專利名稱：2,5－二取代吡啶的制備方法
技術領域：
本發明涉及到一種用于制備2,5-二取代吡啶的新方法。更具體地，本發明涉及到制備具有結構式(Ⅰ)的2-鹵代-5-低級烷基吡啶
(Ⅰ)其中的R1表示低級烷基，并且X表示鹵素。
結構式(Ⅰ)的化合物是已知的化合物并且可被用于制備內皮受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist)，如在歐洲專利0713875A1和WO96/19459中公開的，化合物例如吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯和5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺被包括在其中。
制備2-鹵代-5-烷基吡啶的方法已在例如歐洲專利-A-0 584 491和歐洲專利-A-0 162 464中公開了。通過本發明的方法，可以較高的收率和較少的反應步驟獲得2-鹵代-5-低級烷基吡啶。
根據本發明，通過一種方法可以制備上述結構式(Ⅰ)的化合物，該方法包括下面的步驟a)結構式(Ⅱ)的化合物R1-CH=CH-R2(Ⅱ)與結構式(Ⅲ)的丙烯酸類化合物反應
(Ⅲ)形成結構式(Ⅳ)的化合物
(Ⅳ)并且b)在無水的條件下用鹵化氫反應結構式(Ⅳ)的化合物在這些結構式中，R2為二-(低級烷基)氨基或5-或6-元-N-雜環基團，它在氮原子上有自由價鍵并且R1和X的定義如上。
低級烷基表示直鏈或支鏈的C1-C8-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基的異構體、己基的異構體和辛基的異構體。
鹵素包括氟代、氯代、溴代和碘代，以溴代，并且特別地，氯代是優選的。
在一個優選的方面，本方面涉及到制備結構式(Ⅰ)的化合物，其中R1為支化的低級烷基，特別是異丙基，并且X為氯。
二-(低級烷基)氨基基團R2的實例為二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲基氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基、丁基乙基氨基、甲基丙基氨基、異丙基甲基氨基、丁基甲基氨基、丁基丙基氨基、丁基異丙基氨基。優選的二-(低級烷基)氨基基團R2為二乙基氨基。
5-或6-元-N-雜環基團可以是取代的或未取代的并且可以含有其它的雜原子，例如N、O和硫，因此其它的氮原子可以被低級烷基基團取代。這些雜環基團的實例為哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、1H-氮雜環庚三烯、氮雜環丁烷、氮丙啶，優選的為吡咯烷和哌啶，并且最優選的為嗎啉。
根據本發明的方法中的反應步驟a)和b)可以在無水的純凈條件下或優選地在一種溶劑的存在下進行。
該方法的步驟a)可以在一種溶劑中進行，例如鹵代烴、酮、腈、酯、醚或醇或這些溶劑的混合物。這些溶劑的實例為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙酮、甲乙酮、環己酮、乙腈、較低烷基的甲酸酯、較低烷基的乙酸酯、較低烷基的丙酸酯、四氫呋喃、二氧六環和較低的烷基醇。更優選的是在有機或無機的無水酸例如烷基酸或氫鹵酸存在下的上述的溶劑或它們的混合物。特別優選的是乙酸乙酯/乙酸的組合，并且特別地對每摩爾化合物(Ⅲ)，乙酸乙酯含有0.01-1摩爾的乙酸，并且最優選地0.03-0.1摩爾乙酸。
該方法的步驟b)可以在一種不與氣體鹵化氫反應的溶劑中進行，例如鹵代烴或酯或它們的一種混合物。這些溶劑的實例為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和較低烷基的甲酸酯、較低烷基的乙酸酯和較低烷基的丙酸酯。
通過采用在步驟a)中介紹的酯和酸的混合物，根據本發明，在整個過程中不需要改變溶劑。
反應步驟a)和b)可以在室溫或不超過所用反應物和溶劑的沸點下進行。通過采用高壓釜，更高的溫度是可以的。
在步驟a)中，采用聚合反應阻聚劑例如對苯二酚是優選的，以防止丙烯酸類化合物的聚合反應。
在步驟b)中，環丁烷(Ⅳ)在無水的條件下用氣體HX處理，優選地采用氣體HBr并且特別優選地采用氣體HCl處理，因此出現直接向(Ⅰ)的順利轉化。該反應可以在上述的溶劑中進行，這樣(Ⅳ)的形成及它向(Ⅰ)的轉化可以在一釜中進行，因而避免了(Ⅳ)的分離及提純以及在操作過程中同時出現的物料的損失。優選地采用蒸餾提純產物(Ⅰ)。
在一個優選的方面，本方面涉及到上述的方法，其中步驟a)是在無水酸的存在下在無水的溶劑中進行，該溶劑是從鹵代烴、酮、腈、酯、醚、醇或它們的混合物中選出的。特別優選的是乙酸乙酯和乙酸的混合物。
上述的方法也是優選的，其中在步驟b)中結構式(Ⅳ)的化合物就地與氣體HBr或HCl反應。
本發明的另一個優選的方面是上述的方法，其中R1為支化的低級烷基，并且特別地為異丙基。
同樣特別優選的是上述的方法，其中的X為氯。
而且，本方面的優選的方面是上述的方法，其中R2為嗎啉基。
