一種腦腫瘤靶向遞藥系統及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種腦腫瘤靶向遞藥系統及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 蒽環類抗腫瘤藥物是臨床常用的一類重要抗腫瘤藥物，其結構中既有脂溶性蒽醌 環配基和水溶性的柔紅糖胺，又有酸性的酚羥基和堿性的氨基，易通過細胞膜進入腫瘤細 胞，通過作用于DNA，達到抗腫瘤的目的，抗瘤譜較廣、療效好，臨床上廣泛用于治療各種癌 癥，如肺癌、白血病、乳腺癌、肝癌、腦癌及其他實體瘤。然而，這類像其他細胞毒抗腫瘤藥物 一樣，缺乏對腫瘤組織的選擇性，存在著嚴重的劑量依賴性急性毒性，長期應用可發生劑量 依賴性的不可逆性心肌病變，因而引起嚴重的心臟毒性和肝臟損害，同時由于其多藥耐藥 性的存在，使臨床應用受到一定限制。
[0003] 血腦屏障（blood-brain barrier，BBB)是腦與血液之間存在的一種特殊的生理屏 障，由腦毛細血管內皮細胞、細胞間緊密連接、星形膠質細胞和基膜等組成，其致密的結構 限制了 95%以上的小分子藥物和幾乎所有的大分子藥物進入，使藥物難以在腦內達到有效 治療濃度，致使腦部疾病如腦腫瘤、慢性疼痛、癲癇、精神分裂癥和中風等難以達到有效治 療。故目前臨床上治療腦部疾病主要應用腦部植入、腦室注射和腦內注射等方式，給病人帶 來極大痛苦。目前，腦腫瘤發病率以及死亡率不斷增加，腦腫瘤化療中多數化療藥物不易透 過血腦屏障，加大全身給藥劑量則產生嚴重的毒副作用，因此腦靶向給藥在腦腫瘤化療中 日益受到重視。
[0004] 血腦屏障上存在多種轉運蛋白，如葡萄糖轉運蛋白（GLUTl)、單羧酸轉運蛋白 (MCTl)等，能夠影響藥物透過血腦屏障的行為及在腦內的分布程度。人體消耗葡萄糖最大 的部門是腦，且大腦內皮細胞每分鐘轉運至腦內的葡萄糖重量是其自身重量的數十倍，被 葡萄糖修飾的藥物分子具有良好的腦靶向性。
[0005] 殼聚糖是一種無毒、來源豐富且具有良好生物相容性及生物可降解性的天然多 糖，其重復的糖單元上的羥基和氨基具有活潑的化學性質，因此可以對殼聚糖進行化學改 性來應用于藥物制劑領域。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG)是一種在生理條件下可 以穩定存在的水溶性聚合物。由于其親水性長鏈可阻止血漿中調理蛋白的吸附，已廣泛用 于改變膠束、脂質體等納米制劑的性質。在納米遞藥系統方面，PEG能夠在微粒表面形成親 水性保護層，避免微粒被體內網狀內皮系統識別和吞噬，從而延長藥物在血液中的循環時 間，達到長循環的目的。聚乙二醇接枝后的殼聚糖引入疏水性烷基，使殼聚糖具有兩親性性 質。在水中，當兩親性殼聚糖的濃度超過臨界膠束濃度時可自發地聚集形成膠束，利用這一 性質，將疏水性抗腫瘤藥物包載于膠束的疏水性內核。
[0006] 兩親性殼聚糖膠束載藥后還具有一定的緩釋作用，能在體內和細胞內緩慢持續釋 放藥物，使藥物具有長效作用。此外，膠束能通過促滲透和保留效應使藥物選擇性地在腫瘤 部位積累和釋放，達到被動靶向的效果。如果在兩親性殼聚糖的親水基末端接上可以促進 跨越血腦屏障的基頭，還可以起到腦組織主動靶向的作用。因此，研制一種可以主動靶向腦 部的的納米制劑作為難溶性抗腫瘤藥物的載體，可以改變藥物的體內分布，增加藥物在體 內的滯留時間，提高藥物的腦腫瘤組織靶向性，在腫瘤靶向診斷和治療中，有著廣闊的應用 前景。

【發明內容】

[0007] 針對現有技術的不足，本發明提供一種腦腫瘤靶向遞藥系統及其制備方法。本發 明遞藥系統由葡萄糖作為腦靶向頭基，使用聚乙二醇接枝烷基化殼聚糖作為基礎載體材 料，將葡萄糖連接在兩親性殼聚糖分子中聚乙二醇親水鏈末端，兩者共價結合成遞藥載體， 遞藥載體形成納米膠束，包載藥物。遞藥系統中納米膠束的水分散體系穩定，尺寸均一，適 合于小分子藥物的包載，有望成為極具應用前景的腦腫瘤治療藥物的理想載體。
[0008] 本發明采用的技術方案是：
[0009] 一種腦腫瘤靶向遞藥系統，包括介導分子、基礎載體和藥物，所述的介導分子為葡 萄糖，基礎載體為兩親性殼聚糖衍生物，介導分子和基礎載體共價結合成遞藥載體，遞藥載 體形成納米膠束，包載藥物。
[0010] 所述的兩親性殼聚糖衍生物為聚乙二醇接枝烷基化殼聚糖；
[0011] 所述遞藥載體的結構式為：
[0012]
【主權項】
1. 一種腦腫瘤祀向遞藥系統，包括介導分子、基礎載體和藥物，所述的介導分子為葡萄 糖，基礎載體為兩親性殼聚糖衍生物，介導分子和基礎載體共價結合成遞藥載體，遞藥載體 形成納米膠束，包載藥物。
2. 如權利要求1所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于：所述的兩親性殼聚糖衍生 物為聚己二醇接枝燒基化殼聚糖。
3. 如權利要求1所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于：所述遞藥載體的結構式 為：
式中；n為5-31的整數，X為2-10的整數，R為鏈長為7?18的全飽和脂肪燒基。
4. 如權利要求1所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于：所述遞藥載體中，葡萄糖在 兩親性殼聚糖衍生物上的偶聯率為20%?95% ;所述藥物與遞藥載體的重量比為1:2? 1:10。
5. 如權利要求1所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于；所述藥物選自阿霉素、藤黃 酸、紫杉醇、異長春花堿、柔紅霉素、表阿霉素、阿克拉霉素或哲基喜樹堿中的一種；優選阿 霉素。
6. 如權利要求1所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于：所述遞藥系統通過W下方 法制備： 將藥物溶于有機溶劑中，將葡萄糖修飾的兩親性殼聚糖衍生物即遞藥載體溶于水中， 在快速攬拌下將藥物溶液緩慢加入遞藥載體中，兩種溶液混合后超聲，去離子水透析，微孔 濾膜過濾除未包封的藥物，即得到腦腫瘤祀向遞藥系統。
7. 如權利要求6所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于：所述有機溶劑選自甲醇、無 水己醇、二甲亞諷、二氯甲燒、S氯甲燒、N，N-二甲基甲酷胺中的一種或幾種；優選為無水 己醇。
8. 如權利要求6所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于：所述藥物在有機溶劑中的 濃度為1?50mg/mL ;所述遞藥載體在水中的濃度為5?50mg/mL ;所述藥物與遞藥載體的 重量比為1:2?1:10。
