專利名稱：酮苯丙酸脂質體的制作方法
技術領域：
本發明涉及酮苯丙酸脂質體凝膠及以由磷脂和酮苯丙酸自動生成脂質體的簡單制備方法為特色的制備該凝膠的方法。
酮苯丙酸屬非甾體抗風濕類芳基丙酸型藥用活性物質。非甾體抗風濕藥既可內用又可外用于治療炎癥，此類活性物質的親脂性代表物特別適于局部應用。對于許多藥用物質來說，藥用物質的應用方面的問題是其皮膚的穿透性差以至于常常達不到組織所需的治療濃度。因而人們常常試圖通過將活性化合物包封在脂質體中來改善藥物透過角質層進入組織的穿透性。
脂質體由以一層或多層同心排列在一起構成球形的液-晶微粒的磷脂形成。脂質體的大小根據制備方法和類型從大約80nm變化到100μm。脂質體依其大小和磷脂層的數目而分類，區分單室脂質體和多室脂質體，可能只是寡室脂質體。
磷脂為兩親物質，即它們既具有一多由季銨化合物取代的磷酸酯構成的親水分子區域又具有一多由飽和的和不飽和的脂肪酸構成的親脂分子區域。這些特性的結果與所有表面活性劑一樣，使得其具有在水性體系中排布在一起成為締合物以降低該體系能量的趨勢。磷脂往往一起排列成雙分子層，其親脂分子區域彼此面對面相向，這些雙分子層被水層分離。這些雙分子層因而可以同心排列得到球形結構——脂質體。脂質體含有一個或多個磷脂雙分子層，其中親水的物質嵌入水層中，而親脂的物質進入所述雙分子層中。
由于形成脂質體的磷脂在某些情況下相當于或者非常相似于生理膜的類脂及角質層的類脂物質，特別是局部用脂質體據信具有較強的穿透皮膚的能力，對于發炎的皮膚更是這樣，脂質體可以很容易地穿過(H.E.Junginger等人，Cosm.Toiletr.，45-50，1991)。
Niosomes是與脂質體結構相同的微囊，但它們是由非離子兩親物例如用脂肪酸醚化的或酯化的聚氧乙烯或者例如脂肪酸蔗糖雙酯形成的。
人們已經進行了多種嘗試制備脂質體制劑(甚至包括非甾體抗風濕藥)，但是為了得到合適大小的微粒，在制備過程中總是需要很大的能量耗費或者不得不使用有機溶劑或去污劑，而這些隨后又必須從制劑中除去。這方面的例子見EP0249561，其中描述了方法和包含非甾體抗風濕藥的脂質體制劑。該專利要求保護的是用于口服的脂質體和抗胃液的脂質體，然而制備這些脂質體的方法與常規方法相似，即將磷脂溶于有機相中然后必須再將其除去。1.水合法將磷脂混合物在燒瓶中蒸發使得在壁上形成薄的類脂膜。然后將此薄膜用緩沖溶液濕潤并振搖即可形成脂質體。此方法的關鍵參數是類脂膜的厚度，緩沖溶液的體積及搖動的強度和持續時間。用此方法得到的主要是多室的脂質體還可以用超聲或所謂法國式壓機(Frenchpress)進一步減小其大小。2.超聲法將磷脂分散在水中，然后用機械應力(在此為超聲)將其粉碎。或者，也可用適當的擠出機(法國式壓機)的壓重力由分散體制得脂質體。3.溶劑注射法將磷脂溶于適當的有機溶劑(乙醚，甲醇和混合物)中，將該溶液注入溶有待包封的物質的溫水中。真空汽提出溶劑后，得到主要是多室的脂質體微囊。4.去污劑法制備磷脂、去污劑和待包封的物質的水性混合微球體溶液，接著通過透析、柱層析或其它適當的方法除掉去污劑。5.反相蒸發法在過量有機相中用緩沖劑、磷脂和待包封的物質制備油包水型乳液，然后真空蒸發有機相。在蒸發過程的結尾發生相反轉，形成大單室脂質體懸浮液。
在這些工藝的實施中，與上述這些方法相關聯的是，在機械制備脂質體時能耗高，或在使用溶劑或去污劑的方法時機械制備脂質體的花費大并且能耗高，或者在用溶劑或去污劑的方法時純化產物的花費大。因此人們希望有用于上述體系的簡便方法。
令人驚奇的發現酮苯丙酸脂質體可以相當簡便地如下制得在pH值大于6、優選6-8時將酮苯丙酸和磷脂混合，然后將pH值降至6以下、優選4-6。由于脫質子的羧基，酮苯丙酸的鈉鹽具有兩親性并與磷脂一起排列，形成所用的磷脂和酮苯丙酸鹽的混合微球體。游離酸酮苯丙酸仍存在并摻入到這些混合微球中。在用適當緩沖溶液稀釋該堿性混合微球溶液時，溶液的pH值被降至6以下，脫質子的酮苯丙酸的比例降低。結果使該混合微球的膜不穩定并即刻生成脂質體。本方法相當重要的是不需使用在許多其它制備脂質體方法中用到的有機溶劑(反相蒸發法)或必須從制劑中去除的去污劑(去污劑去除法)及消耗能量的粉碎法(水合法，聲處理法及法國式壓機法等)。所得制劑中既含有酮苯丙酸的相應的鹽又含有游離酸酮苯丙酸。粒度在80-200nm范圍內。
適宜的磷脂為天然磷脂，神經鞘脂，糖鞘脂及也可為合成的磷脂，例如雙棕櫚酰磷脂酰膽堿-、-絲氨酸或-乙醇胺-甘油或這些化合物的相應的油酸酯。
特別適宜的為天然的或合成的相應于通式(I)的磷脂 和它們的混合物，式中R1和R2代表烷基和/或一至四不飽和的具10-23、優選13-21個C單位的烯烴基，及R3來自下述基團-OH，-CH2CH2N+(CH3)3，-CH2CH2NH3+，-CH2CHNH3+COO-，-CH2CHOHCH2OH，-HC6H5(OH)5。
適宜的非離子雙親物質尤其為適于制備niosomes的用脂肪酸酯化的或醚化的聚氧乙烯及蔗糖雙酯。
優選的非離子雙親物為下式化合物R4-O-(CH2-CH2-O)nH(II)和 其中R4和R5相同或不同，均代表具12-16個C原子的烷基或烯烴基，及n代表數字3-25。
適宜的膠凝劑(gel formers)為本領域專業人士所熟知的水凝膠形成劑，例如衍生的纖維素，聚乙烯吡咯烷酮類，聚丙烯酸酯及其它的合成水解膠體(hydrocolloids)，還有天然的膠凝劑例如瓊脂，樹膠，聚糖，藻酸鹽，明膠和其它多糖和蛋白質水解膠體及聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物。
可特別提及的常用助劑為防腐劑，抗氧化劑，著色劑及其它用于微生物和制劑的化學穩定的物質。
按照本發明的酮苯丙酸脂質體凝膠例如通過在某些水凝膠中摻入酮苯丙酸磷脂混合微球來制備。為此，先將酮苯丙酸溶于1N NaOH溶液中，在此介質中摻入磷脂特別是式(I)的磷脂即可制得混合微球分散體。適宜的磷脂為天然或合成的含不飽和及飽和的脂肪酸的磷脂(例如Phospholipon90，LipoidE80，LipoidE100，LipoidS100，LipoidE PC，Epikuron200SH)。
實施例1混合微球溶液的制備酮苯丙酸 18.62gPhospholipo90 17.11g1N NaOH溶液100.0g將酮苯丙酸溶于NaOH溶液中，然后將此溶液加熱至90℃，將磷脂用90分鐘的時間分散于其中。得到澄清的黃色的pH值大于6的混合微球分散體。
將該混合微球溶液摻入以下水凝膠中LutrolF127 18.00％緩沖溶液pH5 63.58％CremophorRH40 5.00％混合微球分散體13.42％通過用水凝膠稀釋該混合微球溶液得到穩定的酮苯丙酸脂質體凝膠。酮苯丙酸在該凝膠中的濃度為2.5％。
實施例2將得自實施例1的混合微球溶液摻入下述水凝膠中聚丙烯酸 1.00％緩沖溶液pH5 80.33％CremophorRH40 5.00％混合微球分散體13.42％通過用水凝膠稀釋該混合微球溶液得到穩定的酮苯丙酸脂質體凝膠。酮苯丙酸在該凝膠中的濃度為2.5％。
權利要求
1.制備酮苯丙酸脂質體的方法，其特征在于將酮苯丙酸和磷脂或非離子兩親物的混合物加入至pH6-8的溶液中，然后將該溶液的pH值降至低于6即可生成脂質體，可用常規助劑可選地將其轉化成半固體和液體制劑。
2.權利要求1的制備酮苯丙酸脂質體的方法，其特征在于所用的非離子兩親物為通式(II)和(III)的化合物R4-O-(CH2-CH2-O)nH(II)和 其中R4和R5相同或不同，均代表具有12-16個C原子的烷基或烯烴基，及n表示數字3-25。
3.含酮苯丙酸脂質體的藥物制劑，它含通式(I)的磷脂以及它們的混合物和酮苯丙酸和/或酮苯丙酸鈉混合微球，若合適，還含常規助劑；所述通式(I)如下 其中R1和R2代表烷基和/或具有10-23、優選13-21個C單位的一至四不飽和烯烴基，及R3來自下述基團-OH，-CH2CH2N+(CH3)3，-CH2CH2NH3+，-CH2CHNH3+COO-，-CH2CHOHCH2OH，-HC6H5(OH)5。
4.按照權利要求3的藥物制劑，其特征在于酮苯丙酸脂質體被摻入到水凝膠中。
全文摘要
本發明涉及酮苯丙酸脂質體凝膠及其制備方法，本法以由磷脂和酮苯丙酸自動生成脂質體的簡單制備方法為特色。
文檔編號A61K47/34GK1130060SQ95118730
公開日1996年9月4日 申請日期1995年10月20日 優先權日1994年10月20日
發明者S·西塞里, H·J·哈曼, I·赫納, P·柯卡, J·馬茨 申請人:拜爾公司