本方面的另一個優選的方面是在內皮受體拮抗劑中的結構式(Ⅰ)的化合物的轉化，特別是在歐洲專利0713875A1和WO96/19459中介紹的內皮受體拮抗劑，例如吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯和/或5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺和/或5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。一般，該轉化可以通過下面的反應進行采用一種從硫醚、氫化硫醚、硫代碳酸、硫代磺酸或硫代磷酸衍生來的適當的硫親核試劑或采用硫脲，將2-鹵代吡啶轉化為2-吡啶硫醇。該2-吡啶硫醇易被氧化為相應的磺酸，通過采用氨以標準的途徑，它可以被活化并轉化為磺酰胺。在含鹵胺氧化劑的場合，當用氨處理時，中間體鹵硫化物直接提供磺酰胺。采用堿脫質子化吡啶磺酰胺并用不同的取代4,6-二鹵代嘧啶處理它的鹽，提供了吡啶-2-磺酸6-鹵代-嘧啶-4-基-酰胺。在堿的存在下，采用乙二醇，它被轉化為吡啶-2-磺酸6-(2-羥基乙氧基)-嘧啶-4-基-酰胺。接著與吡啶-2-羰基疊氮化合物反應，產生最終產物種類，吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-吡啶-2-磺酰基氨基)-嘧啶-4-基氧]乙基酯(參閱歐洲專利0713875A1)。
該方法完全不被被限制于歐洲專利0713875A1中介紹的活潑物質，并且可以用于制備其它的內皮受體拮抗劑，如在WO96/19459中介紹的那些。
特別優選的是如上面介紹的方法，其中通過下面的步驟，1-(N-嗎啉基)-3-(甲基)-丁烯-1被轉化為2-氨-5-異丙基-吡啶a)與氯代酰基腈反應，b)在無水的條件下加成鹵化氫。
同樣特別優選的是上述的方法，通過下面的步驟，其中的2-氯-5-異丙基-吡啶被轉化為吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯a)與硫脲反應形成5-異丙基-吡啶-2-硫醇，b)與氯反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯，c)與氫氧化銨反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，
d)與4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中與鈉反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，f)與吡啶-2-羰基疊氮化合物反應形成吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
同樣特別優選的是上述的方法，通過下面的步驟，其中的2-氯代-5-異丙基-吡啶被轉化成5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺a)與硫脲反應形成5-異丙基-吡啶-2-硫醇，b)與氯反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酰氨，c)與氫氧化銨反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，d)與4-[4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中與鈉反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，f)與三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反應，形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-酰胺，g)與氯化銨和疊氮化鈉反應，形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
上面的方法同樣是本發明的一部分，通過下面的步驟，其中1-(N-嗎啉基)-丙烯-1被轉化為2-氨代-5-甲基-吡啶a)與氯代酰基腈反應，b)在無水的條件下與鹵化氫反應。
本發明的另一部分是上面的方法，通過下面的步驟，其中的2-氯代-5-甲基-吡啶被轉化成5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺a)與硫脲反應形成5-甲基-吡啶-2-硫醇，b)與氯反應形成5-甲基-吡啶-2-磺酰氯，c)與氫氧化銨反應形成5-甲基-吡啶-2-磺酰胺，d)與4-[4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物反應形成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中與鈉反應形成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，f)與三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反應，形成5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-酰胺，g)與氯化銨和疊氮化合物鈉反應，形成5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
同樣優選的是采用上面的方法制備內皮受體拮抗劑，例如5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺并且特別優選的例如吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯和/或5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