9. 如權利要求1所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于：所述遞藥載體通過W下方 法合成： 將殼聚糖分散于甲醇或體積百分比1 %?5%醋酸水溶液中，30?50°C水浴機械攬拌， 緩慢滴加燒醒，反應6?lOh ;在30?50°C條件下加入還原劑還原6?2化，當采用醋酸溶 液時，先用化0H溶液調節抑值至5,再在30?50°C條件下加入還原劑還原6?2化；用
化OH溶液調節反應液抑至中性，抽濾，用甲醇或己醇洗漆，烘干或真空干燥，得燒基化殼聚 糖； 將燒基化殼聚糖用甲酸溶解，加入聚己二醇攬拌15?45min，然后加入甲醒，磁力攬拌 10?2化，移入透析袋中，去離子水透析處理=天，冷凍干燥，凍干樣品用氯仿洗漆，抽干， 然后用0. 1?0. 5mol/L鹽酸溶解，再次移入透析袋中，去離子水透析處理S天，冷凍干燥， 即得兩親性殼聚糖； W兩親性殼聚糖為原料，將兩親性殼聚糖溶解于無水己醇中，再加入現制的瓊斯試劑， 室溫下攬拌后濾去不溶物，濾液置于透析袋中，去離子水透析過夜，凍干后得到駿化的兩親 性殼聚糖； 將駿化的兩親性殼聚糖溶解于無水己醇中，加入DCC(二環己基碳二亞胺）和 DMAP(4-二甲氨基化晚）的二氯甲燒溶液，在室溫攬拌的條件下緩慢加入1，2,3， 4-四-0- S甲基娃基-0 -D-化喃葡萄糖的二氯甲燒溶液，室溫下攬拌1她W上，減壓蒸去 有機溶劑； 將產物溶解于四氨快喃中，再加入=氣己酸，透析過夜后凍干，即得葡萄糖修飾的聚己 二醇接枝燒基化殼聚糖即遞藥載體。
10.如權利要求9所述的腦腫瘤祀向遞藥系統，其特征在于： 所述燒醒為碳鏈長7-18的正燒醒，殼聚糖在甲醇或醋酸溶液中的濃度為10?60mg/ mL ;燒醒在甲醇或醋酸溶液中的濃度為25?130mg/mL ;所述還原劑選自邸&、化肌沖的一 種或兩種；所述還原劑在甲醇或醋酸溶液中的濃度為8?27mg/mL ; 所述燒基化殼聚糖在甲酸中的濃度為10?50mg/mL;聚己二醇在甲酸中的濃度為 20?80mg/mL ;甲醒與甲酸的體積比為1:10?1:20 ; 所述兩親性殼聚糖在無水己醇中的濃度為5?20mg/mL ;兩親性殼聚糖的己醇溶液與 瓊斯試劑的體積比為5:1?5:4 ; 所述駿化的兩親性殼聚糖在無水己醇中的濃度為10?50mg/mL ;DCC和DMAP在二氯甲 燒溶液的濃度分別為；10?40mg/mL、5?25mg/mL ; 1，2, 3,4-四-0- S甲基娃基-0 -D-化 喃葡萄糖的二氯甲燒溶液的濃度為15?60mg/mL ;駿化的兩親性殼聚糖的無水己醇溶液、 DCC和DMAP的二氯甲燒溶液、1，2,3,4-四-0-S甲基娃基-0-D-化喃葡萄糖的二氯甲燒 溶液的體積比為5:1:1?10:1:1 ; 所述產物在四氨快喃中的濃度為30?60mg/mL 氣己酸在四氨快喃中的濃度為 1% ?10%。
【專利摘要】本發明涉及一種腦腫瘤靶向遞藥系統及其制備方法，腦腫瘤靶向遞藥系統包括介導分子、基礎載體和藥物，所述的介導分子為葡萄糖，基礎載體為兩親性殼聚糖衍生物，介導分子和基礎載體共價結合成遞藥載體，遞藥載體形成納米膠束，包載藥物。遞藥系統能夠明顯提高所包載的疏水性抗腫瘤藥物在腦部的蓄積量以及入腦效率，同時降低藥物對其他正常組織的損傷。
【IPC分類】A61P35-00, A61K47-36, A61K9-10
【公開號】CN104586765
【申請號】CN201510003163
【發明人】牛江秀, 史建俊, 鄭祖彪, 柯仲成, 程子洋, 李偉偉, 狄蕊
【申請人】黃山學院
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月5日