用于藥物球囊的組織粘附涂層的制作方法
【專利說明】用于藥物球囊的組織粘附涂層 發明領域
[0001] 本公開的主題涉及從可插入醫療裝置遞送藥物。更具體地，所公開的主題涉及包 括用于遞送治療劑的球囊的醫療裝置，所述球囊具有治療組合物，所述治療組合物包含治 療劑和促進所述治療組合物粘附至血管壁的粘附添加劑。
[0002]發明背景 動脈粥樣硬化是影響動脈血管的綜合征。其導致在動脈的壁中的慢性炎性響應，其大 部分是由于脂質、巨噬細胞、泡沫細胞的累積以及在動脈壁中形成斑所導致。動脈粥樣硬化 通常稱為動脈硬化，盡管疾病的病理生理學本身顯現幾種不同類型的病變，范圍從纖維化 到充滿脂質（lipid laden)到鈣化。血管成形術是涉及使通常由動脈粥樣硬化引起的阻塞 血管的機械增寬的血管介入技術。
[0003] 在血管成形術過程中，將具有緊密折疊的球囊的導管插入患者的脈管系統中，且 通向血管的變窄的位置，在該點使用膨脹流體（通常為血管造影術造影介質的溶液）將球 囊膨脹至固定尺寸。經皮冠脈介入（PCI)，通常稱為冠脈血管成形術，是用于治療通常在冠 心病中發現的心臟的狹窄的冠狀動脈的治療程序。
[0004]與此相反，外周血管成形術，通常稱為經皮經腔血管成形術（PTA)，是指利用除了 冠狀動脈以外的血管的機械增寬。PTA最通常用于治療腿部，尤其是，髂骨、外部髂骨、表面 股骨和胭動脈的動脈變窄。PTA也可治療靜脈和其他血管的狹窄。
[0005] 確定在血管成形術之后，盡管將成功地使血管變寬，但是有時經治療的血管壁在 球囊膨脹或擴張后由于急性彈回或痙攣而經歷突然閉合。介入心臟病專家通過為血管做支 架以防止急性彈回和血管痙攣來解決該問題。支架（stent)是一種裝置，通常為金屬管或 支架（scaffold)，在血管成形術后將其插入血管中，以保持血管打開。
[0006] 盡管支架的出現消除了在血管成形術程序后突然血管閉合的許多并發癥，在做支 架約六個月內，可形成血管的再變窄，這是稱為再狹窄的狀況。發現再狹窄對血管成形術程 序的損傷有響應，并且其特征在于平滑肌細胞的生長一與在損傷上的傷疤形成類似。作為 一種方案，開發了藥物洗脫支架來解決血管變窄的再次發生。藥物洗脫支架的一個實例是 金屬支架，所述金屬支架已涂覆已知干擾再狹窄過程的藥物。某些藥物洗脫支架的潛在缺 點稱為后支架血栓形成，這是在支架內血凝塊形成的事件。
[0007] 藥物涂覆球囊據信是藥物洗脫支架在治療動脈粥樣硬化中的可行的替代方案。在 評估用藥物涂覆球囊和藥物洗脫支架治療的患者中的再狹窄和主要不良心臟事件（諸如 心臟病發作、旁路（bypass)、重復狹窄或死亡）的比率的研究中，與用藥物洗脫支架治療的 患者（其中再狹窄為20. 8%并且MACE比率為22. 0%)相比，用藥物涂覆球囊治療的患者僅 經歷3. 7%再狹窄和4. 8% MACE。（參見，PEPCAD II研究，Rotenburg，德國）。
[0008] 盡管藥物涂覆球囊是可行的替代方案，并且如PEPCAD II研究所提出，在一些情況 下可能具有比藥物洗脫支架更大的效力，但由于在藥物涂覆球囊表面和血管壁之間非常短 的接觸時期，藥物涂覆球囊存在挑戰。藥物涂覆球囊的藥物遞送時間段不同于受控釋放藥 物洗脫支架的藥物遞送時間段，其通常為數周至數月。具體而言，對于冠狀動脈，球囊可能 僅被膨脹小于一分鐘，并且通常膨脹僅三十秒。因此，有效的治療量的藥物必須在三十秒至 一分鐘時間段內轉移至血管壁。對于外周脈管系統，可允許的膨脹時間可大于一分鐘，但是 仍以分鐘測量。因此，因為需要短的膨脹時間，藥物或涂層轉移的時間因此較短，所以特別 針對經由藥物涂覆球囊進行的藥物遞送存在挑戰--一個在一旦植入就保留在患者的脈管 系統中的藥物洗脫支架中不呈現的挑戰。
[0009] 已提出藥物涂覆球囊的各個實施方案來解決這些需求，包括具有直接在球囊表面 上布置的治療劑的球囊和具有各種保護鞘（protective sheaths)的球囊。然而，不是所有 的實施方案在降低球囊和/或裸金屬支架創傷后的再狹窄中都導致有效的響應。
[0010] 因此，需要藥物遞送球囊，更具體地，用治療劑涂覆的球囊，其提供治療劑從球囊 的表面有效遞送。
[0011]發明概沐 所公開主題的目的和優點將在以下的說明中進行描述，并且根據以下的說明是顯然 的，以及將由所公開主題的實踐所得知。通過在本文的書面說明書和權利要求以及由附圖 中具體指出的方法和系統，將實現和獲得所公開主題的額外優點。
[0012] 根據所公開主題的一個方面，提供了用于將治療劑遞送至主體的血管壁的系統。 所述系統包括具有遠端、近端和兩者之間的工作段的可膨脹構件以及治療組合物。所述治 療組合物布置在所述可膨脹構件的工作段的至少一部分上。所述治療組合物包含治療劑和 促進所述治療組合物粘附至所述血管壁的粘附添加劑。
[0013] 如本文公開的粘附添加劑可以包括聚陽離子聚合物、聚陰離子聚合物、止血劑或 及組合。
[0014] 根據所公開的主題的一個方面，所述粘附添加劑使治療組合物在從可膨脹構件遞 送之后粘附至血管壁的內皮組織，由此促進治療劑攝入血管壁中。該方面的合適的粘附添 加劑包括聚陽離子聚合物和聚陰離子聚合物。
[0015] 上述進一步，合適的聚陽離子聚合物可以包括，例如，聚乙烯亞胺、聚烯丙胺、殼聚 糖、聚-N-乙酰葡糖胺、聚（L-賴氨酸）、聚（D-賴氨酸）、聚（L-精氨酸）、聚（D-精氨酸）、 聚（L-組氨酸）、聚（D-組氨酸）和明膠或其組合。
[0016] 或者，合適的聚陰離子聚合物包括但不限于羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲 基纖維素-半胱氨酸、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚（L-天冬氨酸）、聚（D-天冬氨 酸）、聚（L-天冬氨酸）鈉鹽、聚（L-谷氨酸）、聚（D-谷氨酸）、聚（L-谷氨酸）鈉鹽或其組 合。
[0017] 根據所公開的主題的另一個方面，所述粘附添加劑促進血管壁上的纖維蛋白或血 栓形成，以促進治療組合物粘附至血管壁，且因此攝取治療劑。該方面的合適的粘附添加劑 包括聚陽離子聚合物和止血劑。
[0018] 上述進一步，合適的聚陽離子聚合物包括，但不限于，聚乙烯亞胺、聚烯丙胺、殼聚 糖、聚-N-乙酰葡糖胺、聚（L-賴氨酸）、聚（D-賴氨酸）、聚（L-精氨酸）、聚（D-精氨酸）、 聚（L-組氨酸）、聚（D-組氨酸）、明膠、膠原、膀胱基質、小腸粘膜下層、基于脫細胞的細胞 外基質的材料或其組合。
[0019] 此外，合適的止血劑包括，例如，無機止血劑、小分子止血劑和肽止血劑。合適的無 機止血劑包括但不限于微粒羥基磷灰石、氯化鈣（CaCl 2)、氯化鋅（ZnCl2)、硝酸銀（AgN03)、 硫酸鐵（Fe2(S04)3)和三氯化鋁（A1C1 3)。合適的小分子止血劑包括，例如，氨甲環酸和氨基 己酸。合適的肽止血劑包括但不限于，牛胰蛋白酶抑制劑（aprotinin)。
[0020] 所公開的主題的治療劑可以是佐他莫司、西羅莫司、雷帕霉素、依維莫司、 biolimus、myolimus、novolimus、替西羅莫司、deforolimus、merilimus、西羅莫司衍生物、 他克莫司、吡美莫司、地塞米松、乙酸地塞米松、雌二醇、紫杉醇、protaxel、紫杉烷、多西他 賽、血管肽素、血管緊張素轉換酶抑制劑、卡托普利、西拉普利、賴諾普利、鈣通道阻斷劑、硝 苯地平、氨氯地平、西尼地平、樂卡地平、貝尼地平、三氟拉嗪、地爾硫卓、維拉帕米、成纖維 細胞生長因子拮抗劑、魚油、《 3-脂肪酸、組胺拮抗劑、洛伐他汀、拓撲異構酶抑制劑、依托 泊苷、托泊替康、抗雌激素、他莫昔芬、其衍生物和類似物或其組合。
[0021] 如本文中所實施，所述治療劑是細胞生長抑制劑。合適的細胞生長抑制劑包括 佐他莫司、西羅莫司、雷帕霉素、依維莫司、biolimus、myolimus、novolimus、替西羅莫司、 deforolimus、merilimus、西羅莫司衍生物、他克莫司、吡美莫司、其衍生物和類似物及其組 合。
[0022] 所公開的主題的治療組合物可以進一步包括至少一種選自表面活性劑、乳化劑、 溶劑、增塑劑及其組合的化合物。例如，所述增塑劑可以是二甲亞砜（DMS0)、聚乙二醇（分 子量〈40 K)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP)、二甲基乙酰胺（DMAC)、芐醇、脂肪 醇、苯甲酸芐酯、苯氧乙醇及其組合。例如，溶劑可以是丙酮、2-丁酮、環戊酮、環己酮、二乙 醚、二丙醚、二異丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、環己烷、庚烷、 二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基乙酰胺（DMAC)及其組合。
[0023]在某些實施方案中，所公開的主題的治療組合物可以進一步包括非離子聚合物。 例如，非離子聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、絲-彈性蛋白樣聚合物、聚（乙烯醇）、 聚（乙二醇）（PEG)、普朗尼克（PE0-PP0-PE0)、聚（乙酸乙烯酯）、聚（環氧乙烷）（PE0)、 PVP-乙酸乙烯酯（共聚維酮）、聚山梨醇酯80 (吐溫80)和聚山梨醇酯20 (吐溫20)、羥基 烷基纖維素或其組合。所述粘附添加劑促進非離子聚合物組織粘附至主體的血管壁。本文 進一步詳細描述具體實施方案和組合物。
[0024]在一個實施方案中，所公開的主題的系統進一步包含安裝在可膨脹構件上的假 體。所述假體可以是支架。在一個實施方案中，所述可膨脹構件是血管成形術球囊。
[0025]進一步根據所公開的主題的另一個方面，提供了用于制造用于將治療劑遞送至主 體的血管壁的系統的方法。所述方法包括：提供包含可膨脹構件的系統，所述可膨脹構件具 有遠端、近端和兩者之間的工作段；和將治療組合物布置于所述可膨脹構件的工作段的至 少一部分。所述組合物包含治療劑和聚陽離子聚合物；其中所述聚陽離子聚合物促進纖維 蛋白形成，其增加治療劑的保留時間和治療劑轉移入血管壁。
[0026]進一步根據所公開的主題的另一個方面，提供了用于制造用于將治療劑遞送至主 體的血管壁的系統的方法。所述方法包括：提供包含可膨脹構件的系統，所述可膨脹構件具 有遠端、近端和兩者之間的工作段；和將治療組合物布置于所述可膨脹構件的工作段的至 少一部分。所述組合物包含治療劑和粘附添加劑，其中所述粘附添加劑促進治療組合物粘 附至血管壁。
[0027]所述粘附添加劑可以包括聚陽離子聚合物、聚陰離子聚合物、止血劑或及組合。
[0028] 進一步根據所公開的主題，提供了治療主體的方法。所述方法包括向有需要的主 體提供任何本文公開的系統。
[0029] 應當理解：前述描述和下文詳述兩者都是示例性的，且意欲提供所公開的要求保 護的主題的進一步解釋。
[0030] 包括并入且構成本說明書的部分的附圖，以說明和提供所公開的主題的系統的進 一步理解。與描述一起，附圖用于解釋所公開的主題的原理。例舉的所公開的主題的實施 方案并非意欲限制權利要求的范圍。
[0031] 附圖簡沐 現在將結合附圖描述所公開的主題，在所述附圖中： 圖1A是根據所公開的主題的一個代表性球囊導管的示意圖；且圖1B是根據所公開的 主題的某些實施方案沿著圖1A中的線A-A所取的橫截面視圖（cross-