膜雙層片置于包衣機中，進行包衣，BP 得。
[0028] 用本發明的方法制備的文拉法辛緩釋片劑和現有技術相比,釋放度檢測結果如 下：
[0029]
[0030] 以下實驗用于證明本發明的有益效果：
【主權項】
1. 一種文拉法辛緩釋制劑，是雙層滲透累片，每1000片用W下配比的原料制備而成： 藥物層： 文拉法辛 75g 分子量10萬的聚氧立帰 llOg 氯化鋼 Kg 乳糖 20g 硬脂酸鏡 2g 推進層： 氯化鋼 50g 分子量700萬的聚氧己締80g硬脂酸鏡 Ig 半透膜包衣： 醋酸纖維素 40g聚乙二醇400lOg 二氯甲燒 500g 薄膜包衣： 文拉法辛 11.巧g 聚乳酸 lOg 胃溶型薄膜包衣預混劑 20g二氯甲燒 lOOg 己醇 200g 其制備方法如[、： (1) 藥物層；將文拉法辛過80目篩后與分子量10萬的聚氧乙締，郭糖，氯化鋼混合均 勻，用干法制粒機采用20目篩網制成顆粒，加入硬脂酸儀混合均勻，成為藥物層顆粒； (2) 推進層：將氯化鋼，分子量700萬的聚氧乙婦混合均勻后，用干法制粒機采用18目 篩網制成顆粒。加入硬脂酸儀混合均勻，成為推進層顆粒； (3) 壓片；將藥物層顆粒和推進層顆粒分別置于雙層壓片機進行壓片，得片巧； (4) 半透膜層；將醋酸纖維素40g和lOg聚己^醇400溶解于500g^氯甲燒中，攬拌 溶解成為半透膜溶液。將片忍置于包衣機中，包衣制得半透膜包裹的雙層片； (5) 打孔；在每片的藥物層側膜中央用激光打孔器打一直徑0. 4~0. 8mm孔； 做包胃溶型薄膜衣；將文拉法辛11.巧g，聚乳酸lOg，溶于lOOg-氯甲燒中，再將胃 溶型薄膜包衣預混劑20g溶解在200gl00%的己醇中，再將文拉法辛和聚乳酸的^氯甲燒 溶液和胃溶型包衣液混合均勻。將打孔的半透膜雙層片置于包衣機中，進行包衣，即得。
【專利摘要】本發明涉及一種文拉法辛緩釋制劑及其制備方法，所述緩釋制劑為文拉法辛雙層滲透泵片，其中一層含有標示量中的大部分文拉法辛和滲透促進物質，另一層含滲透物質，片芯被含有聚合物的半透膜包裹，含藥物活性成分層側的半透膜上有一小孔，另外還有含藥包衣層。
【IPC分類】A61P25-24, A61K9-36, A61K31-137
【公開號】CN104784145
【申請號】CN201510219324
【發明人】陸建軍
【申請人】南通市康橋油脂有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月30日