專利名稱：：含有羥基吡啶硫酮和醇的協同抗菌組合物的制作方法
技術領域：
：本發明通常涉及含有羥基吡啶硫酮的組合物，具體地說，涉及對格蘭氏陰性細菌具有協同功效的此類組合物。生物殺傷劑對于工業，個人護理，醫療和其它產品和材料提供抗菌保護。通常，生物殺傷劑具有一種或多種缺陷，這些缺陷將限制它的商業實用性，例如對于它將殺滅的微生物類型而言抗菌功效的范圍多少受到限制，或對哺乳動物具有毒性的危險，或其它對環境的不利影響。使用選擇種類的醇作為抗菌劑，例如羥基吡啶硫酮鋅的所謂的“增強劑”已被公開在美國專利4,006,218中。公開在該218專利中的醇選自一羥基脂族醇、環己基取代的鏈烷醇、特定結構的苯基鏈烷醇，以及特定結構的苯酚衍生物。在寬的使用濃度范圍中表現出協同功效的羥基吡啶硫酮和其它醇的新的組合物為生物殺傷劑領域所極其需要，尤其是如果該組合物還對哺乳動物顯示出低的毒性。本發明提供了一些這樣的組合物。一方面，本發明涉及一種具有協同抗細菌和抗真菌功效的抗菌組合物，包含羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或它們的混合物，以及一種選自苯基乙醇、芐醇、2-苯氧乙醇，和它們的混合物的芳香醇。另一方面，本發明涉及一種具有協同抗細菌和抗真菌功效的抗菌組合物，包含羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或它們的混合物，以及3-苯基-1-丙醇。另一方面，本發明涉及一種使包含水或含水有機溶劑的組合物具有抗菌活性的方法，它包括向其中加入抗菌有效量的至少一種上述抗菌組合物。另一方面，本發明涉及一種涂覆底物以在底物上提供能有效抗菌的涂層的方法，它包括將底物與涂覆組合物接觸，所述涂覆組合物包含至少一種上述抗菌組合物。另一方面，本發明涉及一種包含底物和在所述底物上的涂層的涂覆底物，所述涂層按如下制備(a)將底物與涂覆組合物接觸，該涂覆組合物包含至少一種上述抗菌組合物，和(b)干燥所述底物上的所述涂覆組合物，以制備所述涂覆底物。另一方面，本發明涉及一種涂料，包括(a)一種包含水或一種選自乙烯基樹脂、醇酸樹脂、環氧樹脂、丙烯酸樹脂、聚氨酯樹脂和聚酯樹脂的樹脂和它們的混合物的基本介質，(b)一種生物殺傷劑，包括抗菌有效量的羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或它們的混合物，以及一種醇，所述生物殺傷劑在涂料的桶內(in-can)儲藏期間以至少足以對微生物生長產生抑制的量存在。因此，在使用前的儲藏期間，在涂料中抗菌組合物以至少足以起到“桶內殺菌劑”作用的量來使用。另外，當涂料在底物上干燥時，抗菌組合物可以足以對涂料產生抗菌功效的量使用，雖然應適當注意避免醇從底物上瀝濾出，例如通過使用密封劑來定時調節醇從底物上的涂料中釋放。另一方面，本發明涉及包含適宜載體和至少一種上述抗菌組合物的肥皂，香波或皮膚護理藥物。另一方面，本發明涉及包含水或有機堿液，和至少一種上述抗菌組合物的金屬加工液。本發明的另一方面涉及還另外包含一種選自腐蝕抑制劑，表面活性劑和它們的混合物的成分的上述金屬加工液。另一方面，本發明涉及包含塑料或紡織或非織造纖維的組合物，它混合包含塑料或纖維和至少一種上述抗菌組合物。在閱讀下面對本發明的詳細描述后，這些和其它方面將變得顯而易見。根據本發明目前已驚奇地發現羥基吡啶硫酮酸或其鹽與本文描述的所選擇的芳香醇的結合提供了對格蘭氏陰性細菌的協同抗菌有效性。不希望被任何特定的理論束縛，根據格蘭氏陰性細菌的獨特的結構構型，即它具有外細胞膜，本發明人認為與本發明組合物相關的協同功效可歸功于本發明抗菌組合物的進攻方式。通過阻止進入細胞膜和細胞內部，外細胞膜對某些抗菌素和生物殺傷劑具有抗性。根據本發明，本發明人已發現一些化合物，即特定的芳香醇通過促進透過細菌的外細胞膜，從而促進抗菌組合物的羥基吡啶硫酮成分進入細菌細胞而與羥基吡啶硫酮協同作用。接著羥基吡啶硫酮通過催化氫離子和鉀離子通過微生物細胞膜的電中性交換來摧毀為微生物代謝提供能鍵的質子動力。用于本發明的特定的芳香醇對具有較低的毒性和對于用作化妝品，藥物和香水中的保存劑的廣泛認可提供了增加的益處。本發明通過與比主生物殺傷劑便宜的醇助生物殺傷劑結合而可使用減少量的羥基吡啶硫酮主生物殺傷劑，從而提供了一種制備便宜且擁有上述的對格蘭氏陰性細菌具有協同抗菌有效性特點的抗菌組合物。如本文所采用，術語“協同抗菌有效性”指組合物顯示出比當組合物各成分單獨使用時產生的活性的加和更大的對格蘭氏陰性細菌的抗菌活性。組合物對于格蘭氏陰性細菌的生長顯示出協同抗菌活性，并且還對寬范圍的微生物，最顯著的為細菌和真菌產生極好的抗菌活性。當該組合物用于，例如含水工業官能液組合物，如金屬加工液，潤滑液或免疫試驗的診斷試劑中時，提供了抗菌活性以在使用這些液體時提供對微生物，例如細菌和真菌的生物殺傷保護。用于本方法和本發明的組合物中的羥基吡啶硫酮優選為羥基吡啶硫酮鹽，例如羥基吡啶硫酮鈉、羥基吡啶硫酮鋅、羥基吡啶硫酮脫乙酰殼多糖、羥基吡啶硫酮二硫化鎂、羥基吡啶硫酮銅等，但如果需要，可使用羥基吡啶硫酮酸。較優選的羥基吡啶硫酮鹽包括羥基吡啶硫酮鈉，羥基吡啶硫酮銅和羥基吡啶硫酮鋅，最優選的為羥基吡啶硫酮鈉。可用于本發明的羥基吡啶硫酮鈉為熟知的商品，它通常如美國專利3,159,640的公開所描述的通過將2-氯吡啶-N-氧化物與NaSH和NaOH反應而制備。羥基吡啶硫酮鋅可如美國專利2,809,971的公開所描述的通過將1-羥基-2-吡啶硫酮(即羥基吡啶硫酮酸)或其可溶鹽與鋅鹽(如ZnSO4)反應以形成羥基吡啶硫酮鋅沉淀而制備。在使用中，本發明的抗菌組合物優選含有醇與羥基吡啶硫酮的重量比為約1∶1至約10,000∶1之間，較優選為約1∶1至約1,250∶1之間。本發明的抗菌組合物適宜于多種用途，例如用于肥皂，香波，皮膚護理藥物，金屬加工液，涂料或摻入到塑料或紡織或非織造纖維之中或之上。本發明的抗菌組合物的一個重要的使用用途是在官能液，例如金屬加工液中。這些官能液通常以含有抗菌組合物和官能液的其它成分的含水濃縮液的形式使用。在含水濃縮液中，提供了足夠量的抗菌組合物，這樣“加工”官能液含有生物殺傷劑有效量的抗菌組合物。為了滿足這個要求，金屬加工液的濃縮液例如優選含有總量達約15％(重量)或更多的抗菌組合物，從而在“加工”液中提供約1,500ppm或更多的抗菌組合物，該濃縮液與“加工”液體的稀釋比例為約1∶10至約1∶100之間。作為說明，加工官能液可適宜含有約1,000ppm的醇和約250ppm的羥基吡啶硫酮。其它的官能液，例如化妝品通常被直接制成制劑(不需要濃縮液)，可含有高達5000ppm或更多的抗菌組合物。本發明的抗菌組合物還可用于涂料中，包括內墻和外墻家用涂料，工業和商業涂料。當本發明的抗菌組合物優選以占涂料重量的約0.01％(重量)至約10％(重量)的總量作為涂料儲藏期間和使用前的桶內殺菌劑使用時，獲得了尤其良好的效果。雖然抗菌組合物還適宜于與船舶漆結合使用，例如用于船殼上，但由于醇的較高水溶性，應小心避免醇成分從涂料中浸提。通過使用已知的密封技術以產生包含醇核和水不溶性殼的膠囊可適宜地控制浸提。此外，抗菌組合物在膠乳和醇酸類型的外用漆中提供了所需的效果。如本領域熟知，涂料組合物通常含有樹脂，顏料和各種任選的添加劑，例如增稠劑，濕潤劑等。樹脂優選選自乙烯基樹脂、醇酸樹脂、環氧樹脂、丙烯酸樹脂、聚氨酯樹脂和聚酯樹脂和它們的混合物。樹脂優選以占涂料或涂料基質重量約20％至約80％的量使用。此外，本發明的涂料組合物任選還含有對粘度，濕潤能力和可分散性以及對冷凍和電解質的穩定性和發泡性質具有有利影響的任選的添加劑。如果船舶漆正在制造，該漆優選含有溶脹劑，使漆在它的海水環境中逐漸“脫落”，從而導致與海水環境的水介質接觸的涂料表面的新暴露的生物殺傷劑的生物殺傷功效重新恢復。溶脹劑的實例為天然產生或合成粘土，例如高嶺土，蒙脫土和膨潤土，粘土云母(白云母)，和綠泥石(hectonite)等。除開粘土，其它的溶脹劑包括天然或合成的聚合物，例如可購得的POLYMERGEL，已被發現可用于本發明的組合物中來提供所需的“脫落”效果。可單獨或混合使用溶脹劑。任選的添加劑的總量優選不大于涂料組合物總重量的20％(重量)，較優選為約1％至約5％(重量)之間。增稠劑的實例包括纖維素30衍生物，例如甲基、羥基乙基、羥基丙基和羧基甲基纖維素、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)，聚(丙烯酸)鹽和丙烯酸/丙酰胺共聚物的鹽。適宜的濕潤劑和分散劑包括多磷酸鈉、低分子量的聚(丙烯酸)鹽、聚(乙磺酸)鹽、聚(乙烯基膦酸)鹽，聚(馬來酸)鹽和馬來酸與乙烯，具有3-18個碳原子的1-烯烴和/或苯乙烯的共聚物的鹽。為了增加對冷凍和電解質的穩定性，可向涂料組合物中加入各種二醇單體，例如乙二醇、丙二醇和丁二醇或它們的聚合物，或乙氧基化化合物。例如環氧乙烷與長鏈烷醇、胺、醇酸苯酚、聚(丙二醇)或聚(丁二醇)的反應產物，或它們的混合物等。可通過加入溶劑，例如乙二醇、丁基乙二醇、乙酸乙基乙二醇酯、乙酸乙基二甘醇酯、乙酸丁基二甘醇酯、苯或烷基化芳香烴來降低涂料組合物的最低成膜溫度(白點)。作為消泡劑，適宜的實例為聚(丙二醇)和聚硅氧烷。任選的其它生物殺傷劑可另外摻入到本發明的涂料制劑中。可用的任選的溶劑包括甲基異丁基酮(本文稱為“MIBK”)、二甲苯、乙苯、甲醇和它們的混合物。本發明的涂料組合物可用作天然或合成物質的涂料，例如木材，紙，金屬，織物和塑料。它尤其適宜作為外墻涂料，極其適宜用作船舶漆。本發明的組合物可以液體或可涂布的固體形式作為消毒劑和殺菌劑單獨或與惰性載體例如水、液態烴、乙醇、異丙醇等結合用于本文描述的任何一種用途中。它們可以常規方法使用來防治各種底物中的細菌和真菌，并且可以常規的方法，例如噴霧，浸漬，浸潤浸漬等以抗菌量施用到細菌或真菌生物體或它們的底物上。本發明將通過下面實施例來進一步說明。除非另有說明，“份數”和“％”分別為“重量份”和“重量百分比”。雖然在上面已根據具體實施方案對本發明進行了描述，很顯然在不背離本文描述的發明本質時，可進行許多變化，修改和變異。因此，它將包括所有這些落入所附權利要求書的實質和寬范圍中的變化，修改和變異。實施例1羥基吡啶硫酮加上醇的MIC試驗使用Dougherty等描述的“棋盤”MIC(“最小抑制濃度”)方法的改型來評價羥基吡啶硫酮鈉與其它化合物的相互作用。這個方法使得大量的不同比例的生物殺傷劑的混合物的效果易于被測定。在微升盤中將羥基吡啶硫酮在胰蛋白酶大豆肉湯(TSB)中的儲液用TSB稀釋，并將試驗化合物稀釋在裝有TSB的試管中。將試驗化合物的每一稀釋液的等分試樣加入到含有羥基吡啶硫酮稀釋液和作為對照的未加藥的TSB的孔中，用未混合的羥基吡啶硫酮或試驗化合物的行來確定純羥基吡啶硫酮或試驗化合物的MIC。將等體積的含有懸浮在TSB中的106細菌/ml或105真菌孢子/ml的試驗培養物加入到各個孔中，將盤在28℃下溫育。確定產生生長抑制的最低濃度(MIC)。確定分數抑制濃度(FIC)，即在混合物中生物殺傷劑的MIC與純物質的MIC的比值，計算各混合物的FIC的和(“FIC指數”)。各種類型的相互作用根據指數大小來分類如果＜1，具有協同作用；如果＝1，具有加和作用；如果＞1，具有拮抗作用。含有變化比例的羥基吡啶硫酮和芳香醇的混合物協同地抑制格蘭氏陰性細菌(即綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))和真菌(即黑曲霉(Aspergillusniger))的生長，其被分別示于下面的表1和2的數據所證實。″39641/20.52″20641/30.51</table></tables>a對綠膿桿菌NCIMB菌株6749測定最小抑制濃度(MIC)。將NPT和細菌細胞的接種物加入pH調為5.8的胰蛋白酶大豆肉湯(TSB)中。將試驗化合物溶于TSB，并將所得溶液調至pH5.8，過濾滅菌。在TSB中稀釋混合物(pH5.8)并在28℃下溫育4-5天。b分數抑制濃度指數如果＝1，具有加和作用；如果＜1，具有協同作用；如果＞1，具有拮抗作用表2羥基吡啶硫酮鈉(NPT)混合物的協同抗真菌作用混合物的MIC(ppm)a試驗化合物試驗化合物NPT比率(TC/NPT)FIC指數b無032--苯氧基乙醇50000--″250021250/10.63″12501678/10.75″6251639/10.63″3131620/10.56″156820/10.28″78810/10.27″39162/10.513-苯基-1-丙醇25000--″12508156/10.75″6251639/10.75″3131620/10.63″1561610/10.56″78420/10.16″39410/10.13無016--</table></tables></tables>的MWF中分離出的七種細菌和兩種真菌(假單胞菌(PseudomonasrubescensNCIMB12202)，施氏假單胞菌(Pseudomonasstutzerisp.)，熒光假單胞菌(Pseudomonasfluorescens)NCIMB12201，綠膿桿菌NCIMB6749，食油假單胞菌(Pseudomonasoleovorans)NCIMB6576，糞產堿桿菌，弗氏檸檬酸細菌NCIMB12203，鐮孢屬數種和頭孢屬數種)的懸浮液引發。將液體在旋轉搖床上連續攪拌，對胰蛋白酶大豆瓊脂上存活的細菌和每升添加100mg硫酸慶大霉素的胰蛋白酶大豆瓊脂上存活的真菌進定期取樣。兩周后，相對于未處理的對照組，在羥基吡啶硫酮-PPA液體中觀察到顯著的對細菌和真菌生長的抑制，它由示于下表3的數據所示用羥基吡啶硫酮鈉(NPT)和3-苯基-1-丙醇(PPA)處理金屬加工液濃縮液的5％水乳液。權利要求1.一種對格蘭氏陰性細菌具有協同抗菌活性的抗菌組合物，包含羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或其混合物，和一種選自苯基乙醇、芐醇，和2-苯氧基乙醇的芳香醇，乙醇、異丙醇、正丁醇和它們的混合物。2.權利要求1的組合物，其特征在于所述芳香醇與所述羥基吡啶硫酮鹽或羥基吡啶硫酮酸的重量比為約1∶1至約10,000∶1。3.一種使包含水或含水有機溶劑的組合物具有抗菌活性的方法，其特征在于向其中加入抗菌有效量的羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或其混合物，以及一種醇。4.權利要求3的方法，其特征在于所述醇為芳香醇，且其中所述醇與所述羥基吡啶硫酮鹽或羥基吡啶硫酮酸的重量比為約1∶1至約10,000∶1。5.權利要求3的方法，其特征在于所述醇為芳香醇，且所述醇與所述羥基吡啶硫酮鹽或羥基吡啶硫酮酸的重量比為約1∶1至約1,250∶1。6.一種涂覆底物以在底物上產生能有效抗菌的涂層的方法，其特征在于將底物與涂覆組合物接觸，該涂覆組合物包括羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或其混合物，和一種醇。7.一種包含底物和在所述底物上的涂層的涂覆底物，所述涂層的特征在于按如下制備(a)將底物與涂覆組合物接觸，該涂覆組合物包括羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或其混合物，和一種醇，以在所述底物上產生涂層，和(b)干燥所述底物上的所述涂覆組合物，以制備所述涂覆底物。8.一種涂料，其特征在于含有(a)一種包含水或一種選自乙烯基樹脂、醇酸樹脂、環氧樹脂、丙烯酸樹脂、聚氨酯樹脂和聚酯樹脂的樹脂和它們的混合物的基本介質，(b)一種包含抗菌有效量的羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或它們的混合物，以及一種醇的生物殺傷劑，所述生物殺傷劑以至少足以對涂料的桶內儲藏期間的微生物生長產生抑制的量存在。9.一種肥皂，香波或皮膚護理藥物，其特征在于含有適宜的載體和抗菌有效量的羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或它們的混合物，以及一種醇。10.一種金屬加工液，其特征在于含有水或一種有機堿液以及抗菌有效量的羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或它們的混合物，以及一種醇。11.一種包含塑料或紡織或非織造纖維的組合物，其特征在于混合含有一種塑料或纖維以及抗菌有效量的羥基吡啶硫酮酸或羥基吡啶硫酮鹽，或它們的混合物，以及一種醇。全文摘要本文公開了一種對格蘭氏陰性細菌具有協同抗菌功效的抗菌組合物，包含抗菌有效量的羥基吡啶硫酮鹽或羥基吡啶硫酮酸，以及一種醇，優選為芳香醇。還公開了一種使包含水或有機溶劑的組合物具有抗菌活性的方法，包括向其中加入抗菌有效量的上述抗菌組合物。文檔編號A61K8/00GK1168653SQ95196619公開日1997年12月24日申請日期1995年11月24日優先權日1994年12月5日發明者J·D·小尼爾森申請人:奧林公司