專利名稱:控制和延長物質向周圍環境物釋放的疊層裝置的制作方法
本發明與一種改進的用于控制和延長至少一種活性劑向周圍環境釋放的裝置及制造這種裝置的方法有關。更尤其是它與一種控制和延長至少一種活性劑、包括各種生理活性劑向周圍環境物釋放的裝置有關，所說的裝置包括至少一層芯片，所說的芯片包括在聚合物基體中所說的各種活性劑，所說的芯片被夾在共延展的惰性聚合物薄膜之間聚合物薄膜實際上對所說的環境和所說的活性劑是不能滲透的，所說的裝置有一個或更多個通過所說的薄膜和所說的芯片的大孔。本發明特別是與這樣裝置有關，在此裝置中它的各周邊、尤其是所說的芯片的周邊覆蓋一層惰性聚合物薄膜，薄膜基本上對所說的環境物和所說的各種活性劑是不能滲透的。
用于藥品釋放，例如，控制釋放和維持或延長釋放的各種投送系統和裝置在技術界是人們所熟知的。在文獻中多種方法已被描敘，包括生理上的吸收或排泄的改進、溶劑的改進、藥品的化學改性、在不溶性載體上藥品的吸附、各種懸浮劑的使用和多種植入丸(Edkins J.Pharm.Pharmacol.，11，54T，66T，1959)。其他方法包括將藥品與載體，如石蠟、油類、脂肪和各種可溶性聚合物混和這些可溶性聚合物可逐漸地被周圍物，例如導致藥物釋出的各種體液所分介。更多的注意力現已集中在貯槽型裝置上，例如有一種裝置將藥物、或將藥物與溶劑一起封閉在聚合物制成的容器中，這種裝置允許藥物從貯槽中通過。
更新型式的藥物投送裝置是整體型的，在這種裝置中藥物被分散在聚合物內，通過聚合物的降介和/或通過聚合物而釋出。在這種整體型裝置中包括各種層合的藥物分配器。
1975年12月16日公布的美國專利3926186所描述的三層夾心型疊層藥物分配器包括一塊分散在聚合物基體中藥物微晶的芯層，芯部疊層被插入在二塊控制藥物釋放率的聚合物外層之間。為了獲得近乎恒定的藥物釋放率，對有關的滲透性、厚度和疊層的暴露表面區之間的相當復雜的相互關系必須搞清楚。芯層可以是同質的和基本上是無氣孔的聚合物材料或者可以是微孔聚合物基體。乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)作為一種代表性的無孔聚合物已被公開。據透露，所說的疊層物的釋放率并不像與可比擬的現有技術中的貯槽型裝置那么恒定，在貯槽型裝置中芯部并不暴露在環境物中。
在1980年10月14日出版的美國專利4228149中也描敘了一種三層夾心型疊層物。一種這樣的裝置包括一層分散有水溶性藥物的不溶于水的聚合物芯層、尤其是EVA芯層，其二表面用EVA薄膜復蓋，形成夾心型裝置。所說的薄膜可包含有一種水溶性的和/或可被生物降介的填料，當裝置被放置在液態環境物時，填料逐漸地分介而形孔或溝道用來連接外部薄膜和芯層。據透露，裝置釋放性質的變化可以通過在芯片上形成一個或更多的孔來達到。然而，據進一步透露，沒有這樣的孔隙，可以獲得最好的結果。
Cleave在J.Pharm.Pharmacol.17，698-702(1965)中提出了一個有關具有不變的釋放速率的未復蓋小片結構的幾何形狀的理論性討論。所討論的小片具有1～4個孔。最佳結構為一種具有二孔的小片。單孔小片被認為不能提供均一的釋放速率。
1974年12月3日公布的美國專利3851648描敘幾種可擴散固體的受控釋放裝置，裝置包括一個與外部介質相通的空腔容器，通過容器將所含的固體發送出來。
1981年12月10日公布的美國專利4299613描敘幾種受控釋放植物營養素的分配器，其中包括由植物營養素、porosigen和聚合物基體組成的混合物。
1980年8月19日發布的美國專利4217898中的幾種受控投送裝置是由不滲透液態環境物和含活性劑的聚合物組成，所說的聚合物與在液態環境物中形成微孔結構的聚合物以疊層狀排列。
有幾種含藥物的小片包括可溶于胃腸液中的含藥部分，含藥部分被惰性部分所包圍，所說的惰性部分具有一個或更多個穿過惰性部分的一面而進入所說的含藥部分的孔，使所說的含藥部分在裝置使用時進入胃腸液。這些小片已公開在美國專利3146149中。
緩慢釋放的獸藥制劑包括包含在基體中的獸藥，而基體本身又被包在邊沿密封的塑料外殼中，塑料外殼有許多個任意排列的小孔，使塑料外殼能滲透瘤胃的胃液，因此使所說的胃液可利用包在外殼中的基體內所含的藥物。這些制劑的制造從1981年1月7日出版的歐州專利申請21758號可知。
1979年3月3日公布的美國專利4144317號公開了多層的藥物投送裝置，包括分散在固態基體中的藥物，所說的基體被包封在一個EVA套內;在裝置中藥物被層壓在EVA共聚物片之間。對所說裝置的結構和操作來說，至少有一個EVA套或壁是必不可少的通過套或壁藥物被滲出。
Rhine等在反應物質控制釋放(“Controlled Release of Reactive”R.Baker，Ed.，Academic Press，P.177，1980年)中討論基體的幾何形狀對藥物從具有向內釋放半球面的基體裝置中釋放的釋放速率的影響。他們證明，在藥物瞬間猝發后，在釋放持續期間這樣的裝置基本上能獲得零級釋放率。對這種幾何形狀的裝置來說，外徑應該比內徑大三倍。另外，Rhine等(A.I.Ch.E.Symp.Ser.77，10-20，1981)還討論了具有內釋放面的園柱的釋放特性。
本發明與在控制釋放期控制釋放至少為一種活性劑包括生理活性劑到周圍環境物、尤其是到水狀的含環境物的液體中的改進裝置有關更尤其是，它與用于控制釋放所說的活性劑到所說的環境物之裝置有關、尤其是所說的活性劑是有生理活性的物質和尤其是當所說的環境物是反芻類動物的網狀瘤胃的胃液，在整個的延長期間內所說的被釋放劑以受控的生理上可接受速率釋放有關。此類裝置包括至少為一塊芯片的疊層物，所說的芯片包括含在聚合物基體中的所說的劑，所說的芯層被插或夾在實際上不能滲透所說的劑和裝置暴露在其中的所說的環境物的共延展的惰性聚合物薄膜之間。一個或更多個的大孔通過所說的各薄膜和芯片。當裝置在使用中時，所說的孔引起向內釋放園柱的出現。
體外試驗中，從這種向內釋放的園柱中釋放出的活性劑量可由Lipper等(J.Pharm.Sci.，66，163-164，1977)所提出的方程式表示。對以下情況，即在芯部基體中充有溶劑的孔或溝道中通過擴散而釋放出物質的情況來說，合適的方程式是Mr= ( λ2- n2) ［Lπ ε ρ-Lπ εCS+Lπ εCS2(hnετ+ l nλn)］]]>-Lπ εCSn2hnετ+ l nλnl nλn]]>和t =(hnετ-12) (λ2- n2)ρ τ+ λ2τ ρl nλn2 D CSετ]]>
