專利名稱：肝炎靈口服制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及中藥領域，具體是涉及肝炎靈口服制劑、制備方法及應用。
背景技術：
肝炎靈注射液治療慢性病毒性肝炎的療效已為臨床所肯定，但因注射液使用不便，影響其進一步推廣應用，故通過劑型改革研制成片劑等口服制劑供臨床應用。
中醫認為肝腎虛證，陰虛易生郁熱，瘀血阻絡證多有濕熱久戀氣滯血瘀所致，肝炎靈口服制劑擅清熱、消腫散結，所以用本品治療肝濕熱證是符合中醫理論的。
本發明方劑經臨床試驗證明具有清熱解毒、消腫散結的效用，用于慢性肝炎，能降低轉氨酶，提高機體免疫力。肝炎靈口服制劑治療慢性乙型肝炎，對CPH(慢性遷延性肝炎)和CAH(慢性活動性肝炎)均有改善臨床癥狀和肝功能的療效，各項主要癥狀改善的有效率達75％～90％以上；血清ALT的復常率及有效率，CPH為63.5％及78.8％，CAH為66％及86.8％。且無明顯不良反應。

發明內容
1.發明目的 (1)本發明提供一種治療肝炎的中藥口服制劑，方便醫院臨床應用和病人使用，同時可適用于不同程度病情的病人，既安全又有效。
(2)本發明的另一個目的是提供肝炎靈口服制劑的制備方法。
2.技術方案 上述肝炎靈口服制劑，其處方原藥材為豆科植物越南槐山豆根單方1250g制成，每日處方量為3～18g。
上述的藥物制劑，可以是藥劑學上所說任何一種口服劑型。
上述的制劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑或口服液。
本發明公開的肝炎靈口服制劑的制備方法，其制備步驟如下 (1)取山豆根藥1250g，揀去雜質，切成小段，用純化水清洗，加入多能提取罐中，加純化水煎煮三次，加水量分別為藥材量的6倍、5倍、5倍，煎煮時間為2.0、1.5、1.0小時，合并煎液，濃縮至相對密度1.20～1.25，90℃測，濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％的乙醇至含醇量達70～75％，20℃測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇并繼續濃縮至相對密度1.20～1.25，90℃測，濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％乙醇至含醇量達85％，20℃測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇至無醇味，濃縮液邊攪拌邊加3倍量純化水，攪拌均勻，再用鹽酸(1∶5)調pH值2.5～3.0，繼續攪拌5分鐘，0～4℃冷藏鍋靜置冷藏48～60小時，使其沉淀完全，過濾，濾液用氫氧化鈉調節pH值至6.5左右，①加糖漿，調整體積，灌封，得口服液；②減壓濃縮至稠膏(相對密度為1.25～1.30，50～55℃測)，加適量輔料，制粒，干燥，制成片劑、顆粒劑或膠囊劑。
3.有益效果 本發明方劑具有清熱解毒、消腫散結的效用，用于慢性肝炎，能降低轉氨酶，提高機體免疫力。經臨床試驗表明肝炎靈口服制劑治療慢性乙型肝炎，對CPH(慢性遷延性肝炎)和CAH(慢性活動性肝炎)均有改善臨床癥狀和肝功能的療效，各項主要癥狀改善的有效率達75％～90％以上；血清ALT的復常率及有效率，CPH為63.5％及78.8％，CAH為66％及86.8％。且無明顯不良反應。
具體實施例方式 實施例1.取山豆根藥1250g，揀去雜質，切成小段，用純化水清洗，加入多能提取罐中，加純化水煎煮三次，加水量分別為藥材量的6倍、5倍、5倍，煎煮時間為2.0、1.5、1.0小時，合并煎液，濃縮至相對密度1.20～1.25，90℃測，濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％的乙醇至含醇量達70～75％，20℃測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇并繼續濃縮至相對密度1.20～1.25，90℃測，濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％乙醇至含醇量達85％，20℃測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇至無醇味，濃縮液邊攪拌邊加3倍量純化水，攪拌均勻，再用鹽酸(1∶5)調pH值2.5～3.0，繼續攪拌5分鐘，0～4℃冷藏鍋靜置冷藏48～60小時，使其沉淀完全。過濾，濾液用氫氧化鈉調節pH值至6.5左右，減壓濃縮至稠膏(相對密度為1.25～1.30，50～55℃測)，加淀粉60g，液晶纖維素60g，制粒，干燥，壓片成片劑，制成1000片。
實施例2.取山豆根藥1250g，揀去雜質，切成小段，用純化水清洗，加入多能提取罐中，加純化水煎煮三次，加水量分別為藥材量的6倍、5倍、5倍，煎煮時間為2.0、1.5、1.0小時，合并煎液，濃縮至相對密度1.20～1.25，90℃測，濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％的乙醇至含醇量達70～75％，20℃測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇并繼續濃縮至相對密度1.20～1.25，90℃測，濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％乙醇至含醇量達85％，20℃測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇至無醇味，濃縮液邊攪拌邊加3倍量純化水，攪拌均勻，再用鹽酸(1∶5)調pH值2.5～3.0，繼續攪拌5分鐘，0～4℃冷藏鍋靜置冷藏48～60小時，使其沉淀完全。過濾，濾液用氫氧化鈉調節pH值至6.5左右，減壓濃縮至稠膏(相對密度為1.25～1.30，50～55℃測)，加糊精200g，淀粉200g，制成顆粒1000g，得顆粒劑。
實施例3.取山豆根藥1250g，揀去雜質，切成小段，用純化水清洗，加入多能提取罐中，加純化水煎煮三次，加水量分別為藥材量的6倍、5倍、5倍，煎煮時間為2.0、1.5、1.0小時，合并煎液，濃縮至相對密度1.20～1.25，90℃測，濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％的乙醇至含醇量達70～75％，20℃測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇并繼續濃縮至相對密度1.20～1.25，90℃測，濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％乙醇至含醇量達85％，20℃測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇至無醇味，濃縮液邊攪拌邊加3倍量純化水，攪拌均勻，再用鹽酸(1∶5)調pH值2.5～3.0，繼續攪拌5分鐘，0～4℃冷藏鍋靜置冷藏48～60小時，使其沉淀完全。過濾，濾液用氫氧化鈉調節pH值至6.5左右，加糖漿200ml，調整體積至1000ml，灌封，得口服液。
實施例4.藥理藥效學試驗研究 觀察本發明制劑對大鼠慢性肝損傷的保護作用 (1)動物模型用四氯化碳建立慢性肝損傷模型(大鼠首次給予皮下注射四氯化碳原液5ml/kg體重，以后每周二次皮下注射25％四氯化碳用橄欖油稀釋溶液2ml/kg體重，連續20周) (2)試驗分組除正常對照組外，其余用慢性肝損傷模型，共分為七組正常對照組(健康大鼠，給予等容量蒸餾水灌胃)、肝炎靈口服制劑濃縮液小劑量組9mg(相當于生藥量)/kg、中劑量組18mg/kg、大劑量組36mg/kg、乙肝寧顆粒沖劑組0.8g/kg，以上組別大鼠均按5ml/kg體積給予灌胃，肝炎靈注射液組(腹腔注射肝炎靈注射液0.36ml/kg)、模型組(給予等容量蒸餾水灌胃)，連續給藥12周。
(3)觀察指標進行ALT、AST、T、A、G、A/G、唾液酸(SA)等各項指標測定，并取肝臟稱重，按公式(克組織/體重×100)計算出肝重量系數，然后取肝部分作病理組織學檢查。另取肝組織測定羥脯氨酸(Hyd)的含量。
(4)結果 ①模型組大鼠的ALT、AST值升高，肝重量系數明顯增加，與正常對照組比較差異顯著(P＜0.01)，口服本發明制劑12周后小、中劑量組可使ALT、AST和肝重量系數降低，與模型組相比較差異顯著(P＜0.05或P＜0.01)(見表1)。
表1肝炎靈口服制劑對慢性肝損傷大鼠ALT、AST和肝重量系數的影響
與正常對照組相比△△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01 ②模型組大鼠血清總蛋白、白蛋白的含量及A/G比值均比對照組明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)，口服本發明制劑12周后小、中劑量組能使血清白蛋白及A/G比值升高，與模型組相比差異顯著(P＜0.05)，但對總蛋白等指標無明顯影響(見表2)。
表2肝炎靈口服制劑對慢性肝損傷大鼠血清總蛋白、白蛋白和球蛋白含量及A/G比值的影響
與正常對照組相比△P＜0.05，△△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01 ③給四氯化碳20周后，模型組血清中唾液酸和肝組織中羥脯氨酸含量均顯著上升，與正常對照組相比差異顯著(P＜0.05或P＜0.01)，口服本發明制劑液12周后，肝組織中Hyd含量降低，其中尤其以小、中劑量組為明顯，與模型組相比差異顯著(P＜0.05)，但對血清中SA含量無明顯影響(見表3)。
表3肝炎靈口服制劑對慢性肝損傷大鼠血清SA和肝臟Hyd含量的影響
與正常對照組相比△P＜0.05，△△P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05 ④各組肝臟病理組織學檢查結果顯示，給予肝炎靈口服制劑后，大鼠肝臟病理改變包括肝小葉結構破壞、肝細胞壞死、脂肪變性程度均比模型組輕。
(5)結論以四氯化碳建立慢性肝損傷模型，給予肝炎靈口服制劑9～18mg(相當于生藥量)/kg，可明顯降低慢性肝損傷大鼠ALT、AST值，并可通過防止血清白蛋白減少使A/G比值增高，而肝組織中羥脯氨酸含量下降，表明本發明制劑具有保護肝功和阻止肝纖維化的發生與發展。病理檢查也顯示，口服本發明制劑可減輕肝組織的變化、壞死、減少纖維化。提示本發明制劑具有減輕肝損傷，保護肝細胞和抗纖維化作用。
實施例5.臨床試驗研究 用肝炎靈片劑(規格每片相當于生藥量1.25g，口服，每日三次，每次3片)進行治療慢性肝炎的臨床觀察，評價此藥的療效與安全性，全組病例共208例，其中CPH(慢性遷延性肝炎)103例，CAH(慢性活動性肝炎)105例。采取隨機分組，在CPH病例中，用肝炎靈片治療52例，用云芝肝泰治療51例為對照，在CAH病例中，用肝炎靈片治療53例，用肝炎靈注射液治療52例為對照，療程均為3個月。結果表明，肝炎靈片治療CPH和CAH均有明顯改善臨床癥狀和肝功能的療效，對各主要癥狀的有效率達75.6％～91.3％，ALT復常率CPH為63.5％，CAH為66％，有效率為78.8％及86.8％。經對照觀察結果，肝炎靈片治療CPH的療效明顯優于云芝肝泰，治療CAH的療效稍遜于肝炎靈注射液，但無顯著差異。又經隨訪觀察發現，用肝炎靈片治療ALT復常及好轉的CPH和CAH，停藥3-5個月及6個月-1年后復查，僅20-30％的病例出現ALT輕度異常或復發現象，說明其遠期療效較好。結合隨訪結果對CPH及CAH的顯效率為44.2％及39.6％，有效率為76.9％及67.9％。
所有病例均未見由藥物引起明顯的不良反應。治療期間查血、尿常規及腎功能均未見由藥物所致不良影響。
綜上所述，肝炎靈口服制劑符合中醫理論，具有清熱解毒、消腫散結的效用，是治療慢性乙型肝炎有效的藥物，且口服方便，又無副作用。若與肝炎靈注射液配合應用，則將更具臨床價值，值得推廣應用。
權利要求
1.一種肝炎靈口服制劑，其特征在于它是由豆科植物越南槐山豆根單方1250g原藥材所制成，每日處方量為3-18g。
2.根據權利要求1所述的口服制劑，其特征在于該制劑的劑型為片劑、顆粒劑、膠囊劑或口服液。
3.一種制備權利要求1所述的口服制劑的方法，其特征在于制備步驟如下
(1)取山豆根藥1250g，揀去雜質，切成小段，用純化水清洗，加入多能提取罐中，加純化水煎煮三次，加水量分別為藥材量的6倍、5倍、5倍，煎煮時間為2.0、1.5、1.0小時，合并煎液，濃縮至相對密度1.20～1.25，在90℃測；
(2)將濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％的乙醇至含醇量達70～75％，于20℃時測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇并繼續濃縮至相對密度1.20～1.25，于90℃測；
(3)將濃縮液在劇烈攪拌下緩緩加入95％乙醇至含醇量達85％，于20℃時測，0～4℃冷藏48～60小時，過濾，濾液減壓回收乙醇至無醇味；
(4)將濃縮液邊攪拌邊加3倍量純化水，攪拌均勻，再用鹽酸(1∶5)調pH值2.5～3.0，繼續攪拌5分鐘，0～4℃冷藏鍋靜置冷藏48～60小時，使其沉淀完全，過濾，濾液用氫氧化鈉調節pH值至6.5左右，①加糖漿，調整體積，灌封，得口服液；②減壓濃縮至稠膏，其相對密度為1.25～1.30，50～55℃測，加適量輔料，制粒，干燥，制成片劑、顆粒劑或膠囊劑。
全文摘要
一種肝炎靈口服制劑，由山豆根單方制成，其制備方法是取山豆根藥材切成小段，加水煎煮，煎液濃縮，將濃縮液在攪拌下加乙醇至含醇量達70－75％，冷藏、過濾、濾液減壓回收乙醇，將濃縮液在攪拌下加水，加鹽酸，調節pH至2.5－3.0，冷藏、過濾，濾液用NaOH調節pH至6.5，減壓濃縮至稠膏，然后在稠膏中加相關劑型的適宜輔料，用常規的制劑方法制成片劑、顆粒劑、膠囊劑或口服液。本發明方劑具有清熱解毒、消腫散結的效用，治療慢性肝炎、能降低轉氨酶，提高肌體免疫力，經臨床試驗表明，肝炎靈口服液制劑治療慢性乙型肝炎，均有改善臨床癥狀和肝功能的療效，各項主要癥狀改善的有效率達70－90％以上。
文檔編號A61K9/48GK101084987SQ20071002313
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月6日 優先權日2007年6月6日
發明者陳力建, 王恒斌, 顧治平, 闕瑞艷 申請人:常熟雷允上制藥有限公司