本發明的另一個優選的方面是通過上述方法得到的化合物。
實施例在氬氣氣氛下60分鐘內將3.54升(32.7摩爾)3-甲基丁醛加入到28℃的2.61升(30摩爾)嗎啉在25升環己烷中的溶液中。用另外的5升環己烷將剩余的3-甲基丁醛沖洗到反應混合物中。在80℃下將混合物加熱22小時，并共沸除去水，然后在45℃/180毫巴下蒸發。加入1.5升乙酸乙酯并再次在減壓下除去。殘留的剩余物為1-(N-嗎啉基)-3-(甲基)-丁烯-1。
將由上面反應得到的1-(N-嗎啉)-3-(甲基)-丁烯-1溶解在30升乙酸乙酯中。加入0.18升乙酸和0.012公斤對苯二酚后，使混合物在78℃下回流。當在1-2小時內加入3.72升(46.32摩爾)氯代酰基腈時，使溫度保持在78℃。繼續在78℃下攪拌1小時，然后當通入1.59公斤HCl氣體時，在75℃下攪拌3小時。在惰性氣體下將混合物冷卻到22℃，并且在10℃下2小時內用37升的碳酸氫鈉(3.6公斤)水溶液使pH達到8。在21℃下攪拌15分鐘后，分離有機相并用15升乙酸乙酯萃取2-氯-5-異丙基-吡啶兩次，合并的萃取物用15升氯化鈉溶液(4.8公斤NaCl)洗滌兩次。在45℃/25毫巴下蒸發有機相，并且使產物進行真空蒸餾(短柱)。在40-45℃/1毫巴下蒸餾2-氯代-5-異丙基-吡啶。以這種方法，得到了從3-甲基丁醛來的60％總收率的2-氯-5-異丙基-吡啶。
2-氯代-5-異丙基-吡啶可以轉化為吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯或5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，如下所示在水性HCl中，通過與硫脲的反應，2-氯代-5-異丙基-吡啶被轉化為5-異丙基-吡啶-2-硫醇。在乙酸中5-異丙基-吡啶-2-硫醇與氯的氯化反應得到5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯，通過用水性氫氧化銨處理，它被轉化為5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺。
用5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺的鉀鹽處理4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺。然后將該化合物加入到鈉的乙二醇溶液中。加熱后得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，然后將它加入到吡啶-2-羰基疊氮化合物的二氧六環溶液中，形成吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯(見歐洲專利0713875A1)。
通過4-氰基-吡啶與鈉的甲醇溶液的反應，然后通過加入氯化銨，4-氰基-吡啶被轉化為4-脒基-吡啶氯化氫。
將二乙基-(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸酯溶解在鈉的甲醇溶液中。之后，加入4-脒基-吡啶的氯化氫，得到5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶-4,6-二醇(或互變異構體衍生物)。該化合物與三氯氧磷一起加熱，得到4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基)-嘧啶，它與過乙酸一起煮，得到4-[4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嚷啶-2-基]-吡啶-1-氧化物。通過該化合物與這里的5-異丙基-2-吡啶-2-磺酰胺鉀的反應，得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，它作為在二甲氧基乙烷中的溶液被加入到鈉的乙二醇溶液中。得到了5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，它在乙腈中與三甲基硅氰化物和三乙胺一起加熱，得到了5-異丙基-吡啶-2-磺酸2-(氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嚷啶-4-基-酰胺。然后在二甲基甲酰胺中，它與氯化銨和疊氮化鈉一起被加熱，得到5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺(見WO96/19459)。
權利要求
1．制備結構式(Ⅰ)的2,5-二取代吡啶的方法
(Ⅰ)它包括下面的步驟a)結構式(Ⅱ)的化合物R1-CH=CH-R2(Ⅱ)與結構式(Ⅲ)的丙烯酸類化合物反應
(Ⅲ)形成結構式(Ⅳ)的化合物
(Ⅳ)并且b)在無水的條件下用鹵化氫反應結構式(Ⅳ)的化合物在這些結構式中，R1表示低級烷基，R2為二-(低級烷基)氨基或5-或6-元-N-雜環基團，它在氮原子上有自由價鍵，并且X表示鹵素。
2．根據權利要求1的方法，其中步驟a)是在無水酸的存在下在無水的溶劑中進行，該溶劑是從鹵代烴、酮、腈、酯、醚、醇或它們的混合物選出的。
3．根據權利要求1或2的方法，其中的溶劑是乙酸乙酯和乙酸的混合物。
4．根據權利要求1的方法，其中在步驟b)中結構式(Ⅳ)的化合物就地與氣體HBr或HCl反應。
5．根據權利要求1的方法，其中R1為支鏈的低級烷基。
6．根據權利要求1的方法，其中R1為異丙基。
7．根據權利要求1的方法，其中的X為氯。
8．根據權利要求1的方法，其中的R2為嗎啉基。
9．根據權利要求1的方法，其特點在于通過下面的步驟，1-(N-嗎啉基)-3-(甲基)-丁烯-1被轉化為2-氯代-5-異丙基-吡啶a)與氯代酰基腈反應，b)在無水的條件下加成鹵化氫。
10．根據權利要求9的方法，其特點在于通過下面的步驟，2-氯-5-異丙基-吡啶被轉化為吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯a)與硫脲反應形成5-異丙基-吡啶-2-硫醇，b)與氯反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯，c)與氫氧化銨反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，d)與4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中與鈉反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-酰胺，f)與吡啶-2-羰基疊氮化合物反應形成吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
11．根據權利要求9的方法，其特點在于通過下面的步驟，2-氯代-5-異丙基-吡啶被轉化成5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺a)與硫脲反應形成5-異丙基-吡啶-2-硫醇，b)與氯反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酰氯，c)與氫氧化銨反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，d)與4-[4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中與鈉反應形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，f)與三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反應，形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-酰胺，g)與氯化銨和疊氮化鈉反應，形成5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基｝-酰胺。
12．根據權利要求1的方法，其特點在于通過下面的步驟，1-(N-嗎啉基)-丙烯-1被轉化為2-氯代-5-甲基-吡啶a)與氯代酰基腈反應，b)在無水的條件下與鹵化氫反應。
13．根據權利要求12的方法，其特點在于通過下面的步驟，2-氯代-5-甲基-吡啶被轉化成5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺a)與硫脲反應形成5-甲基-吡啶-2-硫醇，b)與氯反應形成5-甲基-吡啶-2-磺酰氯，c)與氫氧化銨反應形成5-甲基-吡啶-2-磺酰胺，d)與4-[4,6-二氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物反應形成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯代-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，e)在乙二醇中與鈉反應形成5-甲基-吡啶-2-磺酸6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-氧-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基-酰胺，f)與三甲基甲硅烷基氰化物和三乙胺反應，形成5-甲基-吡啶-2-磺酸2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基-酰胺，g)與氯化銨和疊氮化鈉反應，形成5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
14．權利要求10的方法制備下面的內皮受體拮抗劑的應用吡啶-2-基-氨基甲酸2-[6-(5-異丙基-吡啶-2-磺酰基氨基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基氧]-乙基酯。
15．權利要求11的方法制備下面的內皮受體拮抗劑的應用5-異丙基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
16．權利要求13的方法制備下面的內皮受體拮抗劑的應用5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
17．根據權利要求1的方法得到的化合物。
全文摘要
本發明涉及到制備結構式(Ⅰ)的2,5－二取代吡啶的方法,它包括下面的步驟:a)結構式(Ⅱ)的化合物R
文檔編號A61P43/00GK1210105SQ98118370
公開日1999年3月10日 申請日期1998年8月17日 優先權日1997年8月19日
發明者P·斯普爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司