專利名稱:心律平合成新工藝的制作方法
本發明屬于精細有機化工(藥物合成)領域。
西德專利(Ger.Offen.)2，001，431(Cl.Co7C 97/10)Sachse.Rolf(HeloPharm.W.Petrik und Co.K.-G.)Verfahren Zur Herstellung neuer.therapeutisch Wertvoller derivate des 2-Hydroxy-3-Phenyl-PropioPhenone und deren Salse.15 Jul.1971，Appl06 Jan.1970;9PP.
公開了抗心律失常新藥心律平(ProPafenon.又名Rytmonorm)的合成。是以2-羥基苯基苯丙酮為起始原料，經過與環氧氯丙烷醚化反應，再與正丙胺進行胺化反應，最后加入氯化氫成鹽等反應步驟制得心律平。其反應式為
此合成工藝路線雖然較短，但我國沒有2-羥基苯基苯丙酮原料的生產，所以不能采用此工藝路線生產心律平。
廣州醫藥工業研究所于1982年設計一條合成心律平工藝路線〔見上海醫藥工業研究院，徐開堃段士道程玲云錢夏莉編寫“有機藥物合成手冊”(補編)，80頁〕只公開了心律平合成反應式。是以苯酚和乙酐為起始原料，經過酰化，付瑞斯重排，縮合，鈀碳催化氫化，醚化，胺化，成鹽等反應步驟制得心律平，其反應式為
此合成心律平工藝中，存在反應步驟多，付瑞斯重排產生對位異構物，要用價貴難得的鈀碳催化劑和催化氫化操作技術不易掌握等缺點。
本發明是采用苯酚和芐基丙二酸二乙酯為起始原料，經如下反應步驟制得抗心律失常新藥心律平，新合成工藝是苯酚和芐基丙二酸二乙酯縮合生成環狀化合物(Ⅰ)，(Ⅰ)經堿性水介加熱回流10～20小時，生成化合物(Ⅱ)，(Ⅱ)與環氧氯丙烷反應加熱回流4小時，生成化合物(Ⅲ)，(Ⅲ)與正丙胺反應加熱回流2小時，生成心律平(Ⅳ)，再與氯化氫反應生成心律平鹽酸鹽(Ⅴ)。其反應式
心律平的新合成工藝與原工藝相比，省去了付瑞斯重排反應避免了異構體的產生，不用價貴難得的鈀碳催化劑和省去難掌握的催化氫化操作。因而心律平的新合成工藝的突出優點是反應步驟少、反應條件溫和、產品易于分離提純、操作簡便、收率高成本低。
實施例將25克芐基丙二酸二乙酯及9.6克苯酚加入反應瓶中，裝上溫度計和冷凝器，逐漸加熱升溫至310℃，停止反應(生成的乙醇可不斷蒸出)。將反應物倒入甲苯中，冷卻，結晶，抽瀘，干燥得產品(Ⅰ)20.2克，收率80%，熔點200-202℃。
將產品(Ⅰ)20克加入燒瓶中，加入12%堿性水溶液600毫升，加熱回流15小時，通入二氧化碳至酚游離出來，用甲苯提取，提取液干燥后，先蒸出甲苯，再減壓蒸餾收集190-201℃/8mmHg的餾分，得產品(Ⅱ)14.4克，收率80%。
將產品(Ⅱ)4.6克加入反應瓶中，加入40毫升甲醇鈉溶液(含0.6克鈉)及10克環氧氯丙烷加熱回流反應4小時，蒸去未反應的環氧氯丙烷。殘余物加入4毫升正丙胺加熱回流2小時，蒸去未反應的正丙胺，然后加入1NHCl40毫升煮沸反應1小時，冷卻，抽瀘，再用乙醇重結晶得心律平鹽酸鹽4克，收率52%，熔點170-172℃。
權利要求
1.一種采用苯酚和芐基丙二酸二乙酯為起始原料，經一定反應步驟制造得到抗心律失常新藥心律平的合成新工藝，其特征在于苯酚和芐基丙二酸二乙酯經過縮合生成環狀化合物(Ⅰ)，(Ⅰ)經堿性水介生成化合物(Ⅱ)，(Ⅱ)與環氧氯丙烷反應生成化合物(Ⅲ)，(Ⅲ)與正丙胺反應生成心律平(Ⅳ)，再與氯化氫反應生成心律平鹽酸鹽(Ⅴ)，其反應式為
2.根據權利要求
1所說的心律平合成新工藝，由苯酚和芐基丙二酸二乙酯加熱縮合生成所說的環狀化合物(Ⅰ)時，其特征在于加熱溫度范圍220-310℃，其最佳反應溫度為280-310℃。
3.根據權利要求
1所說的心律平合成新工藝，由環狀化合物(Ⅰ)經堿性水介生成所說的化合物(Ⅱ)，其特征在于10-12%苛性堿條件下，加熱回流反應10-20小時，生成化合物(Ⅱ)。
4.根據權利要求
1所說的心律平合成新工藝，由化合物(Ⅱ)與環氧氯丙烷反應生成所說的化合物(Ⅲ)，其特征在于回流反應2-4小時。
5.根據權利要求
1所說的心律平合成新工藝，由化合物(Ⅲ)與正丙胺反應生成心律平(Ⅳ)，再與氯化氫反應生成心律平鹽酸鹽(Ⅴ)，其特征在于加入正丙胺加熱回流反應2小時，再加入鹽酸鹽或通入氯化氫均可生成心律平鹽酸鹽。
專利摘要
心律平是一個有良好療效的抗心律失常新藥。本發明采用苯酚和芐基丙二酸二乙酯為起始原料，經縮合成環、水介、醚化、胺化、成鹽等反應步驟制造得到心律平。
文檔編號A61K31/135GK85102275SQ85102275
公開日1985年11月10日 申請日期1985年4月1日
發明者陳恒昌, 劉振忠, 稽耀武, 郭彥春, 黃志新, 朱愛東, 魏曉晨 申請人:鄭州大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan