專利名稱：(雜)芳醚和硫醚衍生物，其制備方法和藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗高脂血活性的(雜)芳香醚類和硫醚類的新衍生物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
按照本發明的新衍生物可用下列通式Ⅰ表示
其中(HET)Ar代表單環芳基、雙環芳基和三環芳基或可被取代的雜芳環核;X代表-O-或-S-;
Y代表-CO-;具有0-8個碳原子的直鏈或支鏈聚亞甲基;條件是當(HET)Ar代表可被甲基和/或硝基取代的咪唑環，同時X＝S時它不是(CH2)n，其中O＜n＜5;-CH(OR1)，其中R1是氫或衍生于脂族、芳族或雜環羧酸的酰基，條件是當(HET)Ar代表鳥嘌呤、腺嘌呤或腺苷基團時R1不是氫;-C＝N-R2，其中R2是氫或具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、OH、具有1-10個碳原子的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-NH2、-NHCONH2、-NHCSNH2;R代表在對位上被羧基或(C1-C20)烷氧羰基所取代的苯基，其中烷氧基可以是直鏈的或支鏈的。
本發明中所述的“單環芳基、雙環芳基、三環芳基或可被取代的雜芳環核”表示含有1個或多個選自N，O和S的雜原子的五元或六元稠合雜環或可帶有1-3個彼此相同或不同的取代基的芳環。
上述基團的例子包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、萘噁唑基、萘噻唑基、呫噸基、腺嘌呤基、腺苷基、鳥嘌呤基等等。
本發明中所用的術語“脂族羧酸”表示含有2-20個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族羧酸;按照本發明的優選特征，以上術語是指含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂族羧酸。這些酸的例子有乙酸、丙酸、異丁酸、異戊酸、戊酸等等。
而術語“芳族羧酸”在本發明中主要是指苯甲酸及其衍生物，環上可帶有不同的取代基，例如2-，3-，4-甲基-苯甲酸，2-，3-，4-氯苯甲酸，3，5-二甲基-苯甲酸，2-，3-，4-甲氧基-苯甲酸，3，4，5-三甲氧基-苯甲酸等等。
術語“雜環羧酸”表示醚環羧酸，其中醚環是含有5或6個原子，其中1或2個是選自氮、氧和硫的雜原子的單環;優選的是，該術語指吡啶羧酸的位置異構體，其中更優選的是3-吡啶羧酸或煙酸，吡嗪-羧酸，2-呋喃-羧酸等等。
本發明的優選化合物包括其中X是硫原子，Y如前所定義的式(Ⅰ)化合物。
本發明的更優選的一類化合物包括其中X是硫原子，Y是羰基或-CH(OR1)-基團，帶有-OR1基團的碳原子可同時以R構型和S構型存在的式(Ⅰ)化合物。
為此，本發明既包括單個的純異構體又包括它們以任何比例的混合物。
按照本發明的一個特別優選的實施方案，可預見到下式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示的新的8-取代核苷和嘌呤衍生物
其中R3代表與相應的羰基平衡的氨基或羥基;
R4是氫原子或氨基;
R5是氫原子或β-D-呋喃核糖基，其中5′上的伯羥基和2′及3′上的兩個仲羥基都可被酰氧基所取代，其中酰基衍生于脂族、芳族或雜環羧酸，被氨基甲酰氧基所取代或被單磷酸基、雙磷酸基或三磷酸基所取代;
R是在對位上被羧基或(C1-C20)烷氧羰基所取代的苯基，其中烷氧基是直鏈或支鏈的;
X是-O-，-S-;
Y是-CO-，C0-C8直鏈或支鏈聚亞甲基，C＝N-R2，其中R2如上所定義。
本發明的優選化合物包括其中R3是氨基，R4是氫原子，或R3是烯酮平衡中的羥基，R4是氨基，R5是氫原子或β-D-呋喃核糖基，其中的羥基可如前所述被取代，R如上所定義，X和Y的定義如上所述的式Ⅱ和式Ⅲ化合物。
本發明的更優選的一類化合物包括其中R3是氨基，R4是氫原子，R5是氫原子或β-D-呋喃核糖基，其中的羥基可如前所述被取代，R如上所定義，X是硫原子，Y是羰基的式Ⅱ和式Ⅲ的化合物。
在2，6，8，和9位上帶有不同的取代基的嘌呤衍生物從專利性文獻或不同的文獻中可知具有不同的藥學活性，例如作為抗病毒化合物(例如，見比利時專利833，066和已公開的歐洲專利申請9154和85424)，作為支氣管擴張劑(例如見美國專利3，862，189)，作為抗腫瘤劑(例如見美國專利3，238，207和荷蘭專利申請67/09151)或甚至作為降血壓劑(例如見荷蘭專利NL8903-054或歐洲專利EP369209)。
而且有一系列據稱具有降低血中膽固醇活性的嘌呤衍生物，它們在2，6和8位上帶有不同的取代基，但其特征在于在9位上存在一個式-CH2-CH(OH)-CH(OH)-COOR的基團(例如見下列日本專利公開46/39352(相應于涉及eritadenine的原始專利)，47/19272，47/24039，48/01678，48/01679，48/16519，50/22039和比利時專利737，949)或下式所示的基團
見歐洲專利申請EP-A-52964。
歐洲專利175325描述了以下列通式(Ⅳ)所示的具有抗高脂血活性的核苷和嘌呤8-取代衍生物
其中R是氨基或羥基，可以互變體的酮形式存在，R1是氫原子或氨基，R2是氫原子或β-D-呋喃核糖基，其中可使伯羥基和/或兩個仲羥基形成衍生物，R3是可被取代的芳基或雜芳單環基，X是-O-或-S-。
一種制備其中X＝-O-，-S-的新衍生物的方法一般包括使相應的鹵(雜)芳族衍生物與式HX-CH2-Y-CH2-OR(其中R如上所定義，Y是C0-C8聚亞甲基，-CO-，-CH(OH)-，后兩個基團可被適當保護，X具有上述含意)的化合物反應引入所說的鏈。
