專利名稱:6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯及含有它的藥劑的生產方法
本發明涉及化學通式為Ⅰ的6，6亞乙基-15，16亞甲基3-氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯，它的生產方法以及含有權項中所述的化合物的藥劑。
化學通式為Ⅰ的新化合物，除了具有高的對抗醛固酮的作用外，還具有強的孕激素作用。抗醛固酮作用和孕激素作用的結合在已知的合成炔-去甲睪丸酮系列或羥孕酮系列中未被發現，僅在天然的孕激素中，在黃體酮中所發現。而新的化合物具有黃體酮樣的功能特征，否則，在把它作為避孕藥應用時，會出現如血壓上升和水腫這樣的付作用。
當人們把在6位中的亞乙基換成6β，7β亞甲基時得到一個化合物，它同時顯示了抗醛固酮作用和孕激素作用，但是孕激素作用不是那么明顯(德國專利公開3022337)。
通式Ⅰ的新化合物在抗醛固酮試驗中顯示了比螺旋內酯甾酮強五倍的作用。
在測定孕激素作用的改進Clauberg試驗中，本發明的化合物在皮下使用后以0.03mg的量顯示陽性結果。
在鼠的授孕試驗中，為了得到一個陽性的效果，所需最小量為0.1mg。
通式1的化合物可以在制劑中單獨地或與雌激素組合用于避孕。根據本發明該新的化合物，特別適合于有避孕愿望的婦女，以及由于本身的危險因素，血壓有可能升高的婦女如體重過重及吸煙者。由于該物質所具有的與天然的黃體酮可比擬的特征，它也可以使用于屬于沒有危險因素的婦女，并且，相對于已知的制劑提高了主觀舒適感和吸收性。
在避孕制劑中，本發明化合物的劑量以每天0.5至5mg為佳。
在避孕制劑中，孕激素和雌激素的有效成份最好同時給于口服應用，每天劑量最好一次給藥。
雌激素要以相當于0.03至0.05mg的炔雌醇的量給予。
如通式Ⅰ的新化合物也可以投入到制劑中治療婦科失調，由于該化合物良好的效能，特別適合于治療經前期病痛如頭痛，抑郁性情緒惡劣水潴留和乳房痛。在治療經前期病痛時每日劑量約為1至20mg。
以此新化合物為主的藥劑的制備是以已知的方法實現的，即把該有效物質，或與雌激素的組合物，與藥典中規定的常用惰性材料，稀釋劑，需要的話還有矯味劑等制成為所需要的應用形式。
較好的口服應用是片劑、糖衣片、膠囊、丸、懸浮液或溶液。
對于非腸道使用，特別以油溶液為適合，例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液。為了提高溶解度，可以加入助溶劑，例如苯甲酸芐酯或苯甲醇。
本發明的化合物的生產是根據權利要求
9來完成的。
首先△4-3酮用一個仲堿轉化成相應的△3.5-3胺。
作為仲堿，例如二乙胺、苯胺、吡咯烷和嗎啉是合適的。
為了導入6α-羥甲基基團，把△3.5-3胺在醇溶液中用甲醛處理。
在二噁烷中，用鹽酸水解6α-羥甲基化合物成為6-亞甲基化合物。水解也可以按這樣的方式完成，即先導入一個離去基團，然后再分解。
作為離去基團，如甲磺酰酯和苯甲酸酯是適宜的。
6-亞甲基化合物成為6，6亞乙基化合物是用二甲基氧化锍甲基化物來實現的。此外，使6-亞甲基族化合物成為一個含有氫氧化鈉的礦物油、三甲基氧化锍碘化物和二甲基氧化锍的懸浮液，或者成為一個含有三甲基氧化锍碘化物和在二甲基氧化锍中含氫氧化鈉的溶液。反應是在20°-40℃，15至60分鐘后完成的。
需要的話接著△′-雙鍵的導入是按已知的方法，并可以用化學的或微生物的途徑完成。
合宜的化學脫氫劑是例如二氧化硒，2，3二氯-5，6二氰苯醌、氯醌、三醋酸鉈或四醋酸鉛。
適于1，2-脫氫的微生物如裂殖菌綱，特別是真菌桿菌屬，例如A.simPlex(ATCC6946);桿狀菌，如lentus桿狀菌(ATCC13805)和SPhaericus桿菌(ATCC7055);假單胞菌屬，如aeruginosa假單胞菌(IFO 3505);產黃菌屬如flavescens產黃菌(IFO 3058);乳酸桿菌，如brevis乳酸桿菌(IFO 3345)和土壤絲菌屬如OPaca土壤絲菌(ATCC 4276)。
1，2-脫氫以化學法為好，1，2-二氫甾族化合物在合適的溶劑中與脫氫劑較長時間地加熱，合適的溶劑有二噁烷、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯、苯或者這些溶劑的混合物。
反應在幾小時后完成，推薦用薄層層折來監視反應，當原料轉化時，反應就完成。
實施例1a)4.1克的15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酮溶于31毫升甲醇所得到的溶液與2.05毫升四氫吡咯迴流加熱15分鐘，在冰浴中冷卻后，吸出析出的沉淀，用少量甲醇反復洗滌、干燥。得到4.5克熔點234-237℃(在分解下)的15β，16β次甲基-3吡咯烷基-17α-3，5孕二烯-21，17羰內酯。
紫外光譜Σ276＝22900b)往4.5克15β，16β亞甲基-3吡咯烷基-17α-3，5孕二烯-21，17羰內酯在90毫升乙醇和45毫升苯中溶解的溶液中在室溫下5分鐘內滴加4.5毫升37%的甲醛溶液，在30分鐘的反應時間后反應液在真空中揮干。殘留物在硅膠上層析，得到成為油狀的6α羥甲基-15β，16β亞甲基3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯3.15克。
紫外光譜Σ241＝14500C)3.15克6α羥甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯在77毫升二噁烷中用9.1毫升5N鹽酸在室溫下攪拌2小時，然后在反應液中加入過量的碳酸氫鈉，過濾除去析出的無機鹽，濾液用乙醚稀釋并用水洗。在干燥和蒸發后殘留物在硅膠上層析。在二異丙醚/丙酮重結晶后，得到熔點為173.1℃的6;15β，16β二亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯1.2克。
紫外光譜Σ261＝11300d)1.41克三甲基氧化锍碘化物與含有239毫克氫氧化鈉(55%的油懸浮油)的21毫升二甲基亞砜(DMSO)在室溫下攪拌1.5小時。在氬氣氛下在該溶液中加入1.14克6;15β，16β二亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯在室溫下攪拌50分鐘，然后反應液在冰水中攪拌，用2N硫酸使之稀酸化，過濾出析出的沉淀并溶解在二氯甲烷中。在干燥和蒸發后殘留物在硅膠上層析。在二異丙醚/丙酮重結晶后得到725毫克6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯，熔點為184.2℃。
紫外光譜Σ248＝14150實施例2670毫克6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯和670毫克2，3-二氯-5，6二氰-對苯醌溶解于13.4毫升甲苯所得的溶液在100℃攪拌5小時。反應液然后用乙醚稀釋，用水、碳酸氫鈉和水洗滌，干燥并蒸干，殘留物在硅膠上層析。在從二異丙醚/丙醇中重結晶后，得到445毫克6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-1，4孕二烯-21，17羰內酯，熔點為199.7℃。
紫外光譜Σ243＝15150實施例3a)5.9克15α，16α亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯在40毫升甲醇中，用2.95毫升吡咯烷，如實施例1所描寫的那樣完成反應，得到5.9克15α，16α亞甲基-3吡咯烷基-17α-3，5孕二烯-21，17羰內酯，熔點為235-237.5℃(分解)。
紫外光譜Σ276＝23300b)5.9克15α，16α亞甲基-3吡咯烷基-17α3，5孕二烯-21，17羰內酯在118毫升乙醇和59毫升37%的甲醛溶液如實施例1所述的那樣轉化并完成反應，得到3.7克6α羥甲基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯。
C)3.7克6α羥甲基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯在90.5毫升二噁烷中和10.7毫升5N鹽酸在室溫下攪拌3.5小時。然后，如實施例1所述的那樣，完成反應并淨化。在從二異丙醚/丙酮中重結晶后得到2.26克6;15α，16α二亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯，熔點為162.5-163.5℃。
紫外光譜Σ262＝11300d)1.87克6;15α，16α二亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羥內酯在35ml DMSO中與2.31克三甲基氧化锍碘化物和393毫克氫氧化鈉(55%的油懸浮液)，如實施例1中所述的那樣，轉化并處理，在從二異丙醚/丙酮中重結晶后得到1.1克6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代-4孕烯-21，17羰內酯，熔點為176.6℃。
紫外光譜Σ247＝13900實施例4600mg 6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代17α-4孕烯-21，17羰內酯在12毫升甲苯中與600mg 2，3二氯-5，6二氰-對苯醌在80℃攪拌17小時，然后如實施例3所述的那樣完成操作并淨化。得到520mg 6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-1，4孕二烯-21，17羰內酯，呈油狀。
