一種恩替卡韋片劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種恩替卡韋片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 我國是慢性乙型肝炎（CBH)高發區，約10%人口為乙肝病毒感染者，其中的25% 進入慢性肝病階段，即慢性肝炎、肝硬化及肝癌，而通過有效的抗乙肝病毒治療，可阻斷或 延緩這一進程。CBH的發病機制十分復雜，病毒的持續復制和免疫功能紊亂是發病重要因 素。對CBH的治療應采取綜合措施，包括抗病毒、免疫調節、抗炎及改善肝功能和抗肝纖維 化等。其中抗病毒治療已公認是治療慢性乙型肝炎的關鍵，只要有適應癥，且條件允許，就 應該進行規范的抗病毒治療。
[0003] 恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復制的脫氧鳥嘌呤核苷類似 物。體外實驗表明，恩替卡韋比其它核苷類似物更有效。動物模型和人體臨床研宄結果顯 示，恩替卡韋具有極強的抑制乙型肝炎病毒復制，降低血清病毒DNA水平的作用，對耐拉米 夫定的突變病毒株仍然有效，且未見明顯的不良反應和線粒體毒性。對于核苷類似物來說， 一些核苷類似物通過DNA聚合酶γ整合人線粒體DNA，最嚴重的潛在危險是線粒體毒性。 體外研宄結果顯示，恩替卡韋對細胞內的線粒體DNA含量無明顯影響。與其他類似物相比， 恩替卡韋是一種安全性比較高的治療乙型肝炎的有效藥物。
[0004] 恩替卡韋片最早由美國百時美施貴寶公司自主研發，于2005年在美國獲得批準 上市，商品名為博路定，規格為〇.5mg和l.Omg。自2005年3月29日批準上市以來，它以極 高的耐藥基因屏障和持續出色的抗病毒能力，已成為慢性乙型肝炎重要的一線治療藥物。
[0005] 根據BCS系統分類判斷原則，恩替卡韋屬于低溶解性、高滲透性的BCS II類化合 物。因此如何通過制劑技術提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩定性要求，從而保證該產 品有效地發揮其治療作用，最終達到與原研制劑相一致的品質，具有十分重要的意義和價 值。
[0006] 專利CN102100677A公開了一種恩替卡韋分散片及其制備方法，該方法是將 微粉化的恩替卡韋與β-環糊精混合均勻，然后與其他輔料混合，制粒，壓片而成；專 利CN102652737A公開了一種恩替卡韋片劑，恩替卡韋以粉末的形式加入的，粉末的粒徑 d(0. 9)彡50μπι，然后與部分輔料混合，制粒，外加其他輔料，混合均勻，壓片而成。上述兩 個專利產品均采用原料微粉化技術，應用過程中容易產生大量靜電，并且微粉粒子容易聚 集，粉體流動性差，難以混合均勻，反而影響藥物溶出。
[0007] CN1813753A公開了一種低劑量恩替卡韋制劑及其制備方法，具體涉及的是指含 有0.001mg-5mg恩替卡韋的藥物制劑，并且通過下述步驟的方法制備：(a)將恩替卡韋和聚 維酮溶于溶劑中，其中所述溶劑是水或調節過pH的水；(b)將步驟（a)的溶液噴霧到同時 運動著的載體基質上；(c)干燥步驟（b)所述包衣恩替卡韋的載體基質以除去所述溶劑； (d)將步驟（c)所述干燥的包衣恩替卡韋的載體基質與其它所需成分混合制成所述藥物 組合物，可以有效的保證制劑產品中恩替卡韋的含量均勻度。但是恩替卡韋一水合物在水 中的溶解性較差，默克索引的數據顯示恩替卡韋一水合物在水中的溶解度僅為2. 4mg/mL， 根據該專利實施例4,制備Img的恩替卡韋片劑，將恩替卡韋溶解于純化水中，則至少需要 0. 42mL純化水，即0. 455g恩替卡韋-粘合劑-純化水溶液，而剩余的基質重量僅0. 094g， 即在一步制粒的過程中需要噴入相當于基質重量的5倍量的溶液，這顯然是不適合工業化 生產的。雖然恩替卡韋在酸性條件下的溶解度略高于純水中的溶解度，使用調節過pH的水 (調節至酸性）可以減少溶劑的用量，但研宄表明恩替卡韋在酸性條件下不穩定，使用調節 過PH的水作為制粒溶劑會導致產品的穩定性變差。
[0008] 專利CN 102552210 B選用預膠化淀粉和微晶纖維素作為填充劑，采用粉末直接填 充工藝，但僅將原料過100目篩，對于難溶性藥物而言，如果原料不作進一步處理，僅靠選 擇合適的填充劑很難提高藥物溶出度。
[0009] 專利CN 101181224 B公開了一種恩替卡韋的固體分散體、其藥物組合物及其制備 方法和藥物中的應用，以泊洛沙姆為固體分散體的載體，可以提高恩替卡韋在水中的溶解 度，并隨著泊洛沙姆的量增大，恩替卡韋的溶解度也會進一步提高，當恩替卡韋與泊洛沙姆 的比例為1:3時，其水中的平均溶出度為83. 09%，比例為1:10時，其水中的平均溶出度為 90. 09%，溶出效果仍不太理想。

【發明內容】

[0010] 為了解決現有恩替卡韋片劑存在的技術問題，本發明的目的是提供一種快速溶出 的恩替卡韋片劑，并且制備過程不用有機溶劑。
[0011] 為了實現上述目的，本發明通過如下技術方案實現：
[0012] 恩替卡韋片劑由恩替卡韋、聚乙二醇、共聚維酮、填充劑、崩解劑、潤滑劑組成。
[0013] 所述的恩替卡韋片劑，恩替卡韋與共聚維酮的重量比為1:8-15,優選1:12。
[0014] 所述的恩替卡韋片劑，聚乙二醇與共聚維酮的重量比為1:5-15,優選1:10。
[0015] 所述的恩替卡韋片劑，填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一種 或多種。
[0016] 所述的恩替卡韋片劑，崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維 酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0017] 所述的恩替卡韋片劑，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、二氧化硅 中的一種或多種。
[0018] 所述的恩替卡韋片劑的制備方法，由以下步驟組成：
[0019] 將聚乙二醇、共聚維酮加熱熔融，加入恩替卡韋，攪拌使溶解，然后將此熔融液與 填充劑、崩解劑和潤滑劑混合制粒，壓片而成。
[0020] 本發明采用了以上技術方案，將恩替卡韋溶解在聚乙二醇和共聚維酮的熔融液 中，提高了恩替卡韋的溶解性和穩定性。與現有技術相比，本發明技術方案所制備藥物溶出 速度快，工藝簡單，不使用其它有機溶劑，不需要添加表面活性劑，也不需要微粉化處理。
【具體實施方式】
[0021] 以下實施例進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本 發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發明范圍之內。
[0022] 實施例1
[0023] 恩替卡韋 l.〇g 共聚維酮 8.0g 聚乙：：Α? 4000 l.Og 乳糖 80.0g 羧甲基淀粉鈉 5 .Og 硬脂酸鎂 l.Og
[0024] 制備工藝：
[0025] 聚乙二醇4000、共聚維酮80°C加熱熔融，然后加入處方量恩替卡韋，攪拌使溶解， 然后將此熔融液與乳糖和羧甲基淀粉鈉混合制粒，20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合 均勻，壓片而成。
[0026] 實施例2
[0027] 恩替卡韋 l.Og 共聚維酮 15.0g 聚乙：醉1500 l.Og 微晶纖維素 80.0g 交聯聚維酮 5.0g 硬脂酸鎂 I Og
[0028] 制備工藝：
[0029] 聚乙二醇1500、共聚維酮80°C加熱熔融，然后加入處方量恩替卡韋，攪拌使溶解， 然后將此熔融液與微晶纖維素和交聯聚維酮混合制粒，18目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂， 混合均勻，壓片而成。