一種含有埃索美拉唑鎂微丸的埃索美拉唑鎂腸溶片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥制劑領域，具體涉及一種含有埃索美拉唑鎂微丸的埃索美拉唑鎂 腸溶片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 質子泵制劑（PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸性相關疾病的首選藥 物，其作用機制為通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。奧美拉唑作為第一種PPI 藥物，其治療酸相關疾病的療效得到了一致的認可，目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭 索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種，其中埃索美拉唑是奧美拉唑的S-旋光異構 體。
[0003] 經大量臨床實驗和藥物研宄證實：埃索美拉唑與其它PPI相比，其肝臟首關效應 低，血漿清除率更緩慢，藥物血漿濃度更高，維持胃內pHM的時間更長，抑酸效率更高，療 效優于前兩代PPI，個體差異小。由于具有代謝優勢，埃索美拉唑具有更高的生物利用度和 更一致的藥代動力學，使到達質子泵的藥物增加，抑酸效果優于其他PPI，現已廣泛應用于 臨床治療胃食管反流病、上消化道出血、應激性潰瘍、十二指腸潰瘍、根除幽門螺桿菌（HP)、 卓-艾氏綜合征等相關疾病。目前臨床使用的為埃索美拉唑鎂腸溶片及埃索美拉唑鈉注射 液。
[0004] 埃索美拉唑鎂在酸性和中性介質中會被降解，而且在酸性環境中，降解尤為迅速。 該活性化合物的穩定性還受光、熱、氧等條件的影響。因此作為口服藥物，胃液的破壞最為 明顯，已上市的相關制劑大都采用了保護手段，阻斷埃索美拉唑鎂與胃液的直接接觸。已上 市的埃索美拉唑鎂腸溶片劑，是將腸溶小丸和填充劑混合壓制而成。在壓片過程中，存在腸 溶小丸腸溶衣破裂導致耐酸力下降以及由于腸溶小丸流動性過剩導致含量均一性不合格 的問題。
[0005] 專利CN10304077A采用原料制粒-包衣工藝，先制成埃索美拉唑鎂腸溶顆粒，拌以 輔料進行壓片，即制得埃索美拉唑鎂腸溶片。該法避開使用微丸，解決了原工藝中因物料流 動性過剩而導致的產品含量均一性不合格的問題。但是，由于顆粒表面不夠圓整，導致包衣 層不如微丸均勻，影響了產品釋放。
[0006] 專利CN103784414A預先將壓片用的輔料制備成干顆粒并篩分后，選擇合適粒徑 并控制不同粒徑顆粒的比例，與腸溶層包衣的小丸及助流劑混勻后壓片。制好的片劑耐酸 力有明顯的提高。該法工藝較復雜，需要嚴格控制輔料顆粒的粒徑比例，否則無法達到預期 效果，給實際生產帶來困難。
[0007] 專利CN102940611A采用先將原輔料混合壓片制成內層片芯，然后在內層片芯上 包覆隔離層，最后再包腸溶層。該工藝不存在腸溶微丸壓片存在的問題，但該片劑必須整片 吞服，不利于吞咽困難的患者服用。而且該片劑在胃中以片狀存在，而以腸溶微丸壓制的片 劑在胃中釋放出含藥微丸，更容易進入腸道。
【發明內容】
[0008] 本發明旨在提供一種含有埃索美拉唑鎂微丸的埃索美拉唑鎂腸溶片。本發明制備 出一種新型微丸，該微丸由含藥丸芯、隔離層、腸溶層及蠟質保護層組成。此種微丸可以隔 絕光、氧、水等環境對活性成分的影響，能有效地提高藥品的貯存性能。而且以此微丸壓片， 可以避免普通腸溶微丸由于腸溶層破壞導致的耐酸力下降及由于流動性過剩導致的含量 均一性不合格的問題。
[0009] 本發明中的含藥丸芯采用擠出-滾圓法制得，此法制得的微丸粒度集中，收率高， 硬度大，脆碎度小，大小均一，利于進一步包衣。而且擠出-滾圓法制得的微丸載藥量相對 較大，有利于減少輔料用量。由于本法制得的微丸比較致密結實，通常會導致溶出較慢或不 完全，本發明的配方中沒有添加專門的致孔劑以及pH調節劑，但配方中含有能起致孔劑、 及PH調節劑作用的輔料。
[0010] 本發明的一種含有埃索美拉唑鎂微丸的埃索美拉唑鎂腸溶片，包含以下組分：
[0011] 埃索美拉唑鎂微丸 15-48份 崩解劑 3-14份 稀釋劑 18-55份 潤滑劑 0.5-8份 包衣預混劑 0.1-3份。
[0012] 其由以下制備方法制備：
[0013] (1)按處方稱取：
[0014] 埃索美拉唑鎂微丸 15-48份 崩解劑 3-14份 稀釋劑 18-55份 潤滑劑 0.5-8份 包衣預混劑 0.1-3份，備用，
[0015] (2)將崩解劑置干法制粒機中，設置壓力為0· 2?I. IMpa，送料螺桿轉速為26? 39Hz、成型軋軸轉速為10?24Hz、制粒軋軸轉速為11?23Hz，24-50目篩制粒，備用；
[0016] (3)將（2)中顆粒與稀釋劑、潤滑劑、埃索美拉唑鎂微丸混合均勻，壓片，得素片， 備用；
[0017] (4)將包衣預混劑配置成18%的水溶液，調節溫度為30°C?40°C，噴霧壓力為 0. 5MPa?0. 8MPa，噴液速度為4g/s，將包衣液包覆于（3)中素片上，得埃索美拉唑鎂腸溶 片。
[0018] 本發明中埃索美拉唑鎂微丸包含以下組分和制備工藝：包含以下組分：埃索美拉 唑鎂15?40份、微晶纖維素30?70份、硬脂酰富馬酸鈉1?10份、羥丙纖維素0. 1?8 份、單硬脂酸甘油酯〇. 01?7份、枸櫞酸三乙酯0. 01?5份、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物（I :1) 1?10份、滑石粉〇· 4?6份、聚乙二醇-40000· 4?6份、十六醇0· 2?6份、 聚乙二醇-60000. 1?3份、聚山梨酯-800. 001?3份；
[0019] (1)將埃索美拉唑鎂15?40份、微晶纖維素30?70份、硬脂酰富馬酸鈉1?10 份粉碎過200目篩，混合均勻，另取聚山梨酯-800. 001?3份，加入50%乙醇溶液中，制成 5 %的溶液，作為粘合劑，備用；
[0020] (2)將⑴中混合均勻的物料加入離心式造粒機，設置參數為預熱溫度40°C，進風 溫度30?
[0021] 40 °C，蠕動泵噴速3?12轉/分，供粉轉速60?80轉/分，霧化壓力0· 45? 0.68Mpa，制丸，干燥，備用；
[0022] (3)包隔離層，將羥丙纖維素0. 1?8份、單硬脂酸甘油酯0. 01?7份混勾，加 入95 %乙醇溶液中，制成15 %的溶液，調節溫度為30 °C?40 °C，噴霧壓力為0. 5MPa? 0.8MPa，噴液速度為4g/s，對（2)中微丸包衣，干燥，控制微丸水分小于1%，備用；
[0023] (4)包腸溶層，將枸櫞酸三乙酯0.01?5份、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1 : I) 1?10份、滑石粉0. 4?6份、聚乙二醇-40000. 4?6份混勻，加入純化水中，制成9% 的溶液，調節溫度為30°C?