專利名稱：復方利福平注射液的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種全新的西藥注射劑，特別是用于治療結核病的復方利福平注射劑。
抗結核病的藥物品種繁多，目前較為常用的有利福平，異煙肼，乙胺丁醇及鏈霉素等等，利福平(Rifampicin)系天然產利福霉素SV的半合成品，為廣譜高效抗菌藥，對結核桿菌的作用特強，因其難溶于水，一般多用其制成口服制劑，如片劑或膠囊劑，但在臨床應用上，細菌對利福平容易產生耐藥性，且口服藥劑易產生較嚴重的對肝臟毒副反應;異煙肼(IsqniazidorRimifon)為人工合成品，化學結構較簡單，易溶于水，性質穩定，具有療效高，毒性小等特點，該藥有片劑和注射劑，在臨床應用上抗結核的作用比鏈霉素強4倍，稍高濃度即有殺菌作用，但是也存在以下問題，如可引起周圍神經炎、眩暈、失眠或昏厥等中樞神經反應，還可引起肝細胞受損，如果異煙肼與利福平合用時，肝損害發生率會增加;乙胺丁醇(Ethambutol)是人工合成的抗結核藥，易溶于水，性質穩定，該藥只對結核桿菌有作用，作用強度近似鏈霉素，現在只有口服制劑，在臨床應用上容易出現病人視覺異常的不良反應。
本發明的目的是要提供一種全新的治療結核病的注射劑，就是將利福平，異煙肼及乙胺丁醇合用組成復方利福平注射液，用來提高治愈結核病的療效，延緩細菌產生耐藥性，并可避開因口服抗結核藥而產生的對人體肝臟的首過效應，減少藥物對肝臟的毒性。
本發明的目的是這樣實現的，復方利福平注射液包含有利福平，異煙肼，乙胺丁醇及磷酸鹽緩沖液，劑量配制，制備1000ml復方利福平注射液需采用利福平38.0～42.0g，異煙肼19.0～21.0g，乙胺丁醇57.0～63.0g，丙二醇500ml，并兌加磷酸鹽緩沖液到配成1000ml的溶液。磷酸鹽緩沖液的劑量配制方法是這樣的，制備500ml磷酸鹽緩沖液應包含磷酸二氫鈉1.5g±0.001及磷酸氫二鈉3.1g±0.001，并兌加注射用水至500ml配成PH＝6.5～7.0的緩沖液。
治療結核病的注射劑的制備方法如下，以制備1000ml復方利福平注射液為例A.配制磷酸鹽緩沖液500ml;
B.取異煙肼19.0～21.0g，乙胺丁醇57.0～63.0g溶解于300ml的磷酸鹽緩沖液中;
C.取利福平粉38.0～42.0g加入500ml的丙二醇中，攪拌使其溶解;
D.將已溶解有異煙肼及乙胺丁醇的溶液加入溶解有利福平的溶液中，并將剩下的200ml緩沖液兌加至1000ml配成復方利福平溶液;
E.加入活性炭1.5g，并加熱煮沸后放至室溫;
F.將其過濾，灌裝至5ml安瓿中并封口;
G.流通蒸氣15分消毒，含量測定并細菌檢查。
利福平，異煙肼及乙胺丁醇均為目前治療結核病的臨床常用藥，經本發明所配制出來的復方利福平注射液是成功地將上述藥物組合成一種全新注射劑，用于治療難治性肺結核有特效，并已在湖北省武漢市結核病醫院進行臨床試驗。到目前止，該院用復方利福平注射液治療結核病35例，其中難治性肺結核病30例，均取得滿意的效果，有效率100%，臨床治愈率80%。另外臨床試驗還將復方利福平注射液用于如淋巴結核，骨結核，結核性瘺管，腸結核，外科手術后感染等的局部治療，效果也比較好。以下是在該院用復方利福平注射液治療結核病的典型病例情況例1.男，48歲，住院號27801，X線號29965。患者于1991年11月因肺結核病7年咯血入院，入院前曾先后用過利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸鈉及鏈霉素等抗結核藥物，痰菌持續陽性，入院診斷上中°/上涂++，培++，胸X片顯示右肺下葉背段厚壁空洞。給予異煙肼、丙硫異煙胺、卡那霉素、利福平等藥物治療，同時給予氣腹治療三個月，病性變化不大。基于上述情況，于1992年5月始，給予復方利福平注射液介入治療，每周一次10ml滴入，三周后空洞明顯縮小，痰菌轉陰，繼續給予全身及局部介入治療三個月，病情明顯改善，空洞閉合，痰菌陰轉出院。
例2.男，39歲，住院號27770，X線號31435。患者于1991年11月16日因肺結核入院，X線顯示Ⅲ上中/上°中涂++++，培++++，給予3HRSE/6HRE治療方案三月余，病情變化不大，且空洞仍存在，于1992年2月29日給予復方利福平注射液介入治療，三個月后痰菌陰轉，空洞縮小，出院。半年隨訪，空洞完全閉合。
例3.男，22歲，住院號26992，X線號30626。患者于1989年9月因肺結核予門診異煙肼、對氨基水楊酸鈉及鏈霉素治療一年余，癥狀改善不明顯，于1991年元月28日入院，給予利福平、異煙肼及乙胺丁醇口服三月，痰菌仍陽性，X線顯示Ⅲ上°中/(-)涂++，于1991年5月改用復方利福平注射液介入治療，1個月后病灶明顯吸收，痰菌陰轉，繼續治療半年后，空洞閉合，病灶吸收，痰菌陰轉出院。