已發現特別適用于合成本發明的新產品的用于羰基和羥基官能團的保護基，例如分別為亞乙基二氧戊環基和環醚，特別是四氫吡喃基、三苯甲基和二甲氧基三苯甲基。一般是按照標準方法，在酸催化劑，例如對甲苯磺酸存在下用非質子傳遞溶劑，例如，1，2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯等來引入上述保護基。
這就是說在此未具體指出或討論，可很好地在本發明的方法中使用的其它保護基的使用落入本發明的范圍之內。
鹵(雜)芳族衍生物與式HX-CH2-Y-CH2-OR之間的縮合反應宜在非質子傳遞偶極性溶劑如二甲基甲酰胺、醚類、四氫呋喃、二甲亞砜等中，在非質子傳遞非極性溶劑如甲苯、二甲苯等中，或在質子傳遞溶劑(水、醇)中，在適宜的堿，例如，蘇打、碳酸鹽、胺堿、氫化鈉、丁基鋰、苯基鋰或叔丁基鉀存在下進行。
當X＝S時，適宜的方法包括使適宜的巰基(雜)芳族衍生物與下式的環氧化物
或與式Hal-CH2-CO-CH2-OR的酮或與式Hal-CH2-(CH2)n-CH2-OR的鹵化物反應，其中Hal＝Cl，Br，I，0＜n＜8，R如上所定義。在這種情況下，該反應是在極性、質子傳遞或非質子傳遞有機溶劑，例如醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等存在下，優選的是在基本上選自位阻叔胺類的堿性催化劑，例如三烷基胺，2，6-二甲基吡啶、吡啶等存在下進行的。該反應宜在室溫下進行，盡管有時可在室溫至100℃的溫度下稍微加熱，最好加熱至低級醇，如乙醇或異丙醇的回流溫度以加快反應。
該反應一般在1～24小時內完成，反應時間的長短因底物和可能使用的催化劑不同而異。
反應結束時，過濾出結晶產物或除去溶劑并按照用適宜的溶劑結晶或可用適宜溶劑的混合物結晶的經典方法或借助于色譜純化殘余物。
對于式Ⅱ和式Ⅲ的化合物，制備其中X＝-O-，-S-的新衍生物的一般性方法包括通過使相應的8-溴代嘌呤或核苷衍生物與式HX-CH2-Y-CH2-OR(其中R和Y具有上述含意，X具有上述含意)的化合物反應在8位上引入所述的鏈。
當X代表氧原子時，起始嘌呤底物上的游離羥基，最好也可能存在的氨基必須加以保護以避免競爭反應或削減活化作用。
已發現特別適于本發明的新產品的合成的用于羥基官能團的保護基例如為環醚，特別是四氫吡喃基、三苯甲基和二甲氧基三苯甲基。
一般是按照標準方法，在酸性催化劑，例如對甲苯磺酸存在下用非質子傳遞溶劑，例如，1，2-二甲氧乙烷，四氫呋喃，乙醚，乙酸乙酯等來引入上述保護基。
反之，當需要同時保護3′和4′上的兩個羥基時，最好是使嘌呤底物與丙酮和無水對甲苯磺酸反應，從而使核糖基的連位二醇轉化為相應的丙酮化合物。
完全適用于本發明的氨基保護方法的試劑是甲硅烷基衍生物，特別是三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基的鹵化物和二甲基甲酰胺的二甲基乙縮醛。
后一種化合物是最好的，因為通過在二甲基甲酰胺中使嘌呤堿與二甲基甲酰胺的二甲基乙縮醛反應而得到的保護，幾乎是定量的，易于應用。
這就是說盡管用于羥基官能團和氨基官能團的其它保護基未在此具體指明或討論，但它們可很好地在本發明的方法中使用，它們的使用落入本發明的范圍之內。
可被保護的8-溴嘌呤或核苷衍生物與式HX-CH2-Y-CH2-OR之間的縮合反應宜在非質子傳遞極性溶劑如二甲基甲酰胺、醚類、四氫呋喃、二甲亞砜等中，在非質子傳遞非極性溶劑如甲苯、二甲苯等中，或在質子傳遞溶劑(醇、水)中，在適宜的堿，例如蘇打、碳酸鹽、胺堿、氫化鈉、丁基鋰、苯基鋰、叔丁基鉀存在下進行。
反應的方式可借助于標準的色譜法(HPLC，TLC)進行監測，反應結束時，分離出所得產物并除去可能的保護基。
可同時除去用于羥基官能團的保護基和用于氨基官能團的保護基的簡便方法是在室溫下，在水溶劑或醇溶劑中用稀硫酸或用熱的對甲苯磺酸進行的酸性水解。
至于所需產品的純化，可在保護步驟之前和之后進行，適用的方法是用適當的溶劑結晶和色譜法(柱色層法或制備HPLC)的標準方法。
當X＝S時，一種可供選擇的方法包括使8-巰基嘌呤衍生物與式Hal-CH2-CO-CH2-OR的酮或與式Hal-CH2-(CH2)n-CH2-OR的鹵化物(其中Hal＝Cl，Br，I，0＜n＜8，R如上所定義)反應，8-巰基嘌呤衍生物例如可通過在含水環境中使相應的8-溴衍生物與氫硫化鈉反應或在堿性有機溶劑中與硫化氫反應而容易地得到。
在這種情況下，該反應是在極性、質子傳遞或非質子傳遞有機溶劑，例如醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等中，優選的是在基本上選自位阻叔胺類的堿性催化劑，例如三烷基胺，2，6-二甲基吡啶、吡啶存在下進行的。
該反應宜在室溫下進行，盡管有時可在室溫至100℃的溫度下，最好是在醇如乙醇或異丙醇的回流溫度下稍微加熱以加快反應。
反應一般在1～24小時之內完成，反應時間的長短取決于底物和可能使用的催化劑。
反應結束時，過濾出結晶產物或除去溶劑并按照用適宜的溶劑或可用適宜溶劑的混合物結晶的經典方法或借助于色譜法純化殘余物。
其中Y＝C＝NR2的化合物可通過典型的羰基轉化反應從其中Y＝-CO-的化合物得到。
同樣，某些式Ⅰ化合物可通過同樣屬于Ⅰ的其它化合物的化學轉化來制備。
例如具有羧基作為R取代基的化合物可通過具有烷氧羰基的相應化合物的堿水解來制備，它又可與不同的醇或與胺反應以得到不同的酯或酰胺。
當需要得到一種式Ⅱ化合物，其中只有伯羥基被酯化或伯羥基的酯化與兩個仲羥基的酯化不同時，必須用一種在反應結束時易于除去的保護基封閉兩個仲羥基，然后衍化伯羥基，最后使兩個游離的仲羥基復原，若有必要，這兩個游離仲羥基又可適當地進行反應。
最好在引入溴原子和用-SH基進行取代之前對嘌呤堿上的兩個仲羥基進行保護，而伯羥基的衍生化是在引入巰基之后進行的并且可在8位引入該鏈之前和之后脫去兩個仲羥基上的保護基。
更具體地說，本發明的化合物可如下合成1.通過使適當的鹵(雜)芳族衍生物與式HO-CH2-CH-〔O(prot)〕-CH2-OR的醇反應合成其特征在于X＝-O-和Y＝-CH(OR1)-的產物，其中“prot”是保護羥基官能團的適宜基團(例如四氫吡喃基等)，它在反應結束時可容易地被脫去。這種羥基官能團可按照文獻上的標準方法被酰化。
而醇又可由類似的鹵素衍生物制備，鹵素衍生物可通過將鹵化物加到下式所示的外消旋或光學活性環氧化物中而得到
2.通過使適宜的鹵(雜)芳族衍生物與式HO-CH2-C(prot)-CH2-OR所示的被保護的羥基酮反應來制備其中X＝-O-和Y＝-CO-的化合物，其中“prot”是適宜的保護基，例如亞乙基二氧戊環基，被保護的羥基酮可由類似的式Hal-CH2-C(prot)-CH2-OR所示的鹵素衍生物得到，鹵素衍生物又可由鹵代酮Hal-CH2-CO-CH2-OR制得，鹵代酮可通過按照標準方法使相應的鹵代醇氧化來合成，鹵代醇是通過將鹵化物加到下式所示的外消旋或光學活性環氧化物中制得的
另外，這些化合物可通過使適宜的羥基-(雜)芳族化合物與上述的鹵素衍生物反應來制備。
3.通過使適宜的鹵(雜)芳族衍生物與式HO-CH2-(CH2)n-CH2-OR的醇反應來制備其中X＝-0-，Y＝-(CH2)-，0＜n＜8的化合物，所說的醇可由類似的鹵素衍生物制得，鹵素衍生物又可通過式Hal-CH2-(CH2)n-CH2-Hal所示的二鹵代衍生物(其中Hal＝Cl，Br，I)與R-OH按照文獻上的標準方法進行反應來合成。
二鹵代衍生物通常是市場上可購的或可用常規方法制備。
4.通過使適宜的巰基-(雜)芳族化合物與下式所示的外消旋或光學活性環氧化物反應得到其中X＝-S-和Y＝-CH(OR1)-的衍生物
羥基(R1＝H)可按照文獻上的標準方法進行酰化，另外這些衍生物可通過使適宜的鹵(雜)芳族衍生物與HS-CH2-CH(OR1)-CH2OR反應來制備，后者又可由在上面1中所述的相應的鹵化物得到。
5.通過使適當的巰基-(雜)芳族衍生物與在上面2中所述的鹵代酮反應合成其中X＝-S-和Y＝-CO-的產物。另外，可通過使適宜的鹵(雜)芳族衍生物與式HS-CH2-CO-CH2OR的巰基酮反應進行制備，巰基酮又可由在上面2中所述的相應的鹵代酮得到。
6.通過使適當的巰基-(雜)芳族衍生物與在上面3中所述的鹵素衍生物反應來制備其中X＝-S-和Y＝(CH2)n-，(0＜n＜8)的衍生物。
7.按照衍生羰基化合物的常規方法，由在上面2中所述的化合物來制備X＝-O-和Y＝C＝N-R2的化合物，其中R2是H，C1-C10直鏈或支鏈烷基，-OH，C1-C10烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，-NH2，-NHCONH2，-NHCSNH2。
8.按照衍生羰基化合物的常規方法，由在上面5中所述的化合物來制備X＝-S-和Y＝C＝N-R2的化合物，其中R2是H，C1-C10直鏈或支鏈烷基，-OH，C1-C10烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，-NH2，-NHCONH2，-NHCSNH2。
下列實施例詳細描述了一些代表性化合物和它們的制備方法，但它們不應構成對本發明范圍的限制。
實施例12-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕-苯并噁唑在室溫、攪拌條件下將2，6-二甲基吡啶(1.8ml，16mmoles)和對-(3-溴-2-氧)-丙氧基苯甲酸異丁酯(13.4mmoles)的絕對乙醇(40ml)溶液加到2-巰基-苯并噁唑(13.4mmoles)的絕對乙醇(40ml)懸浮液中。
1小時后通過使產物沉淀完成反應，過濾反應產物，用乙醚洗滌并用乙酸乙酯/石油醚進行結晶，所得到的固體產率為90%，熔點為106-108℃。
按照實施例1中所述的條件，合成下列產物實施例22-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基)-2-氧-丙硫基〕-苯并噻唑由2-巰基-苯并噻唑制得，產率78%，熔點85-86℃。
實施例38-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-氧-丙硫基〕-茶堿由8-巰基-茶堿制得，產率77%，熔點191-192℃。
實施例41-甲基-2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-咪唑鹽酸鹽將催化量的2，6-二甲基吡啶加到5.73g(50mmoles)1-甲基-2-巰基-咪唑的絕對乙醇(100ml)懸浮液中并在室溫、攪拌條件下滴加對-(2，3-環氧)-丙氧苯甲酸異丁酯(12.5g，50mmoles)的絕對乙醇(50mmoles)溶液。將混合物加熱至回流6小時，真空蒸發溶劑，用乙酸乙酯溶解殘余物，用碳酸氫鈉飽和水溶液和水進行洗滌。用無水硫酸鈉使混合物變為無水的并將混合物濃縮成油狀物。
經真空蒸發完全除去2，6-二甲基吡啶，將產物(溶于丙酮中)用過量的37%鹽酸水溶液進行處理并不斷攪拌直到成鹽完全為止。在真空下濃縮混合物至干，隨后加入甲苯/乙醇，用乙醚/己烷將固體研成粉末并用丙酮/乙酸乙酯混合物進行結晶。所得產物的產率為64%，熔點為104-108℃。
重復實施例4的操作方法，制備下列衍生物實施例52-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-嘧啶鹽酸鹽由2-巰基-嘧啶制得，產率60%，熔點115-116℃。
實施例62-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-苯并噻唑自2-巰基-苯并噻唑，得率80%，m.p.95℃實施例72-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噻唑自2-巰基-苯并噻唑和對-(2，3-環氧)丙氧基苯甲酸。
得率60%，m.p.141℃。
實施例82-〔3-〔(對-乙氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噻唑自2-巰基苯并噻唑和對-(2，3-環氧)丙氧基苯甲酸乙酯。得率65%，m.p.80℃。
實施例92-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基-6-乙氧基苯并噻唑自2-巰基-6-乙氧基苯并噻唑。得率87%，m.p.92-93℃。
實施例102-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-5-氯-苯并噻唑自2-巰基-5-氯苯并噻唑。得率88%，m.p.67-70℃。
實施112-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噁唑自2-巰基苯并噁唑，得率59%，m.p.85-87℃。
實例122-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-煙酰氧基-丙硫基〕苯并噁唑自2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噁唑。得率80%，油狀物。
實例132-〔3-〔(對-乙氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噁唑自2-巰基苯并噁唑和對-(2，3-環氧)丙氧基苯甲酸乙酯。得率52%，m.p.62-64℃實例141-甲基-2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并咪唑自1-甲基-2-巰基苯并咪唑。得率79%，m.p.90-91℃。
實例152-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕萘并〔2，3-d〕噁唑自2-巰基-萘并〔2，3-d〕噁唑。得率53%，m.p.101-102℃。
實例162-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-4，5-二苯基噁唑自4，5-二苯基噁唑-2-硫酮。得率65%，m.p.48-50℃。
實例172-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-4，5-二苯基咪唑自4，5-二苯基咪唑-2-硫酮。得率87%，m.p.135-138℃。
實例182-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并咪唑自2-巰基苯并咪唑，得率55%，m.p.121-124℃。
實例192-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-1，3，4-三唑鈉鹽自2-巰基-1，3，4-三唑。得率91%，m.p.75℃。
實例204-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕吡啶自4-巰基吡啶。得率60%，m.p.100-102℃。
實例212-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕吡啶自2-巰基吡啶。得率85%，m.p.55-56℃。
實例228-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕咖啡堿自8-巰基咖啡堿。得率80%，m.p.126-128℃。
實例237-甲氧基甲基-8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-1，3-二甲基黃嘌呤自7-甲氧基甲基-8-巰基-1，3-二甲基黃嘌呤。得率74%，m.p.101-103℃。
實例248-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-1，3-二甲基黃嘌呤自8-巰基-1，3-二甲基黃嘌呤。得率63%，m.p.140-142℃。
實例258-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-丙硫基〕腺苷在攪拌和無水條件下往8-巰基腺苷(5.49，18mmol)于異丁醇(150ml)中的懸浮液中加入11.9ml的1.52M異丁醇鈉(18mmol)。將混合物加熱至60℃，滴加對-(3-溴)-丙氧基苯甲酸異丁酯(8.2g，26mmol)于異丁醇(35ml)中的溶液，此混合物在60℃下攪拌3小時，再于室溫下過夜。用過濾法分離鹽，溶劑于真空下完全蒸發。殘渣用乙酸乙酯(200ml)溶解，有機相先用碳酸氫鈉飽和水溶液(200ml)洗滌，再用水(200ml)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機相，并濃縮至油狀，在絕對乙醇中結晶，得到產物，產率為70%，m.p.174-175℃。
實例268-〔5-〔對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-戊巰基〕腺苷以對-(5-溴)戊氧基苯甲酸異丁酯為原料，重復實例25的步驟。產物熔點142℃，最終產率75%。
實例278-〔2-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-乙巰基〕腺苷以對-(5-溴)乙氧基苯甲酸異丁酯為原料，重復實例25的步驟。所得的固體熔點為128℃，得率47%。
實例288-〔3-(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺苷在8-巰基腺苷(4g，13.4mmol)于40ml絕對乙醇的懸浮液中加入2，6-二甲吡啶(16mmol，1.8ml)和對-(5-溴-2-氧代)丙氧基苯甲酸異丁酯(4.4g，13.4mmol)于40ml絕對乙醇中的溶液。將混合物加熱回流3小時，在真空下完全除去溶劑，殘渣用乙酸乙酯(150ml)溶解，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然后再以水洗。有機相以無水硫酸鈉干燥，通過真空蒸發完全除去溶劑和殘余2，6-二甲吡啶。粗固體在乙醚中研碎，過濾，在絕對乙醇中結晶。
所得產物的產率為85%，m.p.162-164℃。
重復實例28的操作方法，制備了下列各衍生物實例298-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺苷自對-(3-溴-2-氧代)丙氧基苯甲酸，得率59%，m.p.195℃。
實例308-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺嘌呤自8-巰基腺嘌呤和對-(3-溴-2-氧代)丙氧基苯甲酸異丁酯，得率80%，m.p.184℃。
實例318-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基亞氨基-丙硫基〕腺苷將含8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺苷(27.45mmol)、咪唑(164.7mmol)和羥胺鹽酸鹽(137.25mmol)的異丁醇懸浮液加熱至100℃10分鐘。溶劑與正庚烷共蒸餾，殘渣用乙酸乙酯(500ml)溶解，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后再用飽和NaCl水溶液洗滌，將混合物用硫酸鈉干燥，真空濃縮。
粗產物在丙酮/正庚烷中結晶，用乙醚洗滌。得到的固體熔點為156～160℃，得率90%。
實例328-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-甲氧亞氨基-丙硫基〕腺苷重復實例31的操作方法，得到一固體物質，m.p.104-106℃，得率72%。
實例338-〔3〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-腙甲酰胺-丙硫基〕腺苷在8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺苷(18.3mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入氨基脲(18.3mmol)于乙醇(100ml)、水(10ml)和35%HCl(5ml)混合物中的溶液，將混合物在室溫下攪拌3小時，濾出沉淀的固體，得率88%，m.p.185℃。
實例348-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-(R)-羥基-丙硫基〕-2′，3′-O-異亞丙基腺苷自8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-(R)-羥基-丙硫基〕腺苷和丙酮得率75%，m.p.75-77℃。
實例35
8-〔3-〔(對-2，3-二羥基-丙氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕腺苷自8-巰基腺苷和對-(2′，3′-O-異亞丙基-丙氧羰基〕-苯氧基-2，3-環氧丙烷。
得率55%，m.p.132-134℃實例368-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺苷自8-巰基腺苷和對-(2-氧代-3-溴-丙氧基)苯甲酸。
得率75%，m.p.196-198℃實例374-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-2，6-二叔丁基苯酚自3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫酚和對-異丁氧羰基-苯氧基-2，3-環氧丙烷。
得率82%，m.p.82-85℃實例382-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕苯并噻唑自2-巰基苯并噻唑和對-(3-溴-2-氧代)丙氧基苯甲酸異丁酯。得率51%，m.p.181-185℃。
實例392-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕苯并噁唑自2-巰基苯并噁唑和對-(3-溴-2-氧代)丙氧基苯甲酸異丁酯。得率70%，m.p.180-184℃。
實例402-〔5-(4-異丁氧羰基苯氧基)-戊氧基〕苯并咪唑在室溫和真空下將2-羥基苯并咪唑(8.8mmol)于無水二甲基甲酰胺(DMF)(12ml)中的溶液滴加入氫化鈉(10mmol)于無水DMF(2ml)中的懸浮液。
滴加完畢后10分鐘，再滴加4-(5-溴代戊氧基)苯甲酸異丁酯(8.8mmol)于無水DMF(2ml)中的溶液。
將得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然后于50℃再攪拌1小時。
混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取3次，以無水硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。粗產物用柱色譜法純化，得到欲制產物為白色固體，m.p.89℃。
本發明化合物的特征在于其低脂血活性。這種活性是通過總膽固醇的血漿濃度的減低而發生，是極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的降低和高密度脂蛋白(HDL)同時增加的結果。這些化合物可作用于不同的膽固醇部分，因而具有低甘油三酯活性。
脂蛋白是由血漿類脂(包括膽固醇和甘油三酯)和特殊蛋白(稱之為脫輔基蛋白，對于每一種蛋白，它們都是獨特的)構成的循環復合物。這些脂蛋白的主要類別依其化學物理性質而不同，它們的增加會引起高脂血，這是不變的。
高脂蛋白血是由于膽固醇和甘油三酯上攜帶的脂蛋白在血漿中的濃度超過了正常限度而引起的疾病，高脂蛋白血也是關于人種學、癥狀學、預后和治療反應而不同的許多病理學的生化跡象，事實上基于血的脂蛋白分析的幾種類脂失調的分類已導致不同臨床狀況的定性。一系列的臨床研究已經可以建立特殊脂蛋白類別和動脈粥樣硬化臨床跡象之間的關系。對于LDL膽固醇血漿濃度和冠狀疾病的發展之間的正關系以及HDL膽固醇水平和冠狀病理學危險之間的負關系也已發現了更加特殊的跡象(Circulation，80，1989，Ps 719-723)。
同LDL膽固醇一樣，甘油三酯的高血漿濃度是動脈粥樣硬化發展的危險參數也已有過報道(Drugs，40(Suppl.1)，1990，ps38-41)。
根據上面的考慮，很明顯，能夠降低膽固醇的LDL+VLDL部分的濃度和甘油三酯的濃度并同時增加膽固醇的HDL部分的血漿水平的低脂血化合物在高脂血的治療中作為有明顯治療潛力的藥劑是值得考慮的。
本發明化合物的低脂血活性評價是用SD雄性大鼠(Charles River)進行的，大鼠初始重150g，于21+/-1℃的溫度、相對濕度60%和12小時光/暗周期的控制環境中喂養。
實驗模型以“ad libium”食物供給法以改進的Nath配食(動脈粥樣硬化。30，1978，Ps 45-46)使動物產生高脂血。改進的Nath配食的組成如下氫化椰子油 24%膽固醇 1%膽酸 1%酪蛋白和維生素 20%礦物鹽 4%
玉米油 1%蔗糖 49%在第一模型中，動物以此配食喂養連續5天，此間它們每天經口接受藥物治療一次，并在最后一次給藥后2小時處死。
處死時取血測定類脂，同時測肝重，肝重是可能的肝腫大的指標。
在此實驗模型中，血清類脂濃度達到了很高的值，在對照組中，總膽固醇和甘油三酯的值是正常值的四倍。
在第二模型中，配食是將第一模型中的以下面的參數做了改變膽固醇 0.5%膽酸 0.5%酪蛋白和維生素 21.0%以此配食對動物禁食連續15天。此間動物每天經口接受藥物治療，并在最后一次給藥后24小時處死。處死時取血測定類脂，同時取出肝臟稱量用于評價作為過氧化物酶體增殖之指標的觸酶，從而評價肝毒性。
此實驗模型僅用于在第一模型中發現比較有希望的分子，并允許得到血清類脂的總膽固醇和甘油三酯的值比正常值高2-3倍。
此實驗模型用于a)評價對較不顯著的高脂蛋白血的有效性;
b)主要以肝的水平估價在較長期治療期間內化合物的耐受性。
甘油三酯、總膽固醇和與HDL相關的膽固醇的測定是用市售酶試劑盒測定的。
與VLDV+LDL相關的膽固醇的濃度是用總膽固醇與HDL差值測定的。
為期5天的實驗模型對代表本發明的一些化合物進行試驗取得的結果報告于下面表1中。數據均以高脂血對照的百分變化表示，是以0.5%的羧甲基纖維素(水中)以10毫升/公斤/日劑量經口給藥的。受試化合物經口劑量100和300毫克/公斤/日的懸浮液使用相同的媒介物。
在用此篩選提供的指示的基礎上由15天實驗模型評定了最令人感興趣的化合物，該實驗模型能給出高脂血不明顯和較恒定的情況的有效性評定，以及在較長時間治療時化合物的耐受性評定。
此情況的結果(報告于表2中)亦以高脂血對照的百分變化表示，是以0.5%羧甲基纖維素(水中)經口給藥的劑量為10毫升/公斤/日。同樣的媒介物用于受試化合物的懸浮液，經口給藥劑量為50和100毫克/公斤/日。
為評定令人感興趣的化合物的肝耐受性，按前述實驗同樣的條件以高劑量(300毫克/公斤/日)給藥15天，在最后一次治療后24小時處死動物，取出肝臟并貯存于-20℃下直至測定觸酶活性(Methods of Enzymatic Analysis，Vol 2.p.673，1974 ed H.U.Bergmeyer，Verlag Chemie International)試驗結果以絕對值報告于表3中。

＊(肝重/體重)×100
＊(肝重/體重)×100+已知具有低脂血活性的化合物，以藥物活性和肝毒性劑量用作標準本發明的化合物以很有趣的低脂血活性為特征，因為它影響甘油三酯和膽固醇，在肯定意義上說后者參數可使HDL相關部分與VLDL和LDL相關部分得以改進，這一廣譜的活性在實際應用的低脂血劑中是極為少見的。
另外，值得指出的是，這些化合物不誘發一般水平的宏觀副反應，不誘發肝臟水平的過度生長和毒性，對于許多已知低脂血化合物來說，肝臟是靶器官。
作為低血脂藥物，本發明的化合物最好是經口給藥。
新型化合物可以制成膠囊、片劑、丸劑、粉劑或液體溶液或懸浮液口服。這些藥物制劑都含常規添加劑和賦形劑。
作為低脂血治療的化合物劑量將取決于所用的化合物的類型、病人體重和待治療的病狀，一般來說，考慮的日劑量可在200至2000mg有效成分內變化，分成2至3次服用。組合物的單位劑量一般將含100至1000mg有效成分。
權利要求
1.由通式Ⅰ所代表的新型(雜)芳醚和硫醚衍生物其中(HET)Ar代表單、雙和三環芳核或雜芳核(可能是取代的)，X代表-O-或-S-；Y代表-CO-、0至8個碳原子的直鏈或支鏈的聚亞甲基，條件是當(HET)Ar代表可能被甲基和/或硝基取代的咪唑環并同時X=S時它不是(CH2)n，其中O＜n＜S、-CH(OR1)(其中R1是氫或由脂肪、芳香或雜環羧酸衍生的酰基，條件是當(HET)Ar代表鳥嘌呤、腺嘌呤或腺苷基時，R1不是氫)、-C=N-R2(其中R2是氫或1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、OH、1-10個碳原子的烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NH2、-NHCONH2、-NHCSNH2)；R代表對位羧基取代的苯基或(C1-C20)烷氧基羰基(烷氧基可以是直鏈或支鏈的)。
2.權利要求1的衍生物，其特征是所說的(HET)Ar代表五元或六元稠合雜環，環中含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，或代表可帶有1至3個彼此相同或不相同的取代基的芳環。
3.權利要求1的衍生物，其特征是所說的(HET)Ar基選自1，3-二甲基黃嘌呤、黃嘌呤、鳥嘌呤、腺嘌呤和腺苷。
4.權利要求1的衍生物，其特征是所說的(HET)Ar基選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、萘并噁唑基、萘并噻唑基以及類似基團。
5.權利要求1的衍生物，其特征是所說的脂肪族羧酸是2至20個碳原子的飽和或不飽和的、直鏈或支鏈脂肪族羧酸。
6.權利要求5的衍生物，其特征是所說的脂肪族羧酸選自醋酸、丙酸、異丁酸、異戊酸、戊酸。
7.權利要求1的衍生物，其特征是所說的芳族羧酸是苯甲酸或其環上取代的衍生物。
8.權利要求7的衍生物，其特征是所說的苯甲酸衍生物選自2-，3-，4-甲基苯甲酸、2-，3-，4-氯代苯甲酸、3，5-二甲基苯甲酸、2-，3-，4-甲氧基苯甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸。
9.權利要求1的衍生物，其特征是所說的雜環羧酸含有5或6個原子的單環雜環，其中1個或2個雜原子選自氮、氧和硫。
10.權利要求9的衍生物，其特征是所說的雜環羧酸是吡啶羧酸的位置異構體，如煙酸。
11.權利要求9的衍生物，其特征是所說的雜環羧酸選自吡嗪羧酸和2-呋喃甲酸。
12.權利要求1的衍生物，其特征是X為硫原子。
13.權利要求12的衍生物，其特征是Y為羰基或-CH(OR1)-基，其中帶有-OR1的碳原子以S和R構型存在。
14.權利要求1的衍生物，其特征在于它是具有式(Ⅱ)和(Ⅲ)的8-取代核苷和嘌呤衍生物
其中R3代表氨基或羥基，相稱于對應的羰基形式;R4為氫原子或氨基;R5為氫原子或β-D-呋喃核糖基，其中5′-位上的一級羥基和2′-、3′-位上的兩個二級羥基均可被酰氧基所取代，其中的酰基衍生自脂肪族、芳香族或雜環羧酸;還可被氨基甲酰氧基或一、二、三磷酸基所取代;R為對位羧酸基或(C1-C20)烷氧基羰基取代的苯基，其中的烷氧基是直鏈或支鏈的;X為-O-，-S-;Y為-CO-，C0-C8直鏈或支鏈聚亞甲基或C＝N-R2(R2的定義如上)。
15.權利要求14的衍生物，其特征是R3為氨基、R4為氫原子或R3為酮-烯醇平衡中的羥基、R4為氨基;R5為氫原子或β-D-呋喃核糖基，其中如上所述，羥基可被取代;R的定義如上;X和Y如前所述。
16.權利要求15的衍生物，其特征是R3為氨基;R4為氫原子;R5為氫原子或β-D-呋喃核糖基，其中的羥基如上所述可被取代;R如上所定義，X和Y如前所述。
17.權利要求1的衍生物，其特征是這些衍生物是2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕苯并噁唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕苯并噻唑8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕-1，3-二甲基黃嘌呤1-甲基-2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕咪唑鹽酸鹽2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕嘧啶鹽酸鹽2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噻唑2-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噻唑2-〔3-〔(對-乙氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噻唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-6-乙氧基-苯并噻唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-5-氯-苯并噻唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噁唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)苯氧基〕-2-煙酰氧基-丙硫基〕苯并噁唑2-〔3-〔(對-乙氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并噁唑1-甲基-2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并咪唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕萘并〔2，3-d〕噁唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕4，5-二苯基噁唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕4，5-二苯基咪唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕苯并咪唑2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕1，3，4-三唑鈉鹽4-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕吡啶2-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕吡啶8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕咖啡堿7-甲氧甲基-8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-1，3-二甲基黃嘌呤8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕-1，3-二甲基黃嘌呤8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-丙硫基〕腺苷8-〔5-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-戊硫基〕腺苷8-〔2-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-乙硫基〕腺苷8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺苷8-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基)-2-氧代-丙硫基〕腺苷8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺苷8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥亞氨基-丙硫基〕腺苷8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-甲氧亞氨基-丙硫基〕腺苷8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-腙甲酰胺-丙硫基〕腺苷8-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-(R)-羥基-丙硫基〕2′，3′-O-亞異丙基-腺苷8-〔3-〔(對-2，3-二羥基-丙氧羰基)苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕腺苷8-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕腺嘌呤4-〔3-〔(對-異丁氧羰基)-苯氧基〕-2-羥基-丙硫基〕2，6-二叔丁基苯酚2-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕苯并噻唑2-〔3-〔(對-羧基)-苯氧基〕-2-氧代-丙硫基〕苯并噁唑2-〔5-(4-異丁氧羰基苯氧基)-戊氧基〕苯并咪唑。
18.制備具有式(Ⅰ)的權利要求1的衍生物的方法，其特征是將相應的鹵代(雜)芳族衍生物與式HX-CH2-Y-CH2-OR的化合物進行反應，式中R和X的定義如權利要求1所示，Y為C0-C8烷基、-CO-或-CH(OH)-，條件是后二基團是被保護的基團，縮合反應是在選自偶極性非質子傳遞溶劑、非極性非質子傳遞溶劑和質子傳遞溶劑的溶劑中進行的，在后二情況中也在堿的存在下進行，反應最后將保護基除去。
19.權利要求18的方法，其特征是所說的羰基或羥基功能保護基選自亞乙基二氧戊環基和環醚。
20.權利要求19的方法，其特征是所說的環醚選自四氫吡喃基、三苯甲基和二甲氧基三苯甲基。
21.權利要求18的方法，其特征是所說的偶極性非質子傳遞溶劑選自二甲基甲酰胺、醚、四氫呋喃和二甲亞砜。
22.權利要求18的方法，其特征是所說的非極性非質子傳遞溶劑選自甲苯、二甲苯等。
23.權利要求18的方法，其特征是所說的質子傳遞溶劑選自水和醇類，所說的堿選自堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、胺堿、氫化鈉、丁基鋰、苯基鋰和叔丁基鉀。
24.權利要求18的方法，其特征是當X＝S時，所說的鹵代(雜)芳族衍生物是巰基(雜)芳族衍生物，它與選自式
的環氧化合物、式Hal-CH2-CO-CH2-OR的酮或式Hal-CH2-(CH2)n-CH2-OR的鹵化物(Hal代表選自Cl、Br和I的鹵素，O＜n＜8，R的定義如前)進行反應，反應是在室溫與100℃之間的溫度下在有機溶劑中進行的。
25.權利要求24的方法，其特征是所說的有機溶劑選自極性的質子或非質子傳遞溶劑。
26.權利要求24的方法，其特征是所說的反應是在堿性催化劑存在下進行的。
27.權利要求26的方法，其特征是所說的堿性催化劑選自有立體障礙的叔胺化合物類。
28.權利要求24的方法，其特征是反應在低級脂肪醇中和在溶劑的回流溫度下進行的。
29.權利要求18的方法，其特征是當要制備的衍生物有式(Ⅱ)和(Ⅲ)結構時，所說的鹵代(雜)芳族衍生物是8-溴代嘌呤或核苷衍生物，所說的保護基不僅涉及另一反應物的羰基或羥基，也涉及此反應物可能存在的氨基。
30.權利要求29的方法，其特征在于反應是按權利要求19至23各項的條件(單獨或相結合)進行的。
31.權利要求29的方法，其特征是所說的鹵代(雜)芳族衍生物是8-巰基-嘌呤衍生物。
32.一種藥物組合物，其特征是它含有選自權利要求1中的醚和硫醚的化合物作為有效成分，再加入常用的媒介物和賦形劑。
33.權利要求32的藥物組合物，其特征是所說的有效成分選自式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物。
34.具有低脂血活性的權利要求32和/或33的藥物組合物。
全文摘要
下列通式I所示的(雜)芳醚和硫醚的新衍生物
文檔編號A61P3/06GK1068111SQ9210489
公開日1993年1月20日 申請日期1992年6月20日 優先權日1991年6月21日
發明者C·弗雷列, M·巴尼, E·瓦諾蒂, V·奧加逖 申請人:意大利商·別雷路股份有限公司