專利名稱：用于骨腫瘤治療或診斷的放射性藥物藥盒的制備方法
技術領域：
本發明屬于抗腫瘤藥物領域，具體涉及用于治療或診斷原發性和轉移性骨腫瘤的放射性藥物制劑的制備方法。
除原發性骨腫瘤患者外，大約50％的乳腺癌和前列腺癌患者會引發轉移性骨腫瘤；腎癌、甲狀腺癌、膀胱癌和子宮癌患者也有近20％擴散轉移為骨腫瘤。骨腫瘤除其致命性特點外，骨疼痛、病理性骨折等給病人造成很大痛苦，因此探索用放射性藥物盡早診斷和治療骨腫瘤，控制病情發展，減輕病人痛苦，提高病人生活質量是很有意義的。
在已有技術中，所用的放射性藥物制劑以其金屬配體絡合物的形式制備，特別是釤-153-乙二胺四甲撐膦酸(153Sm-EDTMP)。153Sm-EDTMP是目前常用的用于原發性和轉移性骨腫瘤治療的放射性藥物制劑。其制備方法有以下三種方法A將放射性核素的溶液與配體的溶液相混合，用氫氧化鈉(NaOH)將混合液PH值調至大約10，加熱混合溶液30分鐘，用鹽酸(HCl)將混合液的PH值調至7-8(見美國專利4898724)。
方法B將一定量的配體用無菌水溶解后，加入放射性核素的稀鹽酸(HCl)溶液，將混合液的PH值調至7-8，形成放射性金屬-配體絡合物(見歐洲專利0291605)。
方法C將放射性核素與配體或其藥用鹽絡合，并可以加入二價金屬離子，如鈣，隨后將放射性絡合物冷凍，并在給動物注射前解凍(見歐洲專利0462787和中國專利1063615)。
已有技術的不足之處在于當使用放射性藥物時，放射性核素的α,β,γ射線對有機物配體有輻射作用，可引起有機物配體的分解或聚合，從而導致放射性核素在生物體內分布的改變，并可能產生有毒物質。放射性核素對有機物配體的輻射作用時間越長，有機物配體的輻射損傷強度越大；放射性核素的放射性活度越大，有機物配體的輻射損傷強度也越大。
方法A中，形成的放射性金屬-配體絡合物在給動物注射之前，有很長的時間間隔，不可避免的發生有機物配體(如EDTMP)的輻射損傷，放射性絡合物溶液的顏色由無色變成粉紅色、黃色，直至黃褐色。顏色的變化表明已經產生了有機物配體的輻射損傷。在該方法中，對放射性核素和有機配體的混合溶液進行加熱，將加快有機物配體的輻射損傷，影響了診斷或治療的效果。
方法B中，雖然放射性絡合物的形成是在常溫下進行，但形成的放射性絡合物在給動物注射前，需存放很長的一段時間，不可避免的發生有機物配體的輻射損傷，影響療效。
方法C中，將放射性核素與配體或其藥用鹽絡合，隨后將放射性絡合物冷凍，并在給動物注射前解凍。雖然該方法可避免有機物配體的輻射損傷(參見歐洲專利0462787和中國專利1063615)，但是該方法在將放射性絡合物冷凍后，需要保持低溫，需耗費一定能量。
本發明的目的在于提供一種改進的放射性藥物制劑，可降低配體的輻射損傷而不改變放射性藥物的作用，使用方便的新型抗骨腫瘤藥盒。
本發明的技術方案如下用于骨腫瘤治療或診斷的放射性藥物藥盒的制備方法，是將配體或其藥用鹽制備成藥盒，配體與放射性核素溶液分別存放，使用時將放射性核素的溶液加入藥盒，與藥盒中的配體或其藥用鹽反應，形成放射性絡合物制劑。
適用于本發明的放射性核素有釤-153(153Sm)，鈥-166(166Ho)，釔-90(90Y)，鍶-89(89Sr)，鐿-175(175Yb)，镥-177(177Lu)，鉺-169(169Er)，釓-159(159Gd)。優選的放射性核素為153Sm，166Ho,90Y,而153Sm最佳。
適用于本發明的有機物配體有乙二胺四甲撐膦酸(EDTMP)，二乙三胺五甲撐膦酸(DTPMP)，羥乙基乙二胺三甲撐膦酸(HEEDTMP),1-羥基乙基二膦酸(HEDP),1-羧乙二胺四甲撐膦酸(CEDTMP)及其藥用鹽，EDTMP及其藥用鹽最為優選。本發明優選的放射性藥物為153Sm-EDTMP。
本發明有兩種方法制備用于診斷或治療骨腫瘤的放射性藥物。方法一為將有機物配體或其藥用鹽用適當的堿溶解后，分取一定體積的配體溶液于玻璃或塑料瓶中，用凍干機冷凍干燥，制成配體凍干藥盒，用時將放射性核素的酸性溶液定量地加入凍干的配體藥盒中，搖勻，得到所需PH值的放射性藥物制劑，立即給動物注射。方法二為將有機物配體或其藥用鹽用適當的堿溶解后，分取一定體積的配體溶液于玻璃或塑料瓶中，封蓋，成為配體的液體藥盒，用時將放射性核素的酸性溶液定量地加入配體的液體藥盒中，搖勻，得到所需PH值的放射性藥物制劑，立即給動物注射。
方法一為優選的方法。上述兩種方法中，藥盒中的堿的量是與放射性核素溶液中的酸度是相匹配的，使放射性核素溶液與藥盒中的配體混合后形成的絡合物溶液的PH值為7.0-9.0。
上述兩種方法中，適當的堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氨水。配體的藥用鹽是通過配體的酸與適宜的堿反應而制備。放射性核素的酸性溶液包括硫酸溶液，硝酸溶液，鹽酸溶液，優選的是放射性核素的鹽酸溶液。放射性核素的酸性溶液的PH值為0-6.0，優選的PH值為2.0-5.0，最為優選的PH值為3.0-4.0。
有機物配體藥盒，如EDTMP藥盒，將放射性核素的酸性溶液加入其中將形成定量的放射性核素配體絡合物，如153Sm-EDTMP，所得到的絡合物溶液的PH值為7.0-9.0。對于放射性藥物制劑153Sm-EDTMP，優選的EDTMP濃度為20-100mg/ml，最優選的EDTMP濃度為50-75mg/ml；優選的釤的濃度為2.0×10-4-1.5×10-3mol/l，最優選的釤的濃度為5.010-4-8.6×10-4mol/l EDTMP與153Sm的摩爾比約為200∶1。
本放射性藥物制劑，特別是153Sm-EDTMP，可將配體EDTMP制成凍干藥盒或液體藥盒，使用時將153Sm的酸性溶液定量地加入藥盒中，立即給動物注射，可減少放射性核素對配體的輻射損傷。
本發明中符號的說明Sm代表元素釤，有或無放射性的所有同位素。
(與本發明的其它放射性核素相似)。
153Sm代表原子量為153的釤的放射性同位素(與本發明的其它放射性核素相似)。
EDTMP代表乙二胺四甲撐膦酸。
153Sm-EDTMP代表釤-153-乙二胺四甲撐膦酸溶液中的絡合物，其中含有放射性的和非放射性的釤的同位素。放射性藥物指用于診斷或治療的放射性藥物，通常是含有放射性核素與有機物配體反應而形成的絡合物溶液。
藥盒指含有機物配體制劑的小瓶，其中加入放射性核素溶液，可形成放射性核素配體絡合物。
本發明的優點在于1使用方便。2解決了放射性核素對有機物配體的輻照分解問題。3提高了藥物療效。
實施例1稱取7.5克EDTMP于燒杯中，用2mol/lNAOH溶液溶解，用NAOH或HCL將溶液的PH調至9.5，使EDTMP濃度為75mg/ml，移取2.5ml于玻璃瓶或塑料瓶中，在凍干機中冷凍干燥后，封蓋，成為EDTMP的固體凍干藥盒制劑，常溫保存。使用時，取2.5ml 3.7×10-4mol/l釤的153SmCl2溶液于EDTMP凍干藥盒中，搖勻，其PH值為7.5，立即給患者注射，其中153Sm-EDTMP絡合物的放射化學純度大于99％。
按實施例1的方法制備2.5ml的EDTMP固體藥盒，觀察保存時間與配體EDTMP的顏色變化關系，結果見表1。
表1 2.5ml的EDTMP固體藥盒顏色與存放時間的關系
按實施例1的方法制備2.5ml的EDTMP固體藥盒，往其中加入3.7×10-4mol/1釤的153SmCl3溶液2.5ml，搖勻，此時配體EDTMP的濃度為75mg/ml，153Sm的放射性濃度為100mci/ml，溶液PH值為8.5,153Sm-EDTMP的放射性化學純度大于99％。觀察其顏色變化與存放時間的關系，結果見表2。
表2153Sm對EDTMp的輻射損傷與時間的關系
實施例2稱取7.5克EDTMP于燒杯中，用2mol/l的NaOH溶液溶解后，用NaOH或HCl溶液調PH值為9.5，使EDTMP濃度為150mg/ml，移取2.5ml于玻璃或塑料瓶中，封蓋，成為EDTMP的液體藥盒制劑，常溫保存。使用時，取2.5ml 7.4*10-4mol/l釤的153SmCl3溶液于EDTMP液體藥盒中，播勻，其PH值為7-9，立即給動物注射，其中153Sm-EDTMP絡合物的放射化學純度大于99％。
按實施例2的方法制備2.5ml的EDTMP液體藥盒，往其中加入6.4*10-4mol/l釤的153SmCl3溶液2.5ml，搖勻，此時配體EDTMP的濃度為75mg/ml,153Sm的放射性濃度為100mCi/ml，溶液PH值為8.5,153Sm-EDTMP的放射化學純度大于99％。觀察其顏色變化與存放時間的關系，結果見表3。
表3153Sm對EDTMP的輻射損傷與時間的關系
實施例3稱取5.0克DTPMP于燒杯中，用2mol/l的NaOH溶液溶解，再用NaOH或HCl將溶液PH值調至9.5，調整DTPMP濃度為50mg/ml，移取2ml此溶液于玻璃瓶或塑料瓶中，冷凍干燥后，封蓋，制成DTPMP的固體凍干藥盒制劑，保存。使用時，取2ml 4*10-4mol/l的90YCl3溶液于DTP-MP凍干藥盒中，搖勻，調PH值為8.0，立即給病人注射，其中90Y-DTP-MP的放射性化學純度大于99％。按實施例3的方法制備2ml的DTPMP固體藥盒，觀察存放時間與配體DTPMP的顏色變化關系，結果見表4。
表4 2ml的DTPMP固體藥盒與存放時間關系
按實施例3的方法制備2ml的DTPMP固體藥盒，加入4.0*10-4mol/l的90YCl3溶液2ml，播勻，此時配體DTPMP的濃度為50mg/ml，90Y的放射性濃度為120mCl/ml，溶液PH值為8.4,90Y-DTPMP的放化純度大于99％，觀察其顏色變化與存放時間的關系，結果見表5。
表590Y對DTPMP的輻射損傷與時間的關系
實施例4按實施例1的方法制備2ml的EDTMP固體藥盒，往其中加入4.0*10-4mol/l的90YCl3溶液2ml，搖勻，此時配體EDTMP的濃度為75mg/ml,90Y的放射性濃度為120mCi/ml，溶液的PH值為8.0,90Y-EDTMP的放射性化學純度大于99％。觀察其顏色變化與存放時間的關系。結果見表6。
表690Y對EDTMP的輻射損傷與時間的關系
權利要求
1一種用于骨腫瘤治療或診斷的放射性藥物藥盒的制備方法，其特征在于是將配體或其藥用鹽制備成藥盒，配體與放射性核素溶液分別存放，使用時再將放射性核素的溶液加入藥盒，與藥盒中的配體或其藥用鹽反應，形成放射性的絡合物制劑。
2根據權利要求1所述的方法，其特征在于放射性核素為釤-153，鈥-166，釔-90，鍶-89，鐿-175，镥-177，鉺-169，釓-159。
3根據權利要求2所述的方法，其特征在于放射性核素為釤-153，釔-90。
4上述任何權利要求的方法中，配體為乙二胺四甲撐膦酸，二乙三胺五甲撐膦酸，羥乙基乙二胺三甲撐膦酸，1-羥基乙基二膦酸，1-羧乙二胺四甲撐膦酸，或其藥用鹽。
5根據權利要求4所述的方法，其特征在于配體為乙二胺四甲撐膦酸或其藥用鹽。
6根據權利要求1所述的方法，藥盒是由配體或其藥用鹽與堿組成的固體。
7根據權利要求1的方法，其特征在于藥盒是由配體或其藥用鹽與堿組成的液體。
8根據權利要求6,7所述的方法，其特征在于堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氨水。
9根據權利要求8所述的方法，其特征在于堿為氫氧化鈉。
10根據權利要求6所述的方法，其特征在于藥盒通過下列步驟而制備(A)配體用堿溶解后，取一定體積的溶液于玻璃或塑料瓶中；(B)將玻璃或塑料瓶中的液體干燥，封蓋。
11根據權利要求7的方法中，藥盒的制備是將配體用堿溶液溶解后，分取一定體積于玻璃或塑料瓶中后，封蓋。
12根據權利要求10(B)的方法，其特征在于干燥玻璃或塑料瓶中液體的方法包括，冷凍干燥，真空干燥，加熱干燥。
13根據權利要求12的方法，其特征在于干燥玻璃或塑料瓶中液體的方法是冷凍干燥。
14根據權利要求1所述的方法，其特征在于放射性核素溶液是放射性核素的鹽酸溶液，硫酸溶液，硝酸溶液。
15根據權利要求14所述的方法，其特征在于放射性核素溶液是鹽酸溶液。
16根據權利要求15的方法，其特征在于放射性核素溶液的PH值為1-6。
17根據權利要求16的方法，其特征在于放射性核素溶液的PH值為3-4。
18根據權利要求1的方法，其特征在于藥盒中的堿的量與放射性核素溶液的PH值是相匹配的，使反應后絡合物溶液的PH值為7.0-9.0。
全文摘要
制備骨腫瘤治療或診斷用的放射性藥物的藥盒制備方法是將至少一個放射性核素與一個配體或其藥用鹽反應,形成絡合物。特別是釤－
文檔編號A61P35/00GK1210741SQ9811760
公開日1999年3月17日 申請日期1998年8月20日 優先權日1998年8月20日
發明者楊文武, 龐友印 申請人:中國核動力研究設計院