例4.女，33歲，以肺結核、頸部及腋下淋巴結核，并皮膚結核入院。患者于1988年3月出現胸痛，頸部多個淋巴結腫大，在市某醫院經胸X片及淋巴結穿刺，診斷為肺Tb，給予利福平，異煙肼及乙胺丁醇抗結核藥物治療，致使頸部淋巴結潰破，皮膚糜爛，且右乳腺及左腋下淋巴結構均出現腫大，經全身及局部抗感染治療，病情逐漸加重，于1993年6月11日入院，入院后即給予異煙肼、乙胺丁醇、丙硫異煙胺及卡那霉素全身用藥，復方利福平局部用藥，一周后病情明顯改善，潰面明顯縮小，分泌物明顯減少，治療三周后，大部分創面已愈合，淋巴結已明顯縮小。
本發明由于將利福平、異煙肼、乙胺乙醇等藥物組合成一種全新的復方利福平注射液，成功地解決了利福平難溶于水及溶解后的穩定性問題，該注射液能提高治愈結核病的療效，并可延緩用藥后細菌會產生的耐藥性，另外，注射給藥可以避開藥物對人體肝臟的首過效應，減少藥物對肝臟的毒性，從而對肝臟起到一定的保護作用。
以下結合實施例對本發明作進一步的詳細說明。
本發明中所包含的藥物英文名稱是利福平(Rifampicin)，異煙肼(Isoniazid or Rimifon)，乙胺丁醇(Ethambutol);化學分子式是磷酸二氫鈉(Na2HPO4)，磷酸氫二鈉(Na2HPO4)，丙二醇[C3H6(OH)2];重量單位是克(g)，容量單位是毫升(ml)。
以下實施例中所指的磷酸鹽緩沖液均包含磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉及注射用水，其劑量配制以制備500ml磷酸鹽緩沖液為標準每500ml磷酸鹽緩沖液應包含磷酸二氫鈉1.5g及酸氫二鈉3.1g，誤差不超過千分之一克(即±0.001g)，兌加注射用水后，所配成的緩沖液的PH值應為6.5～7.0。實施例中均以制備1000ml的復方利福平注射液為標準劑量。
實施例1.取利福平粉40.0g，異煙肼20.0g，乙胺丁醇60.0g，丙二醇500ml及磷酸鹽緩沖液500ml，制備方法如下，A.取已配制好的磷酸鹽緩沖液500ml，并將其分成300ml及200ml兩部分;
B.將異煙肼及乙胺丁醇溶解于300ml的磷酸鹽緩沖液中;
C.將利福平粉加入500ml的丙二醇中，攪拌使其溶解;
D.將已溶解有異煙肼及乙胺丁醇的溶液加入到溶解有利福平的溶液中，并將剩下的200ml緩沖液兌加至100ml配成復方利福平溶液;
E.加入活性炭1.5g，并加熱煮沸后放至室溫;
F.將其過濾，灌裝至5ml的安瓿中并封口;
G.流通蒸氣15分鐘消毒，含量測定并細菌檢查。
經上述所述制備出來的藥品即為復方利福平注射液。
實施例二，取利福平粉42.0g，異煙肼21.0g，乙胺丁醇63.0g，丙二醇500ml及磷酸鹽緩沖液500ml，其制備方法同實施例一完全一樣，略。
權利要求
1.一種治療結核病的注射劑，其特征是復方利福平注射液，包含有利福平、異煙肼、乙胺丁醇，丙二醇及磷酸鹽緩沖液，制備1000ml復方利福平注射液需采用利福平38.0～42.0g，異煙肼19.0～21.0g，乙胺丁醇57.0～63.0g，丙二醇500ml，并兌加磷酸鹽緩沖液至配成1000ml的溶液。
2.一種治療結核病的注射劑的制備方法，其特征是制備1000ml復方利福平注射液的方法如下A.配制500ml磷酸鹽緩沖液應包含磷酸二氫鈉1.5g±0.001及磷酸氫二鈉3.1g±0.001，并兌加注射用水至500ml配成PH＝6.5～7.0的緩沖液，B.取異煙肼19.0～21.0g，乙胺丁醇57.0～63.0g溶解于300ml的磷酸鹽緩沖液中，C.取利福平粉38.0～42.0g加入500ml的丙二醇中，攪拌使其溶解，D.將已溶解有異煙肼及乙胺丁醇的溶液加入溶解有利福平的溶液中，并將剩下的200ml緩沖液兌加至1000ml配成復方利福平溶液，E.加入活性炭1.5g，并加熱煮沸后放至室溫，F.將其過濾，灌裝至5ml安瓿中并封口，G.流通蒸氣15分鐘消毒，含量測定并細菌檢查。
全文摘要
本發明涉及一種治療結核病的復方利福平注射劑，它是將利福平、異煙肼、乙胺丁醇等多種藥物組成復方利福平注射液，成功地解決了利福平難溶于水及溶解后的穩定性問題，該注射液能提高治愈結核病的療效，并可延緩用藥后細菌會產生的耐藥性，變口服劑為注射劑后還開避了藥物對人體肝臟的首過效應，減少藥物對肝臟的毒性從而對肝臟起到一定的保護作用。
文檔編號A61K31/495GK1097986SQ93109458
公開日1995年2月1日 申請日期1993年7月28日 優先權日1993年7月28日
發明者高緒俠 申請人:高緒俠