用于積分或切割氣囊導管的改進涂層制劑的制作方法
【專利說明】用于積分或切割氣囊導管的改進涂層制劑
[0001] 本分案申請是基于申請號為201080066293. 3,申請日為2010年11月3日，發明名 稱為"用于積分或切割氣囊導管的改進涂層制劑"的原始中國專利申請的分案申請。 發明領域
[0002] 本發明涉及松散粘附在積分或切割氣囊導管（scoring or cutting balloon catheter)表面的藥物向體內、通常在患病的血管內部位的傳遞。優選的申請是在經皮腔內 血管成形術（PTA)或經皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA)的過程中的局部藥物治療。進行這 種干預來恢復狹窄或閉塞血管中的血流、通常進入動脈的血流。在主動脈中引入導管。在 遠端處，導管載有直徑非常小的折疊狀圓柱形氣囊以及挖出或切割被治療血管或組織腔表 面的額外工具或結構。在折疊狀態下，氣囊可進入或通過例如血管的狹窄或閉塞段。一旦 定位于狹窄段，對氣囊充氣使血管的內腔擴大到其原始直徑。同時，藥物被傳遞到管壁上， 以預防由于損傷管壁過度增生產生的早期和晚期再狹窄。
[0003] 發明背景
[0004] 醫療設備可以包含改善耐受性、有效性或設備體內使用期限的藥物，或者設備用 作藥物載體。在任何情況下，劑量密度（例如mg藥物/mg設備或mg藥物/mm 2設備表面）、化 學穩定性、粘附性、釋放速率和釋放總量都很重要，并且往往是藥物制劑的關鍵特征。這些 性質越關鍵，對于設備的生產和應用的要求會變化得越多甚至相反。典型的例子是藥物涂 覆的血管成形術導管：藥物涂層必須牢固粘附以經受生長過程（包括氣囊的折疊、支架的 卷曲、包裝、運輸至客戶）和最終應用過程（包括通過狹窄止血閥、引入護套（sheath)或引 導管的通道，以及通過可能的彎曲和狹窄血管的可變距離）中的機械應力。當氣囊充氣時， 藥物應在一分鐘或更短的時間內盡可能快且充分地釋放。該問題已被Cremers等（Cremers B，Biedermann M，Mahnkopf D， Bohffl M, Scheller B.Comparison of two different paclitaxel-coated ballooncatheters in the porcine coronary restenosis model. Clin Res Cardiol 2009;98:325-330)證實，其在豬冠狀動脈內膨脹一分鐘后的氣囊中回 收到高達50%的劑量，而其它涂覆有相同藥物和劑量但是制劑不同的導管釋放超過95%。 使用剛性原型氣囊得到了幾近完美的結果（即僅損失劑量的10%，并且在動脈中膨脹后氣 囊上殘留的藥物為約 10%) (Scheller B，Speck U，Abramjuk C，Bernhardt U, Bdhffl M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004;110:810-814)。將相同的涂層組合物涂覆于更有彈性 的現代氣囊導管會產生問題，即過早損失較多量的藥物。由于設備的結構更加復雜和生產 過程更加復雜，用足夠有效的劑量的藥物以可靠的方式對積分或切割氣囊進行涂覆會產生 其它的問題。
[0005] 現有技術：保護藥物不過早釋放
[0006] 藥物從氣囊中過早釋放是各種方法涉及的主要問題。它們中有些是機械的，例 如使用保護管、套管、包裹物（envelops)。例如USP5, 370, 614、USP 6, 306, 166和USP 6, 616, 650公開了在氣囊充氣前縮回的各種護套，或者USP 6, 419, 692提出了在氣囊膨 脹過程中爆裂的覆蓋物。不同的方法是USP 5, 893, 840公開的具有微小腔的結構化的 氣囊膜，WO 94/23787公開的具有粗糙化的氣囊膜來增強涂層的粘附性，或者最近的USP 7, 108, 684提出的保護氣囊上含藥層的袋，以及W02009/066330公開的通過折疊氣囊的折 疊選擇性放置藥物的方法。盡管這些方法有效，但是其具有增加生產的復雜性和成本的缺 點，或者使得設備的處理更加困難，或者增加設備的直徑（必須保持盡可能的小，以便通過 狹窄的病灶）。在一些實施方式中，保護膜或多孔（perforated)膜會干擾氣囊的積分組件 或阻礙藥物向組織均勻傳遞，甚至會置病人處于風險。這些方法均未用于積分或切割氣囊， 并且不知道增加的復雜性和機械問題或者積分或切割結構對保護包裹物的干擾（反之亦 然）會產生怎樣的問題。
[0007] 其它的方法使用物理或化學方法控制藥物自氣囊表面的釋放，例如USP 5, 304, 121描述了僅在暴露于觸發劑后才釋放藥物的水凝膠；USP 5, 199, 951依賴于熱活 化；根據USP 7, 445, 792,描述了一種親脂性"水化抑制劑"保護水溶性藥物不過早釋放；以 及根據USP 5, 370, 614,描述了一種粘性基質保護藥物不過早釋放，但是該粘性基質在通過 狹窄血管段的過程中必須通過護套來保護。這些方法都沒有經過實踐檢驗和被證明能滿足 快速、可靠和完全地將藥物傳遞到靶組織的要求。這些方法都沒有設計成使用積分或切割 氣囊。
[0008] 持續藥物釋放的許多方法是已知的，并且成功用于實踐中，但是它們不適用于與 靶組織僅接觸幾秒鐘或幾分鐘的醫療設備。持續藥物釋放往往是通過將藥物嵌入到限制擴 散到表面的速率并通過這種方式控制向臨近組織傳遞的聚合物中實現。
[0009] 因此，仍然需要一種能保護涂層在生產、處理和通向病灶過程中過早損失，并且還 能允許在用戶確定的位置和位點及時地立即完全釋放活性成分的方法或制劑。在生產過程 中，由于積分和切割氣囊產品更加復雜的結構，該問題更加嚴重。積分和切割氣囊具有治療 某些病變的優點，例如當常規的光滑氣囊在充氣過程中容易移位時，或者當受控且預定的 血管壁損傷在氣囊充氣過程中更容易不受控制地分開時。但是，作為對膨脹過程中不可避 免的損傷的反應，由于過度新生內膜增生引起的血管腔再狹窄問題與常規的氣囊導管是一 樣的。
[0010] 一種控制藥物從醫療設備（例如血管成形術氣囊）粘附和釋放的有利方式是選擇 合適的制劑和涂層，其除了通常的設備操作（例如對折疊氣囊充氣誘導藥物釋放）外，不 需要機械保護或者額外的與涂層之間的物理或化學相互作用。盡管這是理想的并且經常 會去嘗試，但是生產過程中和使用前的完美粘附性與在作用部位立即釋放之間相互沖突的 目標使得任務非常困難。種類繁多的專利申請模糊公開了對于常規氣囊導管通過選擇藥 物、選擇特定的涂覆工藝或含不同添加劑的制劑來解決該問題的方法、組合物和設備。盡管 從化學、藥理學或藥劑學教科書上抄寫了大量的化合物，然而甚至是廣泛的實驗公開內容 也不足以清楚地讓熟悉該主題的人和本領域技術人員無需創造性地找到令人滿意的解決 辦法。現有技術的例子有US 2008/0118544記載了過多數量的物質和物質種類，或者USP 7, 445, 795公開了"水化抑制劑"的應用，其不適合優選的例如WO 2004/028582公開的需要 "水化促進劑"或"分散和溶出促進劑"的極親脂性類藥物。盡管親水性添加劑（可看作"水 化促進劑"）在某些常規氣囊膜中運作良好（Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Bdhm MjNickenig G. Paclitaxel balloon coating-a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulat ion 2004;110:810-814)，但是其對各種現代常規 或積分PTA或PTCA氣囊的粘附性要么太弱要么太強，導致主要部分的藥物過早損失或在靶 位不充分釋放。在積分或切割氣囊導管上沒有嘗試任何已知的組合物。
[0011] 現有技術：抗氧化劑
[0012] 從理論上講，抗氧化劑針對疾病組織幾乎所有的特點，即"活性氧類"，并且應具有 廣泛的醫療應用。事實上，只有非常少的控制臨床試驗證明了抗氧化劑的有益效果（Suzuki K. Ant ioxidants for therapeutic use:Why are only a few drugs in clinical use ? Advanced Drug Delivery Reviews 2009;61:287-289)。在 US2009/0136560 中，抗氧化 劑被提及作為治療局灶血管疾病（例如狹窄、再狹窄、動脈粥樣硬化斑塊和易損斑塊）的 潛在有用藥物，并且不含添加劑；在USP 5, 571，523中，抗氧化劑作為血管平滑肌細胞的 凋亡誘導劑；在WO 2004/022124中，抗氧化劑作為活性藥物，或作為"水化抑制劑"。在US 2008/0241215中，普羅布考（probucol)是被批準用于治療高脂血癥（已知是動脈粥樣硬化 的危險因素）的藥物，其在緩釋制劑中被建議單獨或與雷帕霉素或其它抗再狹窄劑聯合作 為支架涂層中的活性成分。US 6, 211，247要求保護用于預防或治療冠狀動脈介入引起的各 種血管病變的含有效劑量白藜蘆醇的藥物組合物。同樣，US2007/0037739公開了包含各種 生物活性劑的局部輸送系統，包括單獨或適合治療或預防管腔細胞