紫外光譜Σ242＝14600
實施例5a)5.0克18甲基-15β，16β亞甲基-3氧代19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯在125ml甲醇中與2.5毫升吡咯烷，如實施例1中所述的那樣反應并處理，得到5.0克18甲基-15β，16β亞甲基-3吡咯烷基19去甲-17α-3，5孕二烯-21，17羰內酯。
b)5.0克18甲基-15β，16β亞甲基-3，吡咯烷基-19去甲-17α-3，5孕二烯-21，17羰內酯在100毫升乙醇和50毫升苯中用5毫升37%的甲醛溶液如實施例1所述的那樣反應及處理。得到2.33克6α羥甲基-18甲基-15β，16β亞甲基-19去甲-17α-4孕烯21，17羰內酯2.33克，呈油狀。
紫外光譜Σ239＝13200C)372毫克6α羥甲基-18甲基-15β，16β亞甲基-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯在3.7毫升吡啶中與572毫克對甲苯磺酰氯在室溫下攪拌17小時，然后加0.09毫升水，在室溫下攪拌1小時，反應液再在冰水中攪拌，過濾出析出的沉淀，用水洗并溶解在二氯甲烷中。在干燥和蒸發后得到465毫克18甲基-15β，16β亞甲基-6α甲苯磺酰羥甲基-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯，呈油狀。
紫外光譜Σ226＝20600d)在426毫克三甲基氧化锍碘化物溶解于15毫升DMSO的溶液中加入72毫克氫氧化鈉(55%的油懸浮液)并在室溫下攪拌1小時。在氬氣氛下把300毫克18甲基-15β，16β亞甲基-6α甲苯磺酰羥甲基-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯加入到該溶液中，攪拌15分鐘并在冰水中沉淀，濾出析出的沉淀，溶解于乙醚中用水洗，干燥并揮干，在制備薄層層析后得到145毫克6，6亞乙基-18甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯，熔點為165.4℃。
紫外光譜Σ247＝14650實施例5a)的原料是按如下方法生產的102克15α羥基-18甲基-4雌烯-3，17二酮溶解于500毫升吡啶的溶液在冰冷卻下加入50.9毫升苯酰氯，并且在冷卻中攪拌1小時。然后滴加9毫升水并繼續攪拌1小時。抽出析出的沉淀，用水洗并干燥。得到146克粗制的15α苯甲酰氧-18甲基-4雌烯-3，17二酮。在146克15α苯甲酰氧-18甲基-4雌烯-3，17二酮溶解于1.46升二氯甲烷的溶液中加入441毫升乙烯二醇，294毫升鄰甲酸三乙酯和7.3克對甲苯嗍
酸，并在50℃攪拌1小時。然后加入20毫升吡啶，再用乙醚稀釋并用水洗。在干燥和蒸發后，得到165克15α苯甲酰氧-3，3亞乙二氧-18甲基-5或5(10)雌烯-17酮。在320克三甲基氧化锍碘化物溶于1.5升DMSO的溶液中加入56.3克粉狀氫氧化鈉，并在室溫中攪拌2.5小時。在水冷卻下，加入溶解于300毫升DMSO的165克15α苯甲酰氧-3，3亞乙二氧-18甲基-5或5(10)雌烯-17酮，攪拌45分鐘。反應液然后在冰水中攪拌，濾出析出的沉淀，溶解在乙醚中，用水洗并干燥。把揮干后獲得的殘留物用硅膠層析。得到呈油狀的3，3亞乙二氧-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17酮79.2克。
把62克3，3亞乙二氧-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17酮溶解在600毫升四氫呋喃中的溶液冷卻到-10℃，然后在氬氣氛下加入186克甲醇鉀，接著滴加124毫升蒸餾的炔丙醇，反應液在冷卻下攪拌45小時，然后在冰水中攪拌，用稀硫酸酸化并用二氯甲烷萃取。在干燥和蒸發后殘留物在硅膠上層析，得到23克油狀的3，3亞乙二氧-17α-(3羥基-1丙炔基)-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17β醇。
23克3，3亞乙二氧-17α-(3羥基-1丙炔基)-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17β醇溶解在150毫升2-丙醇和150毫升四氫呋喃中，在23克阮內鎳催化劑的存在下用氫氧化。過濾除去催化劑，濾液蒸干。得到23克成為油狀的殘留物3，3亞乙二氧-17α-(3羥丙基)-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17β醇粗制品。
23克3，3亞乙二氧-17α-(3羥丙基)-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17β醇在230毫升二甲基甲酰胺(DMF)中與69克重鉻酸吡啶鎓在室溫下攪拌24小時。反應液在醋酸酯中攪拌，抽出所析出的重鉻酸鹽。濾液用水洗滌，在揮干后殘留物在硅膠上層析。得到15克呈油狀的3，3亞乙二氧-18甲亞基-15β，16β亞甲基-19去甲-17α-孕5或5(10)烯-21，17羰內酯。
15克3，3亞乙二氧-18甲基-15β，16β亞甲基-19去甲-17α-孕5或5(10)烯-21，17羰內酯在150毫升甲醇中與15毫升體積百分濃度為8%的硫酸在室溫下攪拌6小時。反應液用乙醚稀釋，用水洗，干燥，揮干，殘留物在硅膠上層析，在二異丙醚/丙酮中重結晶后得到8.5克18甲基15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯。熔點為202.5-205.5℃。
紫外光譜Σ240＝17400實施例6a)在4.0克15β，16β亞甲基-19去甲-3氧代17α-4孕烯-21，17羰內酯溶解于35毫升沸騰的甲醇之溶液中加入2毫升吡咯并在迴流下繼續加熱20分鐘，冷卻后，過濾得所析出的沉淀并用少量冷的甲醇洗滌并在真空中揮干。得到4.3克15β，16β亞甲基-19去甲-3吡咯烷基17α-3，5孕二烯-21，17羰內酯。
b)在4.3克15β，16β亞甲基-3吡咯烷基-19去甲-17α-3，5孕二烯-21，17羰內酯溶解于43.6毫升苯和87.2毫升乙醇的溶液中滴加4.3毫升甲醛溶液，在室溫下攪拌1小時并在真空中蒸干，得到的粗制品在硅膠上層析，得到1.9克6α羥甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯，熔點為246.9℃。
C)在2.06克6α羥甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯溶解于20毫升吡啶的溶液中加入3.14克對甲苯磺酰氯，在室溫下攪拌3小時，加入0.2毫升水，繼續攪拌1小時并在冰水中沉淀該反應液，過濾所析出的沉淀，用水洗并干燥。得到2.39克15β，16β亞甲基-3氧代-6α甲苯磺酰甲氧烷-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯。
d)在3.84克三甲基氧化硫碘化物溶于75毫升二甲基亞
的溶液中加入55%的氫氧化鈉566毫克并在室溫攪拌1小時。對該溶液滴加溶于2毫升二甲基亞
的2.36克15β，16β亞甲基-3氧代-6α甲苯磺酰氧甲基-19去甲-17α-4孕烯21，17羰內酯，攪拌30分鐘并在冰水中沉淀。所得到的粗制品在硅膠上層析。得到985毫克6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯，熔點為211-214℃。
實施例6a)的原料是按下方法生產的在69.2克15α羥基-4雌烯-3，17二酮溶于408毫升的吡啶溶液中在冰冷卻下加入46.4毫升苯酰氯并且在冷卻下攪拌1小時，接著加入5.7毫升水并在室溫下攪拌3小時，在冰水中沉淀，所析出的沉淀經過濾后用水洗并干燥，得到98.7克15α苯甲酰氧-4雌烯-3，17二酮。
在98.7克15α苯甲酰氧-4雌烯-3，17二酮溶于4.5升二氯甲烷的溶液中于0℃加入266.7毫升乙烯二醇、177.8毫升鄰甲酸三乙酯和889毫克對甲苯嗍
酸并且在該溫度下攪拌2.5小時，接著加入一些吡啶并用水洗幾次。在用硫酸鎂干燥后在真空中揮發。所得到的粗制品在硅膠上層析，得到69.1克15α甲苯酰氧-3，3亞乙二氧5或5(10)雌烯-17酮。
在47.0克三甲基氧化锍碘化物溶解于1升二甲基亞
的溶液中加入18.4克55%的氫氧化鈉并在氬氣氛下攪拌1小時。對此反應液在室溫下滴加69.1克15α苯甲酰氧基-3，3亞乙二氧-5或5(10)雌烯-17酮的溶液并攪拌1小時，接著反應液在冰水中攪拌，過濾所析出的沉淀并干燥，所得到的粗制品在硅膠上層析。得到41.5克3，3-亞乙二氧-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17酮，呈油狀。
在41.5克3，3亞乙二氧-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17酮溶解于800毫升四氫呋喃的溶液中，于0℃在氬氣氛下加入148克甲醇鉀并接著加入溶于57毫升四氫呋喃的57毫升炔丙醇，在室溫下攪拌2.5小時，然后用硫酸酸化，用水稀釋，用醋酸酯萃取，用水洗至中性，在干燥和于真空中蒸發后殘留物在硅膠上層析，得到38.0克17β羥基-17α-(3羥基-1丙炔基)-15β，16β亞甲基-4雌烯-3酮，熔點為161.3℃。
在38.0克17β羥基-17α-(3羥基-1丙炔基)-15β，16β亞甲基-4雌烯-3酮溶解于1升四氫呋喃的溶液中加入5.0克3，3苯基膦銠-Ⅰ氯化物氫化并接著在真空中蒸發。得到43.0克17β羥基-17α-(3羥丙基)15β，16β亞甲基-4雌烯-3酮。
43.0克17β羥基-17α-(3羥丙基)-15β，16β-亞甲基-4雌烯-3酮在1.4升二甲基甲酰胺的溶液加入160克吡啶重鉻酸鹽，在室溫下攪拌一夜。反應液用在7升醋酸酯中攪拌，過濾除去沉淀的鉻酸鹽，濾液用水洗。在蒸干后殘留物在硅膠上層析。得到22.5克15β，16β亞甲基-17去甲-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯，熔點為191.2℃。
用于口服避孕的糖衣片的配方例片心2，000毫克 6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯0.050毫克 乙烯基炔雌醇31.100毫克 乳糖18.000毫克 玉蜀黍淀粉2.100毫克 聚-N乙烯吡咯烷酮1.650毫克 滑石0.100毫克 硬脂酸鎂55.000毫克 總重量為用通常的蔗糖混合物包裹到大約90毫克藥理觀察抗醛固酮作用在flollmann的試驗模型中(G.flollmann等人，螺旋內酯甾酮的腎小管作用和腎排除，Naunyn-Schieclebergs Arch.Exp.Path.Pharmak.247(1964)419頁;P.Marxd-醛固酮的腎作用及它的抗螺旋內酯甾酮作用，Diss.Mecl..Fak.FU Berlin，1966)被確定和測定。
在Clauberg試驗中，在閹割的雌性家兔的皮下使用該有效物質后，得到孕激素功能的結果。在組織學切片中，確定了子宮內膜分泌的改變。測定根據MeP治愈率確定(判斷度1-4;1＝沒有改變，4＝完全改變)。
在老鼠的授孕試驗中，測出在皮下給予試驗物后8到21天活的和死的胚胎妊娠數和授孕率。
從下面的表可知，本發明化合物2和3具有比化合物1更強的孕激素作用外還具有較好的抗醛固酮作用。
勘誤表CIP84093
勘誤表
權利要求
1.制備具有強孕激素作用和抗醛固酮藥物方法，特征在于該藥物具有化學通式如Ⅰ的6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯
其中
是碳碳單鍵或碳碳雙鍵R1是一個氫原子或甲基R2是甲基或乙基
2.根據權利要求
1制備方法，其特征在于該藥物是A)6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯。B)6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-1，4孕二烯-21，17羰內酯。C)6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯。D)6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-1，4孕二烯-21，17羰內酯。E、)6，6亞乙基-18甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯。F、)6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內酯。
3.化學通式為Ⅰ的6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯的生產方法。
其中
是碳碳單鍵或碳碳雙鍵R1是一個氫原子或甲基R2是甲基或乙基
其特征在于，在化學通式為Ⅱ的15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯中，在3，5二烯-3胺和甲醛的在4烯-3氧代系統重新組合這樣一個已知的方式下，導入一個6α羥甲基，從這個6α羥甲基化合物制成6亞甲基化合物并甲基化成為6，6亞乙基化合物，需要的話，導入△′-雙鍵。
其中
R1和R2已在化學式Ⅰ中給出了其含意。
專利摘要
敘述了化學通式為I的6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內酯。其中
文檔編號A61K31/585GK85102120SQ85102120
公開日1987年1月31日 申請日期1985年4月1日
發明者R·羅德, K·安年, G·倪夫, R·維謝德, S·拜雅, W·艾格爾, D·亨德遜 申請人:施林股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan