專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及吲哚衍生物，制備方法和用于其制備的中間體，含有它們的藥物組合物及其醫療用途。本發明的活性化合物可用于治療偏頭痛和其他疾病。
美國專利4,839,377和4,855,314以及歐洲專利申請公開號313397提到5-取代3-氨烷基吲哚。這些化合物可用于治療偏頭痛。
英國專利申請040279提到3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羧酰胺。這些化合物可用于治療高血壓，Raymond病和偏頭痛。
歐洲專利申請公開號303506提到3-多氫吡啶基-5-取代-1H-吲哚。這些化合物具有5-HT1受體激動劑和血管收縮活性并可用于治療偏頭痛。
歐洲專利申請公開號35477提到N-哌啶基吲哚基乙基-烷烴磺酰胺衍生物。這些化合物具有5-HT1受體激動劑和血管收縮活性并可用于治療偏頭痛。
歐洲專利申請公開號438230,494774和497512提到吲哚取代的5元雜芳基化合物。這些化合物具有5-HT1樣受體激動劑活性并可用于治療偏頭痛和其它疾病，對這些疾病來說，其受體的選擇性激動劑已被說明。
本發明涉及下式化合物及其藥物上可接受的鹽 其中A代表一個鍵，C1-C4烷基或C1-C4鏈烯基；n是0，1或2；R1是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷雜芳基或-(CH2)mR6；W，X，Y和Z各自為氧，硫，氮或碳，條件是W，X，Y或Z至少一個是氮；R2，R3，R4和R5各自為氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷雜芳基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，OR7，-NR7R8，-(CH2)sOR7，-SR7，-SO2NR7R8，-NR7SO2R8，-NR7CO2R8，-CONR7R8或-CO2R7；R2和R3，R3和R4或R4和R5中的一組可以形成5至7元烷基環，6元芳環，含有一個雜原子(N，O或S)的5至7元雜烷環，或含有1或2個雜原子(N，O或S)的5至6元雜芳環；R6是氰基，三氟甲基，或-OR9；R7，R8和R9各自為氫，C1至C6烷基，-(CH2)mR10，C1至C3烷芳基，或芳基；R7和R8一起可以形成C4-C7烷基環；R10是氰基，三氟甲基，或C1-C4烷氧基；R11是氫，-OR12，或-NHCOR12；R12是C1至C6烷基，芳基或C1至C3烷芳基；m是1，2或3；S是0，1，2或3；上面的芳基和烷芳基中的芳基部分分別選自苯基或取代的苯基，其中所說的取代的苯基可以被1至3個選自C1至C4烷基，鹵素(如氟，氯，溴或碘)，羥基，氰基，羧酰氨基，硝基及C1至C4烷氧基所取代。這些化合物可用于治療偏頭痛和其它疾病。
本發明化合物包括所有式I的光學異構體(如在任何手性部位的R和S立體構型(stereogenicity))及它們的外消旋，非對映異構或差向異構混合物。當R11是氫時，式I中標有星號的手性碳具有R絕對構型的差向異構體為優選的，當R11是-OR12或-NHCOR12且n是0或1時，式I中標有星號的手性碳具有S絕對構型的差向異構體為優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12及n是2時，式I中標有星號的手性碳具有R絕對構型的差向異構體為優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是0時，順式差向異構體[氮雜環丁烷環上為(2S，3S)絕對構型]為特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是1時，順式差向異構體[吡咯烷環上為(2S，4R)絕對構型]為特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是2時，順式差向異構體[哌啶環上為(2R，5R)絕對構型]為特別優選的。
除非另有說明，這里所指的烷基以及這里所指的其它基團(如烷氧基)中的烷基可以是直鏈或支鏈的，也可以是環狀的(如環丙基，環丁基，環戊基或環己基)或是直鏈或支鏈的并含有環狀部分。
本發明的優選化合物是那些式I化合物，其中A是一個鍵或-CH2-；n是1；R1是氫，C1-C4烷基或-CH2CH2OCH3；Z是氮；Y是碳；W和X分別是氧，硫，氮或碳；并且R2，R3和R4如上定義。在前面所述的優選化合物中，當R11是氫時，較優選的是在式I中標有星號的手性碳具有R絕對構型的差向異構體。在前面所述的優選化合物中，當R11是-OR12或-NHCOR12時，較優選的是式I中標有星號的手性碳具有S絕對構型的差向異構體。在前面所述的化合物中，當R11是-OR12或-NHCOR12時，特別優選順式差向異構體[在吡咯烷環上為(2S，4R)絕對構型]。
下列化合物是特別優選的(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；以及(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
本發明也涉及用于治療高血壓，抑郁，焦慮，飲食紊亂，肥胖，藥物濫用，聚集性頭痛，偏頭痛，疼痛和慢性陣發性偏頭痛以及與血管疾病有關的頭痛的藥物組合物，它包括在治療這些疾病中有效量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽和一種藥物上可接受的載體。
本發明也涉及治療高血壓，抑郁，焦慮，飲食紊亂，肥胖，藥物濫用，聚集性頭痛，偏頭痛，疼痛和慢性陣發性偏頭痛以及與血管疾病有關的頭痛的方法，它包括給需要治療的哺乳動物(如人)施用治療這些疾病中有效量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明也涉及用于治療缺乏血清素激活的神經傳遞引起的疾病(如抑郁，焦慮，飲食紊亂，肥胖，藥物濫用，聚集性頭痛，偏頭痛，疼痛及慢性陣發性偏頭痛和與血管疾病有關的頭痛)的藥物組合物，它包括給需要治療的哺乳動物(如人)施用在治療這些疾病中有效量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明也涉及治療由缺乏血清素激活的神經傳遞引起的疾病(如(抑郁，焦慮，飲食紊亂，肥胖，藥物濫用，聚集性頭病，偏頭痛，疼痛和慢性陣發性偏頭痛以及與血管疾病有關的頭痛)的方法，它包括給需要治療的哺乳動物(如人)施用在治療這些疾病中有效量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明也涉及下式化合物 其中n、A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4，R5和R11如上定義；R13是C1-C6烷基，芳基或烷芳基(優選芐基)。標有*的手性碳的式II化合物的R差向異構體為優選的。本發明化合物包括式II的所有光學異構體(如在任何手性部位的R和S立體構型(stereogenicity))及它們的外消旋，非對映異構或差向異構混合物。當R11是氫時，在式II中標有星號的手性碳具有R絕對構型的差向異構體為優選的，當R11是-OR12或-NHCOR12且n是0或1時，在式II中標有星號的手性碳具有S絕對構型的差向異構體為優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是2時，式II中標有星號的手性碳具有R絕對構型的差向異構體為優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是0時，順式差向異構體[在氮雜環丁烷環上為(2S，3S)絕對構型]為特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是1時，順式差向異構體[在吡咯烷環上為(2S，4R)絕對構型]為特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是2時，順式差向異構體[在哌啶環上為(2R，5R)絕對構型]為特別優選的。
本發明也涉及下式化合物 其中n、A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4，R5，R11和R13如上定義；R14是鹵素(如氟，氯，溴或碘[優選溴或碘])；且R15是-COCF3，-SO2CH3，-SO2Ph[Ph＝苯基]或-CO2C(CH3)3[優選-COCF3]。本發明化合物包括式III的所有光學異構體(如在任何手性部位的R和S立體構型stereogenicity)及它們的外消旋，非對映異構或差向異構混合物。當R11是氫時，在式III中標有星號的手性碳具有R絕對構型的差向異構體為優選的，當R11是-OR12或-NHCOR12且n是0或1時，在式III中標有星號的手性碳具有S絕對構型的差向異構體為優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是2時，在式III中標有星號的手性碳具有R絕對構型的差向異構體為優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是0時，順式差向異構體[在氮雜環丁烷環上為(2S，3S)絕對構型]為特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是1時，順式差向異構體[在吡咯烷環上為(2S，4R)絕對構型]為特別優選的。當R11是-OR12或-NHCOR12且n是2時，順式差向異構體[在哌啶環上為(2R，5R)絕對構型]為特別優選的。式III化合物可用作制備式II化合物的中間體。
本發明化合物通過下列反應路線制備。
式III化合物可以在一種合適的溶劑中用膦和偶氮二羧酸酯將式IV和V化合物進行Mitsunobu偶合反應來制備，其中n，A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4，R5，R11，R12，R13，R14和R15如上定義。合適的膦包括三烷基膦和三芳基膦，優選三苯基膦。合適的偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二烷基酯，優選二偶氮二羧酸二乙酯。合適的溶劑包括二氯甲烷，醚類(四氫呋喃，二乙醚和1，4-二噁烷)，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。優選的溶劑是四氫呋喃。反應可以在約0℃至約65℃的溫度下進行，最好在約25℃。
式II化合物可以在合適的隋性溶劑中用相轉移催化劑和堿將式III化合物進行過渡金屬催化環合來制備，式III中n，A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4，R5，R11和R13如上定義，R14是鹵素(優選溴或碘)及R15是-COCF3，-SO2CH3，-SO2Ph，或-CO2C(CH3)3，優選三氟甲基乙酰基[-COCF3]。合適的催化劑包括鈀鹽如乙酸鈀(II)或氯化鈀(II)(優選乙酸鈀)及銠鹽如氯化三(三苯基)銠(I)。合適的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺，乙腈和N-甲基吡咯烷。優選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。合適的相轉移催化劑包括四烷基銨囟化物，并優選四正丁基銨氯化物。合適的堿包括叔胺，碳酸氫鈉和碳酸鈉。優選的堿是三乙胺。反應在約60℃至約180℃的溫度下進行，優選從約80℃至100℃。
式IB化合物(R1＝-CH3)可以在隋性溶劑中用氫化物還原劑將式II化合物進行氫化物還原來制備。式II化合物中n，A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4和R5如上定義，R13選自C1-C6烷基，芳基和烷芳基(優選芐基)。合適的氫化物還原劑包括氫化鋁鋰，二硼烷，硼氫化鋰和氨基鈉。優選的試劑是氫化鋁鋰。合適的溶劑包括醚類，如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。優選的溶劑是四氫呋喃。還原是在約30℃至約100℃的溫度下進行，優選從約65℃至約70℃。
式IA化合物(R1＝H)可以通過在氫氣氛下最好在約1至3個大氣壓下用氫氣源如甲酸銨或甲酸在隋性溶劑中將式II化合物進行催化還原來制備，式II中n，A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4，R5和R13如上定義。合適的催化劑包括鈀碳，阮內鎳和氧化鉑。優選的催化劑是鈀碳，合適的溶劑包括C1至C6醇，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。優選的溶劑是乙醇。反應在約0℃至60℃的溫度下進行，優選約25℃。
式IC化合物(R1≠H)也可以通過在隋性溶劑中用式R1-LG的烷化劑和堿將式IA化合物(R1＝H)烷基化來制備，式IA化合物中R2，R3，R4，R5，R11，W，X，Y，Z，A和n如上定義，LG是合適的離去基團，除去氫外R1如上定義。合適的離去基團的例子包括-I，-Br，-Cl，-OSO2Ph，-OSO2CH3和-OSO2CF3。合適的烷化劑包括烷鹵化物(氯化物，溴化物或碘化物)，對甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α，β-不飽和酮，α，β-不飽和酯，α，β-不飽和酰胺和α，β-不飽和腈。優選烷基鹵化物(碘化物)。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙腈，四氫呋喃，二乙醚，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇，丙醇和甲醇。優選的溶劑是乙腈。反應在約0℃至150℃的溫度下進行，優選約25℃至65℃。
式V化合物通過下列反應路線來制備。
式VI化合物可以在合適溶劑中用式VII和VIII化合物進行Wittig反應來制備，在式VII和VIII化合物中n和R13如上定義，R16是C1-C6烷基，芳基或烷芳基。合適的溶劑包括醚類如二乙醚，四氫呋喃和1，4-二噁烷。四氫呋喃是優選溶劑。反應在約-78℃至30℃的溫度下進行，優選在約-78℃。
式V化合物可以通過在隋性溶劑中用氫化物還原劑將式VI化合物進行氫化物還原來制備，在式VI化合物中n，R13和R16如上定義。合適的氫化物還原劑包括氫化鋁鋰，硼氫化鋰，硼氫化鈉和氫化二異丁基鋁。優選的試劑是氫化二異丁基鋁。合適的溶劑包括醚類，如二乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。優選的溶劑是四氫呋喃。還原在約-100℃至0℃的溫度下進行，優選從約-80℃至-70℃。
式VII化合物可以用本領域技術人員已知的方法來制備，例如S.Kiyooka等人在J.Org.Chem.5409(1989)中和Y.Hamada等人在Chem.Pharm.Bull.1921(1982)中列出的方法。
式VIII化合物既可以從商業上得到也可以用本領域技術人員已知的方法來制備，例如L.Fieser和M.Fieser在Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，New York，Vol.1，P112(1967)上列出的方法。
式IV化合物可以用下列反應路線來制備。 式IX化合物可以通過在合適溶劑中用合適的堿將式XI化合物與氯，溴或碘反應來制備，式XI化合物中A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4和R5如上定義。優選與溴進行反應。合適的溶劑包括C1-C6醇，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳。優選的溶劑是甲醇。合適的堿包括三乙胺，吡啶，碳酸鈉和碳酸氫鈉。優選的堿是碳酸氫鈉。反應在約0℃至65℃的溫度下進行，優選在約25℃。
式IV化合物可通過式IX化合物(其中A，W，X，Y，Z，R2，R3，R4，R5和R14定義如上)在合適的溶劑中，在合適的堿的存在下，與酰氯或式R15CO2H的對稱酐反應而制備。優選的酰氯或酐為三氟乙酸酐。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿以及醚類，包括四氫呋喃，乙醚和1，4-二噁烷。優選的溶劑為二氯甲烷。合適的堿包括三乙胺，吡啶和碳酸氫鈉。優選的堿為吡啶。反應在大約0℃至65℃的溫度下進行，優選的溫度為大約25℃。
式XI化合物可使用本領域技術人員已知的方法，如，按歐洲專利申請公開號0438230A2描述的方法來制備。
式IX化合物(其中W為氧，X和Z為氮，Y為碳)也可通過下式化合物一起 (其中A，R4，R12定義如上，R17為C1-C6烷基或芳基)在惰性溶劑中，在堿的存在下反應來制備[P.Sauerberg，等人，J.Med.Chem.，687(1991)，G.A.Showell，J.Med.Chem.，1086(1991)和歐洲專利申請公開號，0438230A2]。合適的溶劑包括醚類如四氫呋喃，1，4-二噁烷和乙醚，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳和C1-C6醇。優選的溶劑為四氫呋喃。合適的堿包括金屬鈉，氫化鈉，氫化鉀，和叔丁醇鉀。優選的堿為氫化鈉。反應在大約0℃到101℃的溫度下進行，優選溫度為大約66℃。
如果從市場上購不到，式XII化合物可由式XIV化合物 (其中A和R17定義如上)在合適的溶劑中，在合適的堿存在下與氯、溴，或碘反應來制備。優選的是與溴的反應。合適的溶劑包括C1-C6醇，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳。優選的溶劑為甲醇。合適的堿包括三乙胺，吡啶，碳酸鈉，和碳酸氫鈉。優選的堿為碳酸氫鈉。反應在大約0℃到65℃的溫度下進行。最優選的溫度為大約25℃。
式XIII化合物可使用本領域技術人員已知的方法，例如，C.L.Bell.等人，J.Org.Chem.2873(1964)來制備。
式XIV化合物既可通過商業上獲得，也可使用本領域技術人員已知的方法，例如，E.Ferber.等人，Chem.Ber.，839(1939)來制備。
性質上為堿性的式I化合物可與各種無機和有機酸形成多種不同的鹽。盡管這樣的鹽必須為動物使用的藥學上可接受的鹽，但實際上常常先以藥學上不可接受的鹽將式I化合物從反應混合物中分離出來，再將其用堿性試劑簡單地轉化成游離的堿性化合物，隨后再將游離堿轉化成藥學可接受的鹽。本發明堿性化合物的酸加成鹽可在水性溶劑介質中或在合適的有機溶劑如甲醇或乙醇中用實際上等當量的選擇到的無機酸或有機酸處理堿性化合物容易地來制備。小心地蒸去溶劑，可得到所需的固體鹽。
用來制備本發明堿性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸為那些可形成無毒的酸加成鹽，即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)]鹽的酸。
那些性質上為酸性的，即其中R2含有羧化物的式I化合物可與各種藥理學上可接受的陽離子形成堿鹽。該鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽。特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都可使用常規的技術來制備。用來制備本發明藥學上可接受的堿鹽的作為試劑的堿為那些可與上述酸性式I化合物形成無毒堿鹽的堿。這些無毒堿鹽包括由藥理學上可接受的陽離子如鈉，鉀，鈣，鎂等得到的鹽，這些鹽可通過用含有所需藥理學上可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物。隨后，優選地在減壓下，蒸干所得溶液而方便地被制備。另外，這種鹽也可通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所需的堿金屬醇鹽混在一起，并以與上述相同的方式蒸干所得溶液而制備。在這兩種情況中，為了保證反應以所需最終產品的最大產率來完成，優選地使用化學計量的反應試劑。
式I化合物及其藥學上可接受的鹽(下文中也作為本發明活性化合物)可用于精神治療中，為有效的5-羥色胺(5-HT1)激動劑，也可用來治療抑郁癥，焦慮癥，進食紊亂，肥胖，濫用藥物，聚集性頭痛(cluster headache)，偏頭痛，慢性陣發性偏頭痛和與血管疾病有關的頭痛，疼痛，以及其他由缺乏血清素激活的神經傳導而產生的疾病。這些化合物也可用作中樞作用的抗高血壓藥和血管舒張藥。通過測試模擬Sumatriptan對分離了隱靜脈條的狗的收縮程度可評估作為抗偏頭痛劑的本發明活性化合物，[P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol，94，1128(1988)]。其效果可被甲硫噻庚嗪，一種已知的5-羥色胺拮抗劑阻斷。已知Sumatriptan被用于偏頭痛的治療中，并在麻醉的狗的頸動脈血管抵抗中產生一種選擇性的增強。已經知道[W.Fenwick等人.，Br.J.Pharmacol，96，83(1989)]這是它的效果的基礎。
按文獻[D.Hoyer等人，Eur.J.Pharm.，Vol.118，13(1985)]所述的使用大鼠皮質作為受體源而[3H]-8-OH-DPAT作為放射性配合基來測量5-HT1A受體的方法及按照文獻[R.E.Heuring and S，J，Peroutka，J.Neuroscience，Vol.7,894(1987)]所述的使用牛尾作為受體源而[3H]5-羥色胺作為放射性配合基來測量5HT1D受體的方法在體外進行受體結合分析來測量5-羥色胺5-HT1激動劑活性。在兩個結合分析中，5-HT1激動劑活性通過具有250nM或更低親和力(IC50′s)的試劑測定。
本發明組合物可使用一種或更多的藥學上可接受的載體按常規方法配制。這樣本發明活性化合物可被配制成口服，口腔的，鼻內的，非腸道的(如，靜脈內的，肌肉的或皮下的)或直腸施用的劑型或者適于吸入或吹入施用的形式。
對于口服給藥，藥物組合物可采用的形式有，如，按照常規方法用藥學上可接受的賦形劑如粘合劑(如，預膠化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(如，乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如，硬脂酸鎂，滑石或硅石)；崩解劑(如，土豆淀粉或淀粉丙醇酸鈉)；或潤濕劑(如，十二烷基硫酸鈉)制備的片劑或膠囊。片劑可按本領域熟知的方法包衣。可采用的口服液體制劑有，如，溶液，糖漿或懸浮液，或者作為用前與水或其他合適的溶媒結合的干產品。這樣的液體制劑可按常規方法用藥學上可接受的添加劑如懸浮劑(如，山梨醇糖漿，甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水溶媒(如，杏仁油，油酯或乙醇)；和防腐劑(如，甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯或山梨酸)來制備。
對于口腔用藥，組合物可采用按常規方法配制的片劑或錠劑形式。
對于非腸道用藥，本發明活性化合物可被配制成注射劑，包括使用常規導管插入術或灌輸。注射劑可與加入的防腐劑配制在單劑量形式如安瓿或多次劑量形式容器中。組合物可采取的形式有如以油或水為溶媒的懸浮液，溶液或乳濁液，可含調配試劑如懸浮劑，穩定劑和/或分散劑。另外，活性組分使用前可為粉末形式，使用時用合適的溶媒，如無菌無熱原的水再生。
本發明活性化合物也可配成直腸用組合物如栓劑或保留灌腸劑，例如，含常規栓劑基質如可可脂或其他甘油酯。
對于鼻內給藥或吸入給藥，本發明活性化合物可以溶液或懸浮液形式，從其被壓入或泵入的泵噴霧容器中方便地送入，或者作為氣霧劑從使用了合適的推進劑，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體的壓力容器或噴霧器中方便地送入。至于壓力氣霧劑，劑量單位可通過提供送入計量的體積來決定。壓力容器或噴霧器可裝入活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如，由明膠制成)可含有本發明化合物和合適的粉末基質如乳糖或淀粉的混合物粉末。
對于普通成人治療上述疾病(例如，偏頭痛)口服，非腸道或口腔用藥來說，本發明活性化合物的建議劑量為每單位劑量0.1到200mg活性組分，例如，每天用藥1到4次。
對于普通成人治療上述疾病(如偏頭痛)來說，優選使用的氣霧劑是氣霧劑的每個劑量或“puff”含20μg到1000μg本發明化合物。全天使用的氣霧劑的日劑量范圍為100μg到10mg。每天可用藥數次，例如2，3，4或8次，每次給藥例如，1，2或3劑量。
下列實施例說明本發明化合物的制備。熔點未校正。NMR值以百萬分之分數報告并從樣品溶劑參考氘固定信號。比旋光率在室溫下使用鈉D線(589nm)測量。除非另外說明，所有質譜使用電子轟擊(EI，70ev)條件完成。
商品試劑使用時不做進一步純化。層析是指使用32-63μm硅膠填充并在氮氣壓力(閃式層析)條件下洗脫的柱層析。室溫指20-25℃。
實施例1氫化物還原3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚形成3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的-般方法在0℃，將3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚(2.00mmol)的無水四氫呋喃(5ml)溶液迅速加入攪拌著的氫化鋁鋰(0.152g，4.00mmol，2eq.)的無水四氫呋喃(10ml)混合物中。氮氣氛下將所得混合物加熱回流3小時。冷卻反應混合物，并依次加入水(0.25ml)，15％氫氧化鈉水溶液(0.25ml)，及更多的水(0.75ml)。將所得混合物在25℃攪拌30分鐘，過濾，并減壓蒸發濾液。殘留物用硅膠(大約50g)柱層析，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[9∶1∶0.1]或其他適當的溶劑系統洗脫得到相應的3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
按照這種方法制備下列化合物A.(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。層析使用5％三乙胺乙酸乙酯溶液，得到標題化合物(71％)白色固體mp.146.0-148.0℃；13C NMR(CDCl3)δ169.8，157.1，139.3，137.3，129.2，128.5，128.0，126.4，125.7，123.2，121.2，117.6，114.8，113.2，111.5，66.6，57.5，40.8，38.1，31.4，29.6，21.9；LRMS(m/z，相對強度)387(M+，4)，303(34)，155(30)，147(17)，115(18)，85(63)，84(100)，83(57)；[α]25＝+68°(CHCl3，C＝1.0)，分析C24H25N3S·1/4H2O計算值C，73.54；H，6.56；N，10.72。實測值C，73.50；H，6.53；N，10.57。
B.(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。如上所述進行柱層析得到標題化合物(34％)褐色固體1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.36(s，1H)，7.91(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.43-7.25(m，6H)，7.12(s，1H)，4.13(s，2H)，3.28-3.15(m，2H)，2.77-2.68(m，1H)，2.53(m，1H)，2.46(s，3H)，2.26(q，J＝8Hz，1H)，1.92-1.74(m，2H)，1.74-1.54(m，2H)；HRMS，C23H24N4O計算值為372.1945，實測值為372.1978。
C.(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。如上所述進行柱層析得到標題化合物(24％)米色樹脂狀物1H NMR(CDCl3)δ8.10(brs，1H)，7.47(s，1H)，7.34-7.18(m，6H)，7.08(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.04(brs，1H)，4.25(s，2H)，4.01(s，2H)，3.22-3.07(m，2H)，2.66-2.55(m，1H)，2.54-2.43(m，1H)，2.42(s，3H)，2.24(q，J＝8Hz，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)；HRMS C24H26N4O計算值386.2070，實測值為386.2074。
實施例2催化還原3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚生成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法根據作用物，將3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mmol)和10％鈀碳(0.20g)在無水乙醇(15mL)中的混合物在氫氣氛下(3atm)搖4-24小時。將所得反應混合物用硅藻土過濾，并減壓蒸出濾液。將殘余物進行硅膠(大約10g)柱層析，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[8∶2∶0.2]溶液或其他適當的溶劑系統洗脫得到相應的3-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚。
按照這個方法制備下列化合物A.(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，反應在40℃進行24小時。用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[9∶1∶0.1]層析得到標題化合物(12％)無定形固體1H NMR(CDCl3)δ9.1(br s，引哚NH)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.6和8.5Hz，1H)，7.35-7.21(m，6H)，7.02(s，1H)，6.67(s，1H)，4.22(s，2H)，3.5(br s，NH)，3.41-3.29(m，1H)，3.03-2.73(m，4H)，1.94-1.61(m，3H)，1.49-1.38(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ169.9，157.0，139.2，137.4，129.2，128.5，127.7，126.4，125.5，123.8，121.2，117.3，114.3，113.3，111.7，59.2，46.0，38.1，31.5，31.1，24.9；HRMSC23H23N3S計算值374.1615，實測值374.1691。
實施例3經鈀催化環化1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵苯基)-N-三氟乙酰氨基)-丙烯生成3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法將1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯(2.00mmol)，氯化四丁基銨(2.00mmol)，和乙酸鈀(II)(0.089g，0.40mmol，0.2eq)在三乙胺(8mL)和無水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中的混合物在氮氣氛中加熱回流2小時。減壓蒸發所得反應混合物并將殘留物用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)分配。除去乙酸乙酯層，用乙酸乙酯(25mL)萃取水層。合并有機萃取物，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發。將殘留物進行硅膠(大約50g)柱層析并用40％乙酸乙酯的己烷溶液或其他合適的溶劑系統洗脫得到相應的3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
按此方法制備下列化合物A.(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。用乙酸乙酯∶己烷梯度[1∶3到2∶5]梯度洗脫層林得到標題化合物(58％)的淺黃色泡沫狀物FABLRMS(m/z，相對強度)509(MH+，37)，508(M+，100)，462(5)，372(8)，304(33)；FAB HRMS[C31H30N3O2S·H]+計算值509.2139，實測值509.2106。分析C31H30N3O2S·1/2C4H8O2[乙酸乙酯]計算值C，71.71；H，6.20；N，7.60。實測值C，71.55；H，5.82；N，7.64。
B.(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基-N-三氟乙酰氨基)丙烯。使用上述溶劑系統柱層析得到淺黃色樹脂狀標題化合物(74％)Rf＝0.41(己烷-EtOAc50∶50)；HRMS C30H29N4O3計算值493.2288，實測值493.2240。
C.(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。使用上述溶劑系統柱層析得到標題化合物(61％)褐色樹脂狀物Rf＝0.063(己烷-EtOAc 50∶50)；HRMS C31H31N4O3計算值507.2396，實測值507.2387。
實施例4由2-鹵-N-三氟乙酰苯胺與1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯進行Mitsunobu偶合生成1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-2-鹵苯基-N-三氟乙酰氨基)丙烯的一般方法在0℃氮氣氛下將偶氮二甲酸二乙酯(diethy azodicarboxylate)(0.39mL，2.48mmol，1.25eq)滴加到攪拌的1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯(R，或S，或外消旋體，2.00mmol)，2-鹵-N-三氟乙酰苯胺(2.5mmol，1.25eq)，和三苯基膦(0.655g，2.50mmol，1.25eq)的無水四氫呋喃(15mL)溶液中。2小時中，將反應溶液慢慢地溫熱到25℃，然后在氮氣氛下再攪拌12小時。減壓蒸發所得反應溶液，用硅膠(大約150g)柱層析殘留物，用合適的溶劑系統洗脫得到相應的1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯按照這個方法制備下列化合物A.(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯使用4-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-2-溴-1-三氟乙酰氨基苯和(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯。使用在二氯甲烷中的1-5％乙醚梯度洗脫來進行層析得到白色泡沫狀標題化合物(97％)；FAB LRMS(m/z，相對強度)686(MH2+，100)，685(MH+，60)，684(M+，90)，640(23)，578(15)，441(17)，371(20)，FAB HRMS[C33H29BrF3N3O3S·H]+[具有79Br和32S]計算值為684.1145，實測值為684.1157。
(B).(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯使用4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-溴-1-三氟乙酰氨基苯和(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯。使用5％乙醚的二氯甲烷洗脫液層析得到標題化合物(88％)的深黃色油Rf＝0.32(CHCl3)；LRMS(m/z，相對強度)669(M+，25)。
C.(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯使用4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-2-溴-1-三氟乙酰氨基苯和(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯。用5％的乙醚的二氯甲烷為洗脫液層析得到標題化合物(90％)的深黃色油Rf＝0.75(CHCl3-CH3OH20∶1)；LRMS(m/z，相對強度)683(M+，18)。
實施例5(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯在-78℃氮氣氛下，將二異丁基鋁氫化物(在己烷中的1.0M，22.0mL，22.0mmol，2.2eq)溶液滴入攪拌著的(R)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯(3.03g，10.00mmol)的無水四氫呋喃(75mL)溶液中。將所得溶液在-78℃氮氣氛下攪拌30分鐘。然后，將反應溶液在2小時內溫熱到室溫。加入碳酸氫鈉飽和溶液(50mL)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取含水混合物。合并萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發。用乙醚/己烷[1∶1]洗脫液將殘余物進行柱層析得到標題化合物的清澈無色油(1.41g，5.40mmol，54％)；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.75-5.53(m，2H)，5.20-5.00(m，2H)，4.38(br m，1H)，4.06(br d，J＝13.7Hz，3H)，3.45(br t，J＝7.0Hz，1H)，2.03-1.68(m，4H)；[α]25＝+34。(MeOH，C＝1.0)；HRMS C15H19NO3計算值261.1365，實測值261.1356。
實施例6(R)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯在-78℃將(羰乙氧基亞甲基)三苯基正膦(2.09g，6.00mmol，1.2eq)固體分批加入攪拌著的N-羰基苯甲氧基吡咯烷-2-羧醛(N-carbobenzyloxypyrrolidine-2-carboxaldehyde)(1.17g，5.00mmol)的無水四氫呋喃溶液中。將所得反應混合物在室溫氮氣氛下攪拌2小時，然后在氮氣氛下加熱回流1小時。減壓蒸發反應混合物，將殘留物進行硅膠(大約100g)柱層析用20％乙醚的己烷洗脫，得到標題化合物的清澈，無色油(1.11g，3.65mmol，73％)1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.25(m，5H)，6.89-6.76(m，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.60-4.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)[注意由于氮原子緩慢翻轉所致產物的兩種構型可通過NMR譜顯示出來]δ166.3，154.7，147.9，147.4，136.6，128.4，127.9，120.9，66.9，65.8，60.4，58.1，57.7，46.8，46.4，31.6，30.8，23.6，22.8，22.6，15.3，14.2。
實施例7從2-鹵苯胺和三氟乙酸酐反應合成2-鹵-N-三氟乙酰苯胺的一般方法在0℃氮氣氛下將三氟乙酸酐(0.31mL，2.19mmol，1.1eq.)滴入攪拌著的2-鹵苯胺(2.00mmol)和吡啶(0.18mL，2.22mmol，1.1eq))的無水二氯甲烷(10mL)溶液中。將所得反應混合物在0℃氮氣氛下攪拌3小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液(15mL)，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取含水混合物。合并萃取液，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發。如果需要，用硅膠(大約50g)將殘留物柱層析，用梯度乙酸乙酯己烷洗脫得到相應的2-鹵-N-三氟乙酰苯胺。
按此方法制備下列化合物A.4-(4-芐基-1，3-噻唑-1-基)-2-溴-1-三氟乙酰氨基苯使用4-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-2-溴苯胺。萃取殘留物用乙醚/己烷[1∶1，10mL]研制得到標題化合物(92％)白色粉末mp.102.0-104.0℃；13C NMR(CDCl3)δ164.9，158.0，138.7，134.1，132.6，130.1，129.1，128.6，126.8，126.6，121.8，115.2，114.4，38.0。分析C18H12F3BrN2OS計算值C，48.99；H，2.74；N，6.35。實測值C，48.72；H，2.58；N，6.29。
B.4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-溴-1-三氟乙酰氨基苯使用4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-溴苯胺。按上述方法柱層析得到標題化合物(81％)白色固體mp.152.0-153.0℃1H NMR(CDCl3)δ8.64(br s，1H)，8.53(d，J＝8Hz，1H)，8.38(d，J＝2Hz，1H)，8.13(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.40-7.26(m，5H)，4.14(s，2H)，LRMS(m/z，相對強度)426(M+，85)。
C.4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-2-溴-1-三氟乙酰氨基苯使用4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-2-溴苯胺。按上述方法柱層析，得到標題化合物(90％)的黃色樹脂狀物1H NMR(CDCl3)δ8.59(br s，1H)，8.36(brs，1H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.24-7.32(m，5H)，4.10(s，2H)，4.01(s，2H)；LRMS(m/z，相對強度)440(M+，90)。
實施例84-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-2-溴苯胺在氮氣氛下，將4-氨基-3-溴苯硫代酰胺(1.66g，7.18mmol)和1-氯-3-苯基丙酮[Tarhouni，R.等人，Tetrahedron Letters，835(1984)](1.36g，8.07mmol.1.1eq)在無水乙醇(18mL)中的混合物加熱回流2.5小時。減壓蒸發所得反應混合物，將殘留物用乙酸乙酯(20mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)分配。移去乙酸乙酯層，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發。將殘留固體用硅膠(大約175g)層析，用梯度乙酸乙酯己烷[1∶4到1∶1]洗脫，得到標題化合物(68％)的淺黃色固體mp.110-115℃；13C NMR(CDCl3)δ166.8，157.1，145.6，139.1，130.7，129.1，128.6，126.9，126.4，125.4，115.3，113.2，109.2，38.0。分析C16H13BrN2S計算值C，55.66；H，3.79；N，8.11。實測值C，55.36；H，3.71；N，7.92。
實施例94-氨基-3-溴苯硫代酰胺在0℃將氯代氫氣體以適當的速度通入攪拌著的4-氨基-3-溴苯基腈(6.92g，35.1mmol)和二硫代磷酸二乙酯(17.7mL，105mmol，3eq.)的無水乙醇(160mL)溶液中30分鐘。所得反應混合物在室溫下攪拌12小時，然后通過減壓蒸發除去溶劑。將殘留物懸浮在飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取該含水混合物。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發。用硅膠(大約300g)層析殘留物，用梯度丙酮二氯甲烷[1∶58到1∶20]洗脫，得到標題化合物(1.02g，25％)的無定形黃色固體1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(br s，NH)，9.13(br s，NH)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.1和8.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，6.03(s，2NH)；TLCRf＝0.15[1％乙醚二氯甲烷溶液]。
實施例10由相應的4-氨基-3-鹵苯甲酸烷基酯或2-(4-氨基-3-鹵苯基)乙酸烷基酯。分別與苯乙酰胺肟縮合生成2-鹵-4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺或2-鹵-4-(1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯胺的一般方法將氫化鈉(87mg，60％油分散液，2mmol)加入攪拌著的苯乙酰胺肟(0.33g，2.2mmol，1.1eq)[C.L.Bell，等人，J.Org.Chem.，2873(1964)]的無水THF(10mL)溶液中，所得反應混合物加熱回流30分鐘。然后加入4-氨基-3-鹵苯甲酸烷基酯或2-(4-氨基-3-鹵苯基)乙酸烷基酯(1mmol)無水THF(5mL)溶液，再將反應液加熱回流2小時。使反應混合物冷卻到室溫后加入水(10ml)。用二氯甲烷(3×25ml)萃取所得含水混合物。合并萃取液，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發。用硅膠(大約20g)層析殘留物，用氯仿洗脫，分別得到相應的2-鹵-4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺或2-鹵-4-(1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯胺，按此方法制備下列化合物A.4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-溴苯胺使用4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯，按上述方法柱層析得到標題化合物(33％)褐色固體；mp.144-145℃；1H NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝2Hz，1H)，7.82(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.39-7.25(m，5H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.09(s，2H)；LRMS(m/z，相對強度)330(M+，90)。
B.4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-2-溴苯胺使用2-(4-氨基-3-溴苯基)乙酸乙酯，按上述方法柱層析得到黃色樹脂狀標題化合物(41％)；1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.24(m，6H)，7.00(dd，J＝8和2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，4.02(s，2H)，4.01(s，2H)；LRMS(m/z，相對強度)334(M+，15)。
實施例11溴化苯胺生產2-溴苯胺的一般方法在0℃下將溴(0.113mL，2.19mmol，1.1eq)滴入攪拌著的苯胺(2.00mmol)和碳酸氫鈉(0.21g，2.50mmol，1.25eq)的甲醇(10mL)溶液中。將所得反應混合物在25℃攪拌30分鐘。減壓蒸發反應混合物，并將殘留物置于飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取含水混合物。合并萃取液，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發。用硅膠(大約50g)柱層析殘留物，用合適的溶劑系統洗脫得到相應的2-溴苯胺。
按這種方法制備下列化合物A.4-氨基-3-溴苯基腈使用4-氨基苯基腈。用梯度乙酸乙酯己烷[1∶5到1∶3]洗脫進行層析得到標題化合物(71％)的白色固體1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.1和8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.6(brs，2NH)；TLCRf＝0.25[乙酸乙酯/己烷，1∶3]。
B.4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯使用4-氨基苯甲酸甲酯，用乙酸乙酯己烷[1∶4]洗脫進行層析得到標題化合物(36％)的橙色油1H NMR(CDCl3)δ8.09(d，J＝2Hz，1H)，7.75(dd，J＝9和2Hz，1H)，6.71(d，J＝9Hz，1H)，4.49(br S，2H)，3.84(s，3H)；HRMS(m/z，相對強度)230(M+，100)。
C.2-(4-氨基-3-溴苯基)乙酸乙酯使用2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯，用乙酸乙酯己烷[1∶4]洗脫進行層析得到標題化合物(25％)淡棕色油1H NMR(CDCl3)δ7.33(d，J＝2Hz，1H)，7.02(dd，J＝8和2Hz，1H)，6.76(dd，J＝8Hz，1H)，4.11(q，J＝7Hz，2H)，3.45(s，2H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)；LRMS(m/z，相對強度)258(M+，100)。
權利要求
1.一種用于治療高血壓，抑郁，焦慮，飲食紊亂，肥胖，藥物濫用，聚集性頭痛，偏頭痛，疼痛和慢性陣發性偏頭痛及與血管疾病有關的頭痛的藥物組合物，該組合物包括用于治療這些疾病有效量的如下所示的式(I)化合物和可在藥物中應用的載體， 其中A代表一個直接的鍵，C1-C4亞烷基或C1-C4亞鏈烯基；在n()中，n是0，1或2，當n是0時，()中不含任何原子，當n是1時，()中為-CH2-基，當n是2時，()中為-CH2-CH2-基；R1是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基芳基，C1-C3烷基雜芳基或-(CH2)mR6；W，X，Y和Z各自獨立地為氧，硫，氮或碳，其條件是W，X，Y或Z中至少有一個是氮，而且當W，X，Y或Z是氧或硫時則不存在R2，R3，R4或R5；當W，X，Y或Z是氮或碳時，則R2，R3，R4和R5各自獨立地為氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基芳基，C1-C3烷基雜芳基，鹵素，氰基，三氟甲基，硝基，OR7，-NR7R8，-(CH2)5OR7，-SR7，-SO2NR7R8，-NR7SO2R8，-NR7CO2R8，-CONR7R8或-CO2R7；R2和R3，R3和R4′或R4和R5中的一對可以一起形成5至7元烷基環，6元芳基環，含有一個N，O或S雜原子的5至7元雜烷基環，或含1或2個N，O或S雜原子的5至6元雜芳環；R6是氰基，三氟甲基或-OR9；R7，R8和R9各自獨立地為氫，C1至C6烷基，-(CH2)mR10，C1至C3烷基芳基或芳基；R7和R8可以一起形成C4-C7烷基環；R10是氰基，三氟甲基或C1-C4烷氧基；R11是氫，-OR12，或-NHCOR12；R12是C1至C6烷基，芳基，或C1至C3烷基芳基；m是1，2或3；s是0，1，2或3；并且上面的芳基和烷基芳基中的芳基部分各自獨立地選自苯基或被取代的苯基，其中所說被取代的苯基可以被1至3個選自C1至C4烷基，鹵素，羥基，氰基，羧酰氨基，硝基和C1至C4烷氧基的基團所取代。
2.一種用于治療由缺乏血清素激活的神經傳遞引起的疾病的藥物組合物，該組合物包括治療該疾病有效量的權利要求1的式(I)化合物和可在藥物中應用的載體。
3.按照權利要求1或2的組合物，其中的式I化合物是 式中各基團的定義如權利要求1中所述，其差向異構體結構中在用*號指示的立體異構位置是R絕對構型。
4.按照權利要求3的組合物，其中的式(I)化合物是順式差向異構體，即2R，4R絕對構型。
5.按照權利要求1或2的組合物，其中式(I)化合物中的A是一個直接的鍵或-CH2-；n是1；R1是氫，C1-C4烷基或-CH2CH2OCH3；Z是氮；Y是碳；W和X各自獨立地是氧，硫，氮或碳；R11是氫或-OCH3。
6.按照權利要求5的組合物，其中的式I化合物是 式中各基團的定義如權利要求1中所述，其差向異構體結構中在用*號指示的立體異構位置是R絕對構型。
7.按照權利要求6的組合物，其中的式(I)化合物是順式差向異構體，即2R，4R絕對構型。
8.按照權利要求1的或2的組合物，其中所說的式(I)化合物選自下述化合物中的一個化合物(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(R)-5-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，以及(R)-5-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
全文摘要
以上式化合物或其可作藥用的鹽作為活性成分的藥物組合物，式中A，R
文檔編號A61P3/04GK1136432SQ9511879
公開日1996年11月27日 申請日期1995年11月17日 優先權日1992年3月5日
發明者J·E·梅卡, J·T·諾瓦考斯基 申請人:美國輝瑞有限公司