其中Mr＝釋放總量t＝時間λ＝劑后界面的園柱半徑n＝大孔半徑L＝芯部基體的厚度ε＝基體的孔隙率τ＝基體的彎曲ρ＝劑的密度CS＝劑在環境物中的溶介度h＝園柱表面上環境物界面厚度D＝劑在環境物中的擴散系數經各種適當修正后，該技術領域：
的熟練人員知道此方程式可用來予測任何裝置中活性劑的釋放速率，而與芯部材料和所釋放劑的性質年關。芯部基材的各種型式的例子，包括，劑溶介在聚合物(溶介基體)劑以各種超過它在芯部聚合物中的飽和溶介度的濃度分散在聚合物(分散基體)和基分散在聚合物其濃度足以當藥物被耗盡時在聚合物的基體內形成連續的充填溶劑的溝道(多孔基體)。上述每種型式通過適當選擇劑、聚合物和裝置結構，包括孔型都可作為本發明有用的實施例，在其作用期間獲得特定的、總的釋放模式的目的。
在上述方程式中，外疊層的厚度是不重要的。若全部參數均被已知，那么人們就可決定為達到一定的釋放速率所需要的大孔的數目。
如果不知道，λ、ε、τ、ρ、D和H之值通過該技術領域：
熟練人員所知的方法決定。例如，擴散系數D按Jost的固體、液體、氣體中的擴散(“Diffusion in Solids，Liquds and Gases”Academic Press Inc.，New York，RevisedEdition，Ch.Ⅺ，436-488，1960)所說的決定。基體的彎曲和孔隙率可通過聚合物工程科學(Polymer Engineeung and Science 11，284-288，1971)或Desai等(J.Pharm.Sci.55，1224，1966)方法決定。
本發明中的各裝置通過參與釋放過程的整個園柱面中的至少一個內釋放園柱面而提供了一個簡單實用，尤其是零次釋放速率裝置。
各圖的簡要說明各圖均未按比例畫制，僅僅是為了進一步說明本發明的各種實施例。
圖1是通過數字5所指出的本發明的三層(夾心)疊層裝置的透視圖。
圖2是本發明疊層裝置5的透視圖，其邊均被覆蓋。剖視部分表示載有活性劑的芯片。
圖3是處于限定形狀的圖2裝置的透視圖。
圖4和5表示本發明其他形式的裝置。
圖6為例1裝置的時間-釋放曲線，而圖7為例7裝置的大孔圖型。
各圖的詳細說明圖1～5表示符合本發明的各種裝置形式。在圖1中，裝置5包括一個含有一個不滲透的聚合物芯層3和二層也是不滲透的聚合物外層三層疊層。各邊裸露的芯層包含有在不滲透性聚合物中的藥物。各大孔1穿過裝置的所有各層。
圖2顯示一個疊層裝置5，其中各邊表面均被不滲透性的聚合物所覆蓋，并且具有對稱排列的通過裝置各疊層的各微孔1。
圖3顯示本發明的一個疊層裝置5，籍限定器6將它限定成園柱形。
圖4顯示本發明的一個環形裝置5的透視圖，裝置的各邊表面被復蓋。這種形式的裝置供藥物在體內內釋放用。
圖5表表圖1的長方形裝置的更進一步的實施例，對本發明的各裝置來說，是更進一步不限定形狀和尺寸的可能性的證明。
圖6為例1裝置的時間-釋放曲線。
圖7圖示例7各裝置的大孔圖形。
本發明的各裝置提供超過現用的各種控制釋放裝置的優點，特別是超過現有技術中的各種整體式裝置。一個優點是比較容易制造本發明的各種裝置。另一些優點是在整個延長期限內幾乎恒定(零級)的藥物釋放速率和在使用的現實條件下它們的物理穩定性。這些優點和其他一些優點對該領域的熟練人員來說是很顯然的，使本發明的各種裝置成為在反芻類動物領域使用的唯一實用的非貯槽型裝置。
本發明的疊層可包括一個三層(夾心型)疊層，此疊層包括含有一種或多種活性劑的一個芯片，所說的芯片被夾在二層共延伸的惰性聚合物薄膜之間，聚合物薄膜對使用時的環境物和所說的活性劑基本上是不滲透的。疊層之各邊可以被復蓋或不被復蓋。疊層也可包含二個或更多個含活性劑的芯片，每一個芯片被夾在共延伸的惰性和不滲透性的聚合物薄膜之間以便形成薄膜和芯層的交替疊層。在本發明的一個實施例中，疊層的各邊未被復蓋在另一、優選的實施例中疊層的各邊均被復蓋，即，不存在暴露面。
本發明之疊層物，不管它們有一個或多個芯片、也不管它們的各邊是暴露或未暴露的，均具有包括至少一種活性劑的所說的芯片，和具有至少有一個通過所說的芯片及同時共延伸的薄膜的大孔的特點。當要求恒定的釋放速率時，與波動的釋放速率相反，芯層包括均勻地分散在它中間的活性劑的分散相和溶液。所說的大孔之大小、數目和排列形式與所說的芯片的厚度有關，被選定的芯片厚度是為了使所說的芯片的內部邊面區充分暴露到使用的環境物中，以便給出理想的釋放速率。
由二個或更多個芯片組成的本發明各裝置，對將二種或更多種活性劑控制釋放到周圍環境物中尤有價值。各別的活性劑的諸性質(例如，溶介度、汽化能力、潛力等)的差別事實上將被抵償，例如，混合合適的足量的稀釋劑或填料(如Porosigen)到含有高潛力的活性劑中以慢化所說的活性劑的釋放速率。當然在使用環境物中，這二種或更多種活性劑彼此必須是相容的。
在本發明的包括二個或多個含活性劑的芯片的各裝置中，所說的各芯片不必彼此被不滲透性的各聚合物薄膜所隔開，而也可以互相接觸。雖然這樣結構有助于減少特定裝置的總厚度，但本發明中最被樂用的裝置仍在二個或更多的芯片間使用共延展的惰性的不滲透性的聚合物薄膜。后一種結構簡化了體外釋放速率的計算，由于在園柱表面上活性劑僅從溶劑前界面方向被暴露到周圍環境物中。
關于共延展聚合物薄膜方面的必要條件是它們對芯片中的活性劑實際上是不能滲透的。然而，就活性劑被溶介在芯片的情況而言，芯片對活性劑必須是可滲透的。但是，對本發明裝置的許多應用來說，芯片可以包括實際上對活性劑是不滲透的聚合物材料。
薄膜和各芯片可以是，但不必是由同樣的聚合物材料制成。合適的聚合物材料是指那些實際上對周圍環境物是惰性的，即，與任何活性劑在化學上不起反應的，所說的活性劑可以被分散或溶介在聚合物或它們的環境物之中。而就所說的薄膜而言，合適的聚合物材料對周圍環境物實際上是不能滲透的。另外，就本發明的具有某種形狀的裝置而言，尤其是那些具有可變化幾何形狀的裝置，即當它們未被使用時具有一種形狀，而在使用的環境物中又呈現另外一種形狀的裝置來說，柔軟性和彈性是想望的，而對所說的聚合物材料而言，希望也具有這些優越的性質。達到這些標準的代表性聚合物是乙烯醋酸乙烯共聚物它可以部分或完全被水介，聚(乙烯)，聚(丙烯)，聚(氯乙烯)，偏氯乙烯-丙烯腈聚合物;各種氯乙烯同醋酸乙烯、苯乙烯偏氯乙烯、反丁烯二酸二烴酯、丙烯腈的共聚物;聚丙烯腈，聚(丁基甲基丙烯酸酯)，聚(偏氯乙烯，聚丁二烯，聚乙烯氨基甲酸酯，交聯的聚(乙烯基吡咯烷)，氯化聚(乙烯);聚丙烯酰胺，和交聯的部分水介的聚醋酸乙烯，羥乙基丙烯酸酯，二甘醇-丙烯酸酯，二甘醇-甲基丙烯酸酯，2-羥丙基丙烯酸酯，2-羥丙基甲基丙烯酸酯，3-羥丙基丙烯酸酯，3-羥丙基甲基丙烯酸酯，乙烯基吡咯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺和N-丙基丙烯酰胺，硅橡膠，尤其是醫用的聚(二甲基硅氧硅)，聚(碳酸酯)，硅氧烷-聚(碳酸酯)共聚物;可生物降介的聚合物如聚(乳)酸，聚(乙醇)酸，聚(己內酯)和它們的共聚物;和該技術領域：
熟練人員所知道的并符合上述標準的其他物質。乙烯醋酸乙烯(EVA)是優選的材料，尤被優先選用的是含10%到60%醋酸乙烯的EVA。
用作各芯片的聚合物可以是一種含微孔的聚合物，它被予先加工接著裝入所需要的物質。另一種情況，當芯片裝有所需的物質，而裝有所說的芯層的裝置被放入到使用環境物中時，聚合物會形成微孔，則芯片可用年孔聚合物制造。當芯片準備包含有微孔的聚合物時，作出選擇予先形成微孔的聚合物還是就地形成微孔的聚合物的決定的主要依據是在芯層中存在的活性劑的總量和它的分布狀態。足量活性劑的存在對就地形成微孔的芯片來說是必不可少的，它將促進連續形成互相連的小徑、溝道和微孔，當裝置處于使用中時同時顯露出合乎要求的微孔率。
一種可取和優選的就地形成微孔芯層的方法，包括使用一種由合適的孔隙增強劑、一種Porosigen，與被釋放的所要求的活性劑一起形成混和物。所說的porosigens是能被生物降介、易揮發和水溶性的。在本發明裝置的使用條件下，它們必須是可除去的，當然，在所說的使用條件下是無毒的。所說的porosigens在文獻中被稱為改良劑(美國專利3538214)和填充劑(美國專利4228149)它們也被稱為稀釋劑。這里所使用的術語“porosigen”的意圖是要包括前述的各個術語。在使用本發明裝置時，在芯片中所含的活性劑總量不足以引起在所說的劑之各別顆粒間的相互接觸，因而妨礙互相連通的通道和溝道(連續微孔)的形成，在類似上述情況的各種例子中，使用porosigen是有利的。
porosigen的選擇取決于芯片中的活性劑和使用環境物。所說的porosigen必須與活性劑和周圍環境物相容，即，不與活性質或環境物反應而產生具有不理想的性質的反應產物。在使用的條件下它們必須是可除去的和無毒或無害的。就予定用在含水環境物中的裝置來說，裝置中使用的最受歡迎的porosigen是淀粉、乳糖、各種無機鹽如堿金屬、堿土金屬、銨的碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硝酸鹽磷酸鹽和緩沖劑。其他的porosigen被公開在這里所引用的現有技術中，或在此作為參考而被編入。這里所用的活性劑-也廣泛地適用于任何物質，固態的、液態的或氣態的，它們被釋放到一種使用環境物中以產生有益的效果。活性劑包括抗氧化劑、空氣洗凈劑、農藥、殺真菌劑、殺蟲劑、殺菌劑、除銹劑、防腐劑、殺鼠劑、消毒劑消毒殺菌劑、食物、各種食品、藥物、營養劑、維生素、肥力促進劑肥力抑止劑、生長促進劑、微量礦物質、芳香劑、信息素、控制各種反應速率而釋放的化學品和其他對使用環境物有益的物質。活性劑可以是有機的或無機的，但是當所說的環境物為液態時，劑必須是能充分溶介于其中;當所說的環境物是氣相時，劑必須是可充分揮發的，使實用大小的裝置能夠釋放出足夠量的所說的劑，以產生理想的效果。
術語“藥物”包括任何生理或藥理上的活性劑，它能在包括生物學上的環境物在內的釋放環境物中產生有益的效果。術語“生物學上環境物”包括哺乳動物、靈長類動物、人類、獸類(寄生在人體的、家養的、動物園的、運動用的和實驗室用的)、鳥類、爬蟲類和魚類有代表性的藥物是那些藥物，它們被配制成抗寄生蟲所引起的疾病的藥、抗生物藥、抗微生物藥、消炎藥、止痛藥、抗震顫痙攣藥(anti-parkinson)、抗痙攣藥(anti-spasmotic)、殺腸蟲藥、抗新體素之病態生長物藥、利尿劑、治血糖缺乏藥、麻藥、激素、雌性激素、助孕素類固醇、前列腺素、鎮靜藥、催眠藥、麻醉(毒)劑鎮定劑(tranquilizers)、抗痙攣藥(anti-convulsanto)肌肉緩和藥(muscle ulaxants)、循環系統藥劑和電介質調整劑(electrolytic behavior)。這些藥物的理想劑量在文獻中已知。
當裝置被放置在使用環境物中時，本發明裝置中的大孔子裝置表面上的不滲透性復蓋層一起提供了釋放活性劑的內部邊面。這些大孔最好是園柱形、直徑為0.5～10毫米，但也可以采用其他幾何形狀如橢園形、三角形、正方形、五角星形、六邊形等。
對給定的芯片來說，其大孔尺寸除園柱形，即，其表面孔是園形的外大孔口的周長應盡可能地接近直徑為0.5～10毫米的園形口的周長。園形口的大孔就其通過芯片的整體形狀來說，實際上是園柱形最可能獲得零級釋放。大孔越園，它就越接近零級釋放。
活性劑從大孔中釋放的速率取決于許多因素(參見以上的方程式)這些因素包括在活性劑后界面上的有效面積、從活性劑后界面到大孔的內邊的溝道長度、裝置中初始的活性劑裝入量、所說的活性劑在使用環境物和/或芯片中的擴散系數、活性劑在使用環境物和/或芯片中的溶介度，以及大孔的數目和形狀。在整個時間中，所有上述因素除了頭二個因素外應該是恒定的。因此，在整個反應時間中釋放速率的變化將隨這二個因素的相對變化而變。就大多數從平面或凸面釋放活性劑的裝置來說，在整個時間內由于擴散距離的增加和活性劑后果面面積的減少釋放速率將總是大大地減少的。在本發明中將大孔設計成為從凹面釋放活性劑，從而使藥物后界面上的表面積在整個時間是增加的。表面積的這種增大導致釋放速率的增大且部分地抵消了由于擴散距離增加而引起的影響。緊接在活性劑最初猝發之后，全部釋放幾乎為零級。精確的變化取決于這些大孔的大小和形狀。大孔的直徑越小、大孔的形狀越園，在整個時間中釋放速率更顯平直。
本發明裝置可被用來在某段時間為保持一定含量以基本為零級速率釋放特定的活性劑，然后在另外一段期間以較高或較低于基本為零級速率釋放活性劑。為達到這樣的釋放模式的一個方便的方法包括，將活性劑和porosigen或porosigen的正活性劑，以同軸的形式處于芯片中;然后合理地排列各大孔，使之達到脈動式釋放活性劑。
當然，可以用其他方法來達到脈動式釋放活性劑。除了如上所敘的在芯片中使用可變濃度的活性劑外，還有在芯片中使用可變厚度的活性劑層也是實現脈動式釋放的有效方式。此外，例如，芯片可帶有充滿活性劑的不同寬度和深度的槽。
具有如上述構成的含活性劑的多個芯片的本發明裝置可用在多于一種以上活性劑的基本上為零級釋放中，作為本技術領域：
的熟練人員將會清楚地認識到。
還有，當用微孔EVA作芯片時，高溫減少它的彎曲，這一事實可以被認為是一個優點。因此，含活性劑的微孔EVA芯片的某些部分可被加熱，以便減少在所說部分中微孔的彎曲，導致活性劑從那里釋放速率的增加。合理的大孔排列和大孔的尺寸和數目足以克服活性劑從具有這樣芯片裝置排出的釋放速率的變化。
不對稱排列的各大孔也可被用于本發明的裝置中。在下面的各種情況中尤為適用，在這些情況中要求活性劑的二相釋放速率。在這種裝置中，緊接著初始的高釋放速率后出現一個降低的、然而不是恒定的零級釋放速率和緊接著一個保持在幾乎恒定水平的第二個降低的釋放速率。
本發明最受歡迎的裝置具有對稱或基本上對稱、但不是任意排列的，通過二個外疊層和芯部疊層的大孔。在本發明的這樣實施例中，各大孔最好是園形的，并以它們最小的尺寸貫穿各疊層。大孔的直徑在0.5～10毫米之間變化。最優選的裝置具有2～5毫米直徑的大孔，因為當使用水溶性活性劑，例如morantel鹽時，盡管劑在整個時間被釋放，所說的直徑在整個延續時間仍能最精確地提供基本上為零級的釋放速率。
對本發明的一種特定型式的裝置(具有暴露或未暴露邊的三層疊層)來說，一種特定的活性劑的釋放速率是隨大孔的數目和尺寸、例如直徑和大孔的圖型，即，對稱的與不對稱的之比而變化。
就一特定尺寸的裝置和一特定的水溶性劑來說，釋放速率隨大孔的直徑和/或數目的增加而增加。在一特定裝置中所需大孔的數目和直徑隨活性劑、所要求的釋放速率和持續時間而變，可以通過實驗或通過上述方程式決定。
本發明也提供一套制造本發明裝置的方法。在裝置包括至少一個芯片、所說的芯片包括分散在其中的物質、所說的芯片被夾在惰性聚合物的共延展的薄膜間的情況下，一種方便的制造方法包括通過已知的各種方法將所說的物質混和到已被軟化的、予成形的、所說的芯片聚合物中，直至得到均勻的主料時為止。然后所說的主料被輥壓成具有所要求厚度和裝置所需要的近似寬度的薄片。然后將薄片夾在所說的惰性聚合物薄膜之間，將它們層壓或粘著，此時要求加壓和加熱，加熱程度以足以達到粘著而又不足以使所說的物質和所說的芯片和薄膜被破壞為度。然后疊層被切成所需要的大小。在疊層切制前或后，用已知的按要求的大小和排列打孔。若需用時，porosigens可與所要求的物質一起混到芯片中。
雖然粘著芯片和所說的共延展的聚合物薄膜的示用方法是加壓和加熱，但這也許并不是所必須的，因為當活性劑是易揮發的或熱敏性時，或者至少為了更加方便，在某些情況中使用粘合劑。這種特殊方法的使用取決于用作芯層的聚合物和共延展薄膜和芯片中的物質的性質。當然，所用的粘合劑必須是惰性的、且與裝置中所用的聚合物、芯片中的物質和使用環境物是相容的。合適的粘合劑已被公開在聚合物科技百科全書中(“Encylopedia of Polymer Sciencc and Technology，John Wiley & Sons，8，1968)。
當活性劑為在整個期間內揮發的固態物質時，例如某些殺蟲劑，在粘著過程中使用熱當然是不利的。在這種情況通過使用粘合劑粘著當活性劑為液態時使用類似的工藝方法。
當活性劑為液態時，最好使用予成形微孔聚合物作芯片。所說的芯片以已知的方式予先裝入液態活性劑，例如在所說的液態活性劑中或在所說的已知濃度的液態活性劑溶液中浸漬微孔，在后一種情況緊接著通過溶劑離開微孔的蒸發作用使微孔充裝了液態活性劑。
本發明的控制釋放裝置在用于延長和控制釋放活性劑的各種目的和場合是理想的，活性劑包括藥物。這些裝置可用于施與和分配所說的活性劑到靠近或離開裝置使用處的各個地方。可以通過各種適當的方法定出裝置在動物體內的合適的放置位置，在該位置裝置與體液相接觸，例如，家畜的胃部，特別是反芻類動物的瘤胃網狀囊;或者在動物體上，例如跳蠶項圈(flea collars，＊譯注與下文相對應為dog collars狗項圈)、耳標。本發明的控制釋放系統和裝置還有其他的用途，在農業上用于施肥、除莠劑、殺鼠劑、信息素、性殺菌劑和農藥;在魚業上包括水族館和養魚池;在排水溝、渠和槽中用來控制釋放殺藻劑、殺生劑、消毒劑、植物生長抑止劑和促進劑;各種水源，尤其是在需用藥物作為治療和予防處理的動物和家禽。用的供水。
分散在芯片中的活性劑量可以在大范圍內變化，這取決于許多因素，例如，被輸送到環境物中的所說的劑的量、被輸送的所說的劑的整個輸送時間、有無porosigen、裝置中大孔的數目和尺寸、所說的劑和所說的環境物的性質，還有，在液態環境物的情況時，所說的劑在所說的環境物中的溶介度。
必須被使用在本發明的裝置中以達到特定釋放速率的特定的劑的量，或者是本發明的特定裝置的釋放速率的決定是通過體外試驗決定的。這一點該技術領域：
的熟練人員將會是清楚地了介的。一般說來，這種試驗包括把正在討論的裝置放置在近似于主要使用所說的裝置的周圍環境物的環境物中。然后，通過該技術領域：
熟練人員所知道的合適方法，測定出在特定的一段時間內被釋放到所說的環境物中的所說的劑的量，和/或通過測定在特定的一段時間后在裝置中留存的所說的劑的量。
在最優選的準備用于輸送殺腸寄生蟲、尤其是morantel和它的鹽到反芻類動物的瘤胃網狀囊的本發明裝置中，均勻地分散在整個芯片中的morantel(活性劑)的量在10～75%范圍，以所說的芯片重計。當芯片包括分散在EVA中的morantel或它的鹽，此量大于75%時，按芯片的重量計，則容易引起減少所說的芯片的柔軟性。
本發明裝置可具有固定的或可變的幾何形狀。有固定幾何形狀的裝置，即它們在使用的環境物中不會改變其形狀，它們是具有價值的當它們例如用作植入物，坐藥，眼睛插入片，滴劑釋放器(transdermal)，陰道栓劑，動物用的耳標，狗用項圈，殺蟲劑、信息素、殺幼蟲劑、殺軟體動物劑、水凈化劑、殺生劑、香料和抗生素的釋放器，以及上述提到的其他用途。
可變幾何形狀的裝置，即，當它們被放置在打算使用的環境物中時，它們的外形經受變化。這種可變幾何形況的裝置當用于控制釋放裝置在完成它的予定的任務之前易受排出或除掉的環境中時，具有特殊的價值。這樣情況、例如，出現在反芻類動物如牛、羊的瘤胃網狀囊中。為了成功和方便地給反芻類動物施藥，口服的裝置必須不超過某一尺寸和不超出某種關于形狀的規定。然而，為了避免它們被反芻類動物再涌出，它們必須被制成具有合適的重量或者是具有防止或至少減弱反芻類動物再涌出的形狀。顯然，后一種性質要求裝置能允許方便地口服施藥，而在瘤胃的環境物中能忍受外形的變化從而防止被再涌出。
本發明最被愛用的裝置，尤其是那些予定口服供給活性劑，如殺腸蟲藥和生長促進劑到反芻類動物的裝置是具有可變化的幾何形狀。優選的裝置是包括單一的芯片和二層外薄膜的三層(夾心)層合物，所說的裝置具有可變化的幾何形狀。在所說的裝置中被特別樂用的是那些具有未暴露的芯片邊的。在使用環境物中具有敞開式形狀的各裝置中，最優選的裝置為長方形，這種形狀有助于保留在瘤胃中。為了口服施藥到反芻類動物，在施藥之前它們被卷成限定的園柱形。由于這個理由芯片的柔軟性，尤其是彈性是很重要的，而且柔軟性和彈性必須未被破壞或減低到使裝置未能從園柱形恢復到基本上為長方形的形狀為變，或者至少要恢復到未被卷成完全的園柱形的程度，以便使裝置被保留在反芻類動物的瘤胃網狀囊(瘤胃)中。
在本發明的最優選的予定輸送殺腸蟲藥，特別是morantel或它的酸鹽，例如檸檬酸鹽或酒石酸鹽到反芻類動物的瘤胃網狀囊的裝置中，morntel的量，(以酸鹽計算)，在芯片中一般從10%到75%，(按所說的芯片重量計)。morantel或它的鹽在分散在芯片之前仔細地分碎，以便能在藥物中獲得最充分、最均勻的分散。上面提到的morantel量保證各別顆粒之間保持相互接觸，以便當裝置被放置在液態環境物中工作時，例如在反芻類動物的瘤胃，morantel在所說的環境物中的擴散而形成彼此相連的，提供連續釋放所說的morantel的通道。
為了施藥到反芻類動物，裝置被卷攏以便形成園柱，園柱的高度相等于它的較短的尺寸，即，裝置在敞開式形狀時的寬度。為了易于施藥園柱被適當的限定手段，例如，被可生物降介的線、帶或膠、水溶性粘合劑、紙或明膠膜片限制成可說的形狀。
就予定用于將morantel或其他物質口服施藥到反芻類動物的本發明的優選裝置來說，其尺寸大小不是決定性的。作為該技術領域：
的熟練人員將清楚了解，尺寸大小部分地隨著被處置的反芻類動物的個別的品種的不同而變化。
一般，對牛類來說，裝置在被卷攏和被限制成園柱形狀之前，總的實際尺寸對口服施藥來說大約為長7-15厘米、寬4-10厘米和總厚度2～4毫米。具有這種尺寸的裝置是考慮到方便地向牛類施藥和考慮到為了有效處置所說的牛類而需要的劑的合適的裝入量。
芯片適當的厚度是1.0～1.5毫米，而外層薄膜的厚度是0.1～0.75毫米。一般說，含藥的芯片比各外層薄膜的總厚度要厚，為了簡化結構各外層具有相同的厚度。
這里所敘的裝置設計的主要優點之一是各覆蓋層的厚度無須仔細控制。而在如現有技術所敘的帶有速率限制阻當層的其他疊層裝置中，各覆蓋層是速率限制阻擋層，因此其厚度必須被精確地控制。
當裝置被卷攏和限定成園柱形時，為了方便和實用上的理由，裝置的直徑用于牛類中時為20～30厘米。
當然，用于羊類時，這里所說的裝置在尺寸方面較用牛類時要小一些用于羊類時尺寸的大小范圍在5～10厘米長，3～8厘米寬和1～3毫米厚是合適的。芯片厚度可在0.4～1.5毫米范圍，而外層薄膜厚度為0.1到0.75毫米。被限定形狀的直徑為0.8～1.5厘米。
用在本發明裝置中的合適的活性劑(藥物或化學劑)的標準是，它們在使用的環境物中是充分可溶的或易揮發的，以獲得使所說的活性劑在所說的環境物中產生理想結果的釋放速率。由于這個原因，活性劑為各種酸或堿，通常以它們的一種鹽的形式被使用。對本發明來說，水溶性藥物是指一種在使用的環境物中具有0.01%(重量/體積)或更大的水溶解度的藥物。
本文所說的裝置中可以使用的代表性藥物如下殺腸蟲藥，包括morantel、pyrantel、oxantel、哌嗪、二乙碳酰嗪、左旋四咪唑、四咪唑、ivermectin、潮霉素B以及它們的鹽;制菌物，包括四環素類，如土霉素、四環素、金霉素、強力霉素、曼尼期堿以及它們的鹽;β-內酰胺如α-氨基芐青霉素鈉、pivampicillin鹽酸化物、青霉素G、頭孢利定和頭孢唑啉、cefoxitin、頭孢力新的鈉鹽，以及其它已被確定具有藥效的β-內酰胺;氨基苷化合物如新霉素、鏈霉素、阿泊拉霉素;大分子化合物如紅霉素、竹桃霉素和泰樂菌素;抗菌的生長促進劑，如屬于亞甲基雙水楊酸衍生物或它的鋅鹽一類的桿菌肽，avoparicin、聚堆囊粘菌、林肯霉素、bambermycin和efrotomycin的鹽;各種性增強劑，包括雌(甾)二醇、孕烯二酮、牛激素、己烯雌酚zeranol;各種抗寄生蟲劑，如milbemylins和amprolium;必需礦物質，如鎂鹽、硒鹽、銅鹽和鈷鹽;維生素，如維生素B的鹽酸化物;磺胺藥物，如磺胺二甲嘧啶;殺軟體動物藥，如N-二苯甲基嗎啉;膨脹防止劑，如各種脂肪醇乙氧基化合物、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)-聚合物，例如，poloxalene;電離電泳性能增強劑，如鹽霉素、莫能霉素、narasin和拉沙里菌素;殺幼蟲劑，如α-氯代-1-(α、4、5-三氯苯酚)乙烯二甲基-磷酸脂;殺蟲劑，如磷酸O-〔4〔二甲基氨基〕磺酰基〕苯基〕0，0-二甲基酯、異丙基11-甲氧基-3，7，11-三甲基十二烷基反-2-反-4-二烯酸鹽和磷酸2，2-二氯乙烯基二甲酯;殺肝蛭藥，如2，3，5-三氯-N-(3，5-二氯-2羥苯基)-6-羥基苯酰胺、4-羥基-3-碘-5-硝基苯甲腈和N-〔3-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基〕-2-羥基-3，5-二碘代苯酰胺;信息素，如2-癸基-3-(5-甲基己基)環氧乙烯，以及控制吉普賽囊蟲(gypsy moth)和紅球蟲(pink ballworm)的(Z，E)-7，11-十六碳二烯-L-醇的醋酸鹽。
本發明裝置對在反芻類動物、特別是在控制(治療和予防)牛類腸寄生蟲的傳染方面尤有價值。使保護正在放牧的動物變成為比較方便。先前季節的污染殘留物越少、早春時牧場動蟲的總數也就越低。在溫和天氣中，通過在牧場上放牧動物的循環，幼蟲總數被擴大，而在夏天引起牧場傳染性尖銳地上升。在夏天放牧期，此條件引起放牧在所說的牧場上的動物在臨床上由寄生蟲引起的皮膚病和精神不振。
在牧場污染低的季節前期，在放牧動物的瘤胃網狀囊中連續和控制釋放殺腸蟲藥，例如morantel可以制止腸寄生蟲的繁殖、抑止蟲卵的沉積塊，和隨之而來的牧草污染。這樣，打斷了上面所說的循環并使牧草和動物的帶蟲率處于低的水準。因此，夏季放牧在同一牧場上的反芻類動物中的寄生蟲傳染被減少。這種控制寄生蟲的“間接”方法用于小牛方面尤為有吸引力和價值，因為小牛特別易感染寄生蟲，當它們初被放到牧場上時，協調使用各種裝置可以減少某特點地點的寄生蟲傳染源，同時至少降低了牧場污染的季節性增加。這種季節性增加是在此季節后期、在放牧動物中引起寄生蟲腸胃炎和精神不振的原因。
就寄生蟲的“間接控制”而言，本發明裝置是在所說的寄生蟲循環的某個時間中被引入到反芻類動物的體內。此時，所說的多寄生蟲處于幼蟲階段，牧場污染正下降到最低水平。在溫帶，這個時間相當于春逐期(Spring turn out);即，小牛初次被放到牧場時。為取得最大效果，在春逐期的頭七天將裝置引入到小牛體內。在地球上的非溫帶區例如亞熱帶和熱帶，最低的牧場傳染性通常出現在雨季之前。在這些地區理想執行將裝置引入到反芻類動物體中的時間是在雨季開始前的二到十四天內。
在寄生蟲最重挑戰期間，這里所說的裝置也可消除反芻類動物中已開始的寄生蟲傳染和防止蠕蟲傳染(在溫帶此期間正當夏秋之交)。這種使用模式被稱為“直接控制”。在非溫帶控制寄生蟲的目的也可用“直接控制”法來實現。直接控制法保護反芻類動物，僅在殺腸蟲藥釋放期間。而控制寄生蟲的間接法在整個放牧季中，對放牧在特定牧場上的動物起保護作用，因為在寄生蟲污染方面它達到了一個總的重大的減少。正如所指出的那樣，這里所敘的裝置以受控的速率提供連續的藥物釋放，藥物包括殺腸蟲藥，特別有用的是(E)-1，4，5，6-四氫-1-甲基-2-〔2-(3-甲基-2-噻吩基)乙烯基〕嘧啶(morantel)、(E)-1、4、5、6-四氫-1-甲基-2-〔2-(2-噻吩基)-乙烯基〕啶啶(pyrantel)和(±)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪噻并〔2、1-b〕噻唑(tetramisole)和四咪唑(tetramisole)、及L形四咪噻鹽。代表性的優選的水溶性pyrantel鹽和morantel鹽是酒石酸鹽和檬檸酸鹽，有代表性的優選的水溶性四咪唑鹽和左旋咪噻鹽是它們的鹽酸化鹽。
本發明裝置經由動物口部，例如用子彈槍引入動物體內。用于小牛時，要求morantel(作為計算基準)的平均釋放速率大約為60～200毫克(以morantel計)/日，釋放期約為90天，這段時間包括了春季有幼蟲的通常最長的殘存期。從60天～180天的較長的釋放期在使用直接控制模式時是需要的，因為招致牧場最重污染的期間通常是被延長的，約為60～200毫克(以morantel計)/日的釋放速率在整個這樣長的釋放期間足以制制寄生蟲傳染。對服用劑量較大的動物來說，可以引入一個以上的裝置。就使用pyrotentel鹽或左旋咪唑鹽作間接控制的情況來說，每種藥物的理想平均釋放速率(以游離基計)，在約90天期間分別約為每天100～400毫克和100～500毫克。它們被用于直接控制時，釋放速率分別約100～500毫克(以游離基計)pyrantel/日和100～400毫克(以游離基計)levamisole/日，足以控制寄生蟲在整個60～180天期間的最重挑戰。
通過使用這里所說的裝置連續地低量設施morantel作寄生蟲控制，防止肺蠕蟲在所說的動物中的傳染，在藥物釋放期是有效果的。還有，放牧在受感染牧場的牛羊在經傳統治療的服藥后，很快又會受到腸內線蟲的再感染。而接受本發明裝置的動物不僅基本上治愈已有的感染，而且在整個60天或更長的期間防止再被感染。
本發明裝置控制牧場的污染，即間接控制法是一種實用而有效的寄生蟲控制方法。它在整個放牧季節中保護反芻類動物，尤其是保護通過這種模式處置的反芻類動物。超過未處理控制的動物日體重增加的權益大大地高于傳統治療后動物日體重增加的收益。
本發明的控制釋放裝置中放出藥物、或其他化學劑的釋放速率可以被該技術領或中的熟練人員所方便地決定，例如，通過各種變換法或吸附一介吸法。一種可以用來方便地決定釋放速率的方法，包括將給定的裝置放在快速攪拌的溶劑浴劑中，這種構造促進含環境物的水狀液運動，而裝置予定在此環境物中使用的。每一溶液的溫度被保持在接近所說的裝置將被在其中使用的環境物的溫度。各樣品被定期從溶劑浴中取出，并分析藥物的濃度。
在體內試驗中，morantel的檸檬酸鹽或酒石酸鹽從裝置釋出的釋出量是通過將裝置引入到，例如用瘤胃受將裝置引入到正常公牛的體內并在一定的時間間隔后，如30、60、90或120天后通過瘤胃管或殺死動物而取出和回收裝置，以測定裝置中morantel的檸檬酸鹽或酒石酸鹽的殘留量。這種試驗業已表明，morantel的檸檬酸鹽或酒石酸鹽在體內的釋放速率近似為體外釋放速率的1.0～1.5倍。
以下各例僅僅是為了說明本發明。它們不應被解釋為是對本發明的范圍的限制，對裝置作出各變動或替換是可能的，當該領域的熟練人員了解本發明之后。
例1本發明裝置為1個具有同心的疊層裝置，包括有做為藥物的morantel檸檬酸鹽和EVA疊層，其制備方法如下含有60%Morantel檸檬酸鹽和40%EVA(型號為Mu-760，含19%的醋酸乙烯，由U.S.I.化學公司提供，99 ark AVe.New york，NY 10016)的薄片是通過將18.001kgmorantel檸檬酸鹽和12.000Kg EVA放在轉筒托輥的容積為55加侖(280升)的纖維制轉桶中干燥30分鐘。再用高速研磨，形成混合物，混合物通過0.33英寸(0.083厘米)的篩網，然后再在轉桶中轉動30分鐘。
所得的混合物在11/4英寸(3.75厘米)單桿螺旋擠出機上擠出，擠出機具有三個加熱段和一根長徑比為24∶1的通用螺桿，擠出機筒的三個加熱區溫度調到88°，102°和107℃，螺桿以79轉/分速度操作。機頭是一個6英寸(15、24厘米)可調的擠片模具，模具開口為0.110英寸(0.279)，溫度調整到88℃。擠出的薄片通入到一個裝有二個冷溶輥和一個收集輥的卷片機且收集。
從由此制成的片材上切取長方形片(4英寸×7英寸，10.6厘米×17.78厘米)，每塊長方形薄片要在壓力為1500磅(680公斤)和溫度為110℃，間隔為0.065英寸(1.651厘米)的壓板間壓15秒，然后再修整成4英寸×7英寸(10.6厘米×17.8厘米)。
由三層這樣片組成的芯疊成在100克/升EVA(型號為Mu-760)的甲苯溶液中浸漬，近60%的表面被涂敷，放到暗柜中干燥，約兩個小時以后，剩余的表面以同樣的方法處理，裝置進一步在60℃的烘箱內干燥一夜，然后稱重和測定它的厚度。裝置再次用上敘的EVA-甲苯溶液涂敷，整個表面有三層EVA涂層。
四十個直徑為4毫米的孔穿過每塊上述制得的裝置，孔以對稱形式排列每八個一排，排成五列。
有關這些裝置的數據提供如下
例2通過例1中的三次浸漬的同心疊層morantel的檸檬酸鹽的體外釋放以下述方法測定。
本發明的含有morantel檸檬酸鹽的裝置放到2升的錐形瓶中，由于morantel檸檬酸鹽的感光性，防止光照，加入1700毫升的0.1M的磷酸鹽緩沖溶液(PH6.5～6.6)，瓶及所含物的溫度保持在22℃。搖動含有裝置的燒瓶，在約3英寸(1.76)幅度內，每分鐘搖動85次。且定期取出5毫升樣品，吸取的樣品的體積用等體積的磷酸鹽緩沖液代替，并且連續搖動燒瓶，在各樣品中的morantel檸檬酸鹽的濃度是用分光光度計測定樣品在318nm下的吸收率測定的，參比溶液為新配制的PH為6.5～6.6的磷酸鹽緩沖溶液。
例3本發明的另外一種層合裝置是按例1的方法制造的，但作為變換而使用四塊4 1/4 英寸×7英寸(0.80厘米×17.78厘米)長方形的芯片壓成芯部疊層，壓力1100～1300磅(499～590公斤)，壓板間距為0.053英寸(1.346毫米)，溫度110℃和保壓時間15～17秒鐘，然后所得的芯部疊層在如例1中所敘的那樣被浸漬前，修整到4英寸×7英寸(10.16厘米×17.78厘米)，除此之外還要使整個疊層浸沒在EVA溶液中，以便使全部表面一次涂敷。這種浸漬處理進行兩次。
經由這些裝置morantel檸檬酸鹽的體內釋放的量，通過投送二個這樣裝置到十二頭裝有瘤胃的每頭牛體中來測定，試驗用牛〔約1歲令，重約700磅(318公斤)〕為好斯坦種乳牛和根西乳牛。這些牛僅用玉米飼料喂養，每條牛每天增補1磅(0.45公斤)蛋白質添加物和任意的水。
把這些牛每三頭一組分成四組，這些裝置在第3、14、28和45天從各組中取出，并分析morantel檸檬酸鹽的含量。
在裝置在3、14和28天后被取出的各組牛中，二個新裝置立即放入，并分別在91、60、7天后取出。
有關的數提供如下
每個裝置平均含morantel檸檬酸鹽19.10克芯部的平均厚度為0.041英寸(1.6毫米)例4按照例3的方法制造三層疊層，但使用下例藥物代替morantel檸檬酸鹽。每一種藥物后百分數表示該藥物在芯層中的含量。
morantel酒石酸鹽 (60%)pyrantel檸檬酸鹽 (75%)pyrantel鹽酸化物 (65%)四咪唑鹽酸化物 (50%)左旋四咪唑鹽酸化物 (50%)IVermectin (30%)二乙碳酰嗪 (60%)morantel檸檬酸鹽 (10%，30%)潮霉素B (3%)強力霉素hyclate (30%)紅霉素鹽酸化物 (20%)thiaminl鹽酸化物 (10%)維生素B鹽酸化物 (50%)氨必西林鈉鹽 (45%)新霉素混合物 (55%)竹桃霉素鹽酸化物 (30%)林肯霉素鹽酸化物 (60%)泰樂霉素鹽酸化物 (60%)3-二乙基胺基-2.2-二甲基丙酯鹽酸化物 (70%)N-三苯甲基嗎啉 (50%)
鹽霉素 (50%)在整個延長期內，這樣制成的疊層實際上是以零級速率將特定的藥物釋放到例2的體外環境中。
例5按照例4的方法制成的裝置浸漬到如例1所敘述的EVA-甲苯溶液中，以形成具有覆蓋邊的疊層。
這樣制成的疊層在整個延長期內，以幾乎恒定的速率將特殊藥物釋放到例2的水狀環境中。
例6重復例3的方法，除了在這樣制造的裝置上的大孔的數目和直徑作如下變化外
所說的裝置中的每一個都達到了一個morantel檸檬酸鹽在體外和體內以幾乎恒定速率的延長釋放。
例7本發明的另外一些裝置按例1的方法制造，但使1700公斤morantel的檸檬酸鹽和11325公斤EVA進行初混合;擠出機各加墊區的溫度為88°、102°和102℃，螺桿轉速60轉/分，模具口為0.106英寸(0.269厘米)，混合物用強制加料器送入擠出機。
薄片被切成7.4×3.5英寸(18.80×8.89厘米)的長方形塊，如例3所敘在EVA甲苯溶液中浸漬2次。用氣動的專用沖孔機按圖7所示的圖形將直徑為2.7毫米的孔沖透每塊裝置。
有關裝置的體外試驗的數據提供如下
芯平均厚度0.093英寸(0.236厘米)由本實施例制的裝置，morantel檸檬酸鹽的體外釋放量的測定方法如下將本發明的一個裝置放到盛有550毫升的0.1M的磷酸鹽緩沖溶液(PH6.5～6.6)的750毫升的棕色瓶中，把瓶放到溫度保持37℃的恒溫搖動器中，搖動次數60次/分，幅度為3英寸(76厘米)。樣品定時取出，取出的樣品的體積用等體積的磷酸鹽緩沖溶液代替。各樣品中的morantel濃度是用分光光度計以新配制的PH值為6.5～6.6磷酸鹽緩沖溶液為參比液，在318nm下測定它的吸收率測定的。
morantel檸檬酸鹽的釋放數據如下
例8Morantel酒石酸鹽和EVA(與例1中所用的相同)使用轉筒托輥(drum roller)和裝有2號板及向前的刀的Fitzpatrick D研磨機，經過混合/研磨/混合的操作過程而被混合成含有50/50(W/W)原料的混和物。用密閉式混煉機把這些混和物制成薄片，然后干燥成擠出機用的小顆粒，擠出這些材料，所用的各段溫度為88/96/99℃，機頭溫度為105℃，螺桿轉速為40RPM，所得的薄片大約為0.060吋(0.152cm)厚，6吋(15.24cm)寬，擠出的材料被切成8.15吋(20.70cm)長，3.72吋(19.45cm)寬的薄片，在含有10%EVA的甲苯溶液中蘸涂三次，在50℃下干燥，含在此裝置中的最初的藥劑平均值為11.27克，90個直徑為2.7mm的孔被對稱地沖穿各層。
根據例2的方法確定所說薄片在體外的釋放速率。
在試管中的 Morantel(作為基準)的釋放天數 平均克數7 1.12+5.6%14 1.88+5.1%21 2.77+5.0%27 3.40+4.6%根據例3的方法確定在體內的釋放速率如下在體內的 Morantel(作為基準)的釋放天數 平均克數15 2.8930 5.4645 7.3860 9.0275 10.8090 10.90例9含有Porosigen的裝置制造含有50%EVA49.9%乳糖和0.1%(W/W)雌甾二醇的裝置，是通過在聚乙烯袋中混和各組份30分鐘，然后在例1中所述的機器上擠出所得的混和物，其三個加熱段為93°/99°/110℃，機頭為99℃，螺桿轉速為40RPM，集片輥為0.93RPM。
擠出的片材為0.075吋(0.191cm)厚，大約6吋(15.24Cm)寬，從擠出的片材上，切下5×10吋(12.70×25.40Cm)的矩形片，用加熱的Carver壓機把厚0.0025吋(0.0063Cm)的EVA/聚乙烯薄膜包在它的兩面，每層片上打出直徑為2.5Cm的孔二百個。
釋放速率用高性能的液體色層分析法測定，其中使用一個C18的倒相柱和甲醇∶水(80∶20)作為移動相。
裝置(已穿孔的薄片)被浸在0.5%的十二烷基硫酸鈉的水溶液中，連續晃動放在槽里的溶液，并維持其在38℃，藥的濃度總是少于藥在溶解介質中的飽和溶解度的10%。
含有Porosigen的裝置在體外的天數 雌甾二醇的釋放毫克數1 0.602 1.164 2.076 3.138 3.8710 4.4112 4.9014 5.3916 5.7718 6.1120 6.4522 6.7724 7.1226 7.4730 8.46
例10快速釋放氨必西林的裝置在一個瓶子里，一個30.34g的EVA(與在例1中所用的相同)和45.08g的氨必西林鈉鹽的混和物被混和30分鐘，把混和物放入一個由鋁墊片和兩片聚四氟乙烯片組成的模具中，在carver壓機上，加熱模具到95℃，并施以3000磅的壓力兩分鐘。
然后冷卻模具，從壓過的材料上切下2.5×3.5×0.98吋(6.35×8.89×0.25cm)的矩形片，并在10%的EVA甲苯溶液中蘸涂，在干燥后，用加熱的carver壓機，把0.0025吋(0.0063cm)厚的EVA/聚乙烯薄膜層合在它的兩邊，每層片上打有四個直徑為2.5cm以對稱布置的透孔。
把各片放入4℃的水中，并不斷搖動，在整七天期間，通過對各溶液在260nm波長下的分光光度法測定可測出其釋放量。
快速釋放氨必西林的裝置在體外的小時數 氨必西林的釋放量毫克數2 36.43.5 51.59 87.420 14224 15727 17344 24348 25352 26168 31970 32072 32976 33992 38996 400120 464144 527169 589
例11硅橡膠的層合裝置就一種典型的裝置來說，64.63g的硅橡膠382醫用彈性體(Dow Corning)和0.64g的β-雌(甾)二醇在一個稱盤中被混和。用刮勺攪動混和物10分鐘，把固化劑辛酸錫(Dow Corning Catalyst M)滴加到放在天平上的混和物中，直到固化劑量大約為0.142g時為止。再攪動混和物10分鐘，然后把它灌入0.1×4×6吋(0.254×10.16×15.24cm)大小的塑料模具中。含有混和物的模具被放入真空烘箱中，以除去混和物中的氣泡，然后用塑料板封裝，塑料板和模具被兩塊金屬板和數個螺釘裝在一起，在模具中的混和物被處于38℃中24小時。
從模具中取出裝置，并與帶有醫用型粘合劑A(Dow Corning)的EVA/聚乙烯薄膜層合。用例9中指出的方法，把第二層EVA/聚乙烯片層合到裝置上去，在裝置中穿出96個直徑0.088吋(2.24cm)的孔。按例9做釋放測定。
硅橡膠層合裝置在體外的天數 雌(甾)二醇釋放的毫克數1 0.942 1.504 2.356 2.968 3.4710 3.9712 4.5014 4.9316 5.3818 5.8422 6.5926 7.27
例12除了擠出材料在10%的EVA甲苯溶液中蘸涂，然后被切成8.15吋(20.70cm)長，3.72吋(9.45cm)寬的片材外，其他步驟同例8的方法。如此生產出的疊層片具有露出的周邊。39個2.7mm直徑的孔穿透在每塊疊層上。
所說的疊層的在體外的釋放量根據例2的方法確定。
時間(天) 以morantel為基準的平均釋放克數7 0.94±13%14 1.43±11%20 1.88±13%
勘誤表
勘誤表
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權利要求
1.一種用于控制和延長至少一種活性劑釋放到周圍環境物的裝置的生產方法，其特征在于至少一塊包含有由所說的活性劑和一種聚合物基體所組成的混合物的芯片是被層壓在共延展的聚合物薄膜之間，共延展的聚合物薄膜對所說的環境物和所說的活性劑基本上是不能滲透的。然后，使一個或許多個大孔穿過所說的各薄膜和所說的芯片，所說的大孔的直徑和排列形式與被選定的所說的芯片厚度有關，而被選定的芯片厚度是為了暴露所說的芯片的足夠的內部邊面到所說的環境物，以得到所說的活性劑的理想的釋放速率。
2.根據權利要求
1的方法，其中所說的大孔是對稱地被遍布在所說的裝置的表面，而所說的芯片包含一種在聚合物基體中的活性劑的均勻混和物。
3.根據權利要求
1的方法，其中所說的大孔是園形的，直徑從0.5至10mm。
4.根據上述權利要求
中的任一個方法，其中所說的芯片的周邊被用基本上不能滲透環境物和所說劑的薄膜所覆蓋。
5.根據權利要求
1的方法，其中所說的劑被分散或溶解在所說的芯片內，而所說的劑的量為所說芯片的重量的0.1%至0.75%。
6.根據上述權利要求
中的任一個方法，其中所說的芯片包括有由所說的活性劑，一種在所說環境物中具有有限溶解度的分散的porosigen和一種聚合物的基體所組成的混合物。
7.根據權利要求
1或6的方法，這其中所說的劑為藥物。
8.根據權利要求
7的方法，其中所說的劑為一種殺腸寄生蟲藥物。
9.根據權利要求
8的方法，其中所說的劑為一種水溶性的morantel、pyrantel或左旋咪唑的酸加成鹽。
10.根據權利要求
9的方法，其中所說的劑為morantel的檸檬酸鹽或morantel的酒石酸鹽。
11.根據權利要求
1或10的方法，其中所說的芯片和所說的共延展聚合物薄膜包含乙烯-醋酸乙烯共聚物。
專利摘要
本發明包括至少為一層的芯片。所說的芯片包括存在于聚合物基體中的所說的化學制劑和在優選的實施例中與所說的化學制劑一起形成混和物的一種孔隙增強劑；所說的芯片被交替地夾或插在共延展的惰性聚合物薄膜之間。薄膜基本上對所說的環境物和所說的化學制劑是不能滲透的。所說的裝置有一個或許多個通過所說的芯片和所說的薄膜的大孔。在所說裝置的一種改進型中，它的周邊被覆蓋一層惰性聚合物薄膜。薄膜基本上對所說的環境物和所說的化學制劑是不能滲透的。本發明還包括制造這樣裝置的方法。
文檔編號A61D7/00GK85102106SQ85102106
公開日1987年1月31日 申請日期1985年4月1日
發明者卡迪納奧 申請人:美國輝瑞有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan