專利名稱：用于骨質疏松癥療程的試劑盒的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療和/或預防骨質疏松癥療程中的試劑盒。
更具體的是，本發明涉及一種治療骨質疏松癥的試劑盒，它是以序貫的方式把一種雙磷酸鹽和一種營養補充劑(或者一種安慰劑)給藥。
EP-0100718描述了具有“雙磷酸鹽”結構的新化合物，其中用INN命名的[4-氯苯基]-硫代亞甲基雙磷酸就是替魯卓酸(tiludronicacid)。人們已經發現該化合物具有在骨質疏松癥的治療中非常有益的特性(J.Y.Reginster等，The Lancet，DEC.；23/30，1989)。
EP-0162510，BE902308和AU8541619描述了使用試劑盒對骨質疏松癥的序貫療法，其中的試劑盒含有一種激活骨細胞的化合物、一種磷酸鹽和一種營養補充劑(或一種安慰劑)，在特定時間將它們連續給藥。
EP-210728描述了一種用于治療骨質疏松癥的試劑盒，它包括在1到90天服用一種雙磷酸鹽-并在以后的50到120天服用一種營養補充劑(或者安慰劑)。
WO94/00129描述了一種治療骨質疏松癥的方法，它包括在1至30天的療程中服用一種“高效”的磷酸鹽，這種療法可以在至少一天的休息期后接著進行。該國際申請給出了按照該發明能夠使用的″高效″磷酸鹽的表；在該專利中請中，提到替魯卓酸鹽(titudronate)是一種″低效″磷酸鹽之一，它不適合于該發明。在該專利申請中，以最少最有效的劑量(或者LED)為準再分為“高效、中效和低效”磷酸鹽，對″低效″磷酸鹽來說LED是較高的；當時，據報道該磷酸鹽的效力越低，給藥的頻率將會越多〔見第36頁，第12-14〕。
與這些報道相反，現在已經發現在骨質疏松癥的治療中，把替魯卓酸或其鹽和/或溶劑化物間歇給藥，可產生與連續給藥相同的治療效果，并具有消除副作用的優點，這種副作用是在用雙磷酸鹽連續治療的幾周后特別是在胃腸道部位所產生的。
更具體講，意外地發現把替魯卓酸或其一種鹽和/或溶劑化物序貫給藥7天且營養補充劑序貫服用21至24天能夠使患有骨質疏松癥患者的骨狀況有一個顯著的改進。
因此本發明的目的是提供一種用于治療和/或者預防骨質疏松癥的試劑盒，其是由替魯卓酸或其鹽和/或者溶劑化物和一種營養補充劑組成的，該試劑盒的特征在于它含有(a)7天劑量的替魯卓酸或其藥學上可接受的鹽和/或者溶劑化物，以及(b)分成在(a)后21至24天期間的給藥劑量的一種營養補充劑。
替魯卓酸的藥學上可接受的鹽包括與生理上可相容的有機堿或者無機堿的鹽；藥學可接受替魯卓酸鹽是替魯卓酸二鈉(tiludronate)，替魯卓酸二鈉半水合物和替魯卓酸二鈉1水合物(EP-582515)，最后兩個是更為理想的。
根據本發明的術語″營養補充劑″是指一種或多種物質，通常它們通過有規律的飲食被引入有機體，例如鈣和維生素D；當通過正常的食物飲食沒有攝入足夠量的這些物質時，用替魯卓酸或其一種鹽和/或溶劑化物為主的療法有不完全成功的風險。這就是替魯卓酸或其鹽和/或溶劑化物為主的療法與所述的營養補充劑結合服用的原因，特別有益的營養補充劑是鈣。
為了把本發明作為營養補充劑的鈣給藥，必須把它與藥學上可接受的有機的或者無機酸鹽化。這樣的鈣鹽包括碳酸鹽，氯化物，六水合氯化物，檸檬酸鹽，甲酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖酸乳酸鹽，谷氨酸鹽，甘油磷酸鹽，氫化磷酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸磷酸鹽，乙酰丙酸鹽，油酸鹽，一價或者三價磷酸鹽，氧脯氨酸鹽，硫酸鹽；葡糖酸乳酸鹽，碳酸鹽和葡糖酸鹽是特別優選的鈣鹽。
因而，當涉及到鈣時，把相應于所需Ca++量的鈣鹽作為參照。
上述所提到的鈣鹽能夠單獨或互相混合給藥。
本發明的試劑盒能夠使患有骨質疏松癥的患者經受這樣一種療程，該療程主要是把替魯卓酸或其一種鹽或溶劑化物和一種營養補充劑以一種實際和安全的方式序貫給藥。為了實際使用目的，考慮到治療的長期性，替魯卓酸或其鹽和/或溶劑化物和營養補充劑的劑量將以組合物的形式口服給藥。
根據發明的優選實施方案，該口服藥物組合物是固體形式，例如是可嘴嚼的或者泡騰的任意可分片劑形式，或者膠囊或顆粒的形式。
為了制備片劑形式的固體組合物，把主要活性組分替魯卓酸或者其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物用一種藥物載體如明膠、淀粉、乳糖，硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠、月桂基硫酸鈉、crospovidone，纖維素衍生物等。該片劑能夠用蔗糖或者任何其它適合物質包衣，例如獲得著色，或者處理這些片劑以便使其具有長效的或者是延遲的作用這樣它們可釋放預定數量的活性組分。這種類型的優選組合物含與替魯卓酸比較在1.5％至6％之間的月桂基硫酸鈉(EP-A-336851)。
把活性組分與稀釋劑混合并把所得到的混合物填入軟或者硬膠囊中可得到膠囊制劑。
水可分散的粉末或者顆粒能夠含有用分散或者濕潤劑，或用懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮以及增甜劑或者矯味劑混合的活性組分。
該活性組分也能與任意一種或多種載體或者添加劑一起形成微膠囊。
按照本領域普通技術人員所熟知的制藥技術制備含有鈣鹽并任意選擇與其它成份種混合的口服組合物。該組合物最好是片劑，片劑可任意分為可分散的或泡騰片或者均勻的可嘴嚼的片。
最好在相同的包裝中含有如上所述的28到31天療程中所必需的替魯卓酸或其鹽和/或溶劑化物和營養補充劑；分別包含替魯卓酸或其鹽和/或溶劑化物和營養補充劑的藥物組合物可任意被配制成不同的顏色或被編號，以便在長期的治療中有利于這種類型藥品的給藥。
給藥的替魯卓酸及其鹽和/或溶劑化物的每日劑量隨著被治療患者的特征如年齡、體重或疾病的嚴重程度的不同而變化；一般，替魯卓酸的每日劑量在10至400mg之間，有利地在30至300mg，優選50，75,150,175或者200mg，例如每天50或200mg。
根據發明的優選的技術方案，以單水合或半水合二鈉鹽的形式服用替魯卓酸是有益的。
這些劑量是針對替魯卓酸的。當該酸以藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物的形式服用時給藥量對應于所需要的替魯卓酸的劑量。
營養補充劑的每日劑量依賴于給藥的物質類型和患者的飲食。如果營養補充劑是鈣，用量可以在每天200至2000mg之間變化，有利地是每天500mg或者1000mg/天，用Ca++的mg表示。
為了獲得所要求的治療效果，上述療程在長期治療中應重復幾次，時間為6個月至幾年之間。
根據另一實施方案，本發明涉及治療和/或預防骨質疏松癥的方法，其由替魯卓酸的或其鹽和/或溶劑化物給藥7天，隨后21至24天為一周期服用一種營養補充劑如鈣組成的。
這樣，本發明還涉及一種治療和/或者預防哺乳動物的骨質疏松癥的方法，它是由按照下列計劃給哺乳動物服用有效量的替魯卓酸或者藥學上可接受的鹽和/或者溶劑化物和一種營養補充劑組成的(a)在7天的周期內服用每日劑量的替魯卓酸或藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，其后(b)在21至24天的周期內服用每日劑量的藥學上可接受的鈣鹽；(c)重復(a)和(b)直到達到所要求的骨增加。
在上文所定義的試劑盒用于這種療法中。
臨床試驗已經證實按照上述療法間歇性地服用本發明的試劑盒中所包含的活性成分會產生與連續服用替魯卓酸或其鹽和/或溶劑化物相同的治療效果。
而且，與使用雙磷酸鹽的常規治療相比，該類型的飲食療法有很好的耐受性并顯著地減少了副作用。
給出下列實施例以便詳細說明本發明。實施例1A.制備含有下列組分的片劑半水合替魯卓酸二鈉 58.6mg〔相應于50mg替魯卓酸〕乳糖 10.06mg月桂基硫酸鈉 1.125mgcrospovidone 3.75mg甲基羥丙基纖維素 1.3125mg硬脂酸鎂 0.15mg用凈化水進行制粒，凈化水在下面制備步驟中除去。B.制備含有下列組分〔Ca++總量500mg〕的片劑葡糖酸乳酸鈣2.94g碳酸鈣 0.30g蔗糖0.85g氯化鈉 0.02g糖化鈉 0.02g聚乙二醇0.2g碳酸氫鈉1g檸檬酸鈉1.65g橘子油 0.02gC.把按照A和B中制得的片劑放入適合給藥的包裝中。實施例2A.制備含有下列組分的片劑半水合替魯卓酸二鈉234.5mg〔相應于200mg的替魯卓酸〕乳糖 40.15mg月桂基硫酸鈉 4.5mgcrospovidone 15mg甲基羥丙基纖維素 5.25mg硬脂酸鎂 0.6mg用凈化水進行制粒，然后在隨后制備步驟中除去凈化水。B.制備含有下列組分〔Ca++總量500mg〕的片劑碳酸鈣 1.25g蔗糖0.85g氯化鈉 0.02g糖化鈉 0.02g聚乙二醇0.2g碳酸氫鈉1g檸檬酸鈉1.65g橘子油 0.02gC.把按照A和B中制得的片劑放入適合給藥的包裝中。
權利要求
1.一種按照飲食循環用于治療或預防骨質疏松癥的試劑盒，它包括服用的替魯卓酸或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物以及營養補充劑，該試劑盒的特征在于它含有(a)7個日劑量的替魯卓酸或其藥學上可接受的鹽和/或者溶劑化物，以及(b)在(a)后21至24天期間給予的分開劑量的一種營養補充劑。
2.根據權利要求1的試劑盒，其特征在于替魯卓酸的每日劑量為10到400mg。
3.根據權利要求2的試劑盒，其特征在于替魯卓酸的每日劑量選自于50、75、100、125、150、175和200mg中。
4.根據權利要求2的試劑盒，其特征在于替魯卓酸是其單水合或半水合的二鈉鹽。
5.根據權利要求1的試劑盒，其特征在于營養補充劑是藥學上可接受的鈣鹽形式的鈣。
6.根據權利要求5的試劑盒，其特征在于營養補充劑的每日劑量以Ca++的mg數計為200到2000mg，優選500mg或1000mg的鈣。
7.根據權利要求1的試劑盒，其特征在于(a)和(b)的劑型是片劑。
8.根據權利要求1的試劑盒，其特征在于它含有(a)7片含有50mg單水合或半水合的替魯卓酸二鈉形式的替魯卓酸以及(b)21到24片含有以Ca++計的500mg的藥學上可接受的鈣作營養補充劑。
9.根據權利要求1的試劑盒，其特征在于它含有(a)7片含有50mg單水合或半水合的替魯卓酸二鈉形式的替魯卓酸以及(b)21到24片含有以Ca++計的1000mg的藥學上可接受的鈣作營養補充劑。
10.根據權利要求1的試劑盒，其特征在于它含有(a)7片含有200mg單水合或半水合的替魯卓酸二鈉形式的替魯卓酸以及(b)21到24片含有以Ca++計的500mg的藥學上可接受的鈣作營養補充劑。
11.根據權利要求1的試劑盒，其特征在于它含有(a)7片含有200mg的單水合或半水合的替魯卓酸二鈉形式的替魯卓酸以及(b)21到24片含有以Ca++計的1000mg的藥學上可接受的鈣作營養補充劑。
12.一種治療和/或預防哺乳動物骨質疏松癥的方法，它包括把替魯卓酸或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物給藥7天，之后還剩余21到24天。
13.根據權利要求12的方法，其特征在于在剩余期間內服用一種營養補充劑。
14.根據權利要求13的方法，其特征在于該營養補充劑為鈣。
15.一種治療和/或預防哺乳動物骨質疏松癥的方法，它包括把替魯卓酸或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和一種營養補充劑按照下列計劃給藥(a)在7天的期間內服用每日劑量的替魯卓酸或藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物；其后(b)在21至24天的期間內服用每日劑量的藥學上可接受的鈣鹽；(c)重復(a)和(b)直到達到所要求的骨增加。
16.根據權利要求15的方法，其特征在于使用權利要求1到11中任何一個所定義的試劑盒。
17.根據權利要求15的方法，其特征在于替魯卓酸的每日劑量為10到400mg。
18.根據權利要求17的方法，其特征在于替魯卓酸的每日劑量選自于50、75、100、125、150、175和200mg中。
19.根據權利要求12或15的方法，其特征在于替魯卓酸是以單水合或半水合的替魯卓酸二鈉給藥的。
20.根據權利要求15的方法，其特征在于在(b)期間服用每日劑量為200到2000mg的藥學上可接受的鈣鹽。
全文摘要
本發明涉及一種治療和/或預防骨質疏松癥的試劑盒，它可用于一種治療循環中，該治療循環主要是把替魯卓酸或其鹽和/或溶劑化物和鈣連續給藥28到31天。
文檔編號A61P43/00GK1168634SQ95196670
公開日1997年12月24日 申請日期1995年12月5日 優先權日1994年12月6日
發明者M·加薩德, O·格羅斯, J·吉拉德 申請人:薩諾費公司