本(ben)發明總體上(shang)涉及(ji)吸入藥物(wu)產品及(ji)其制備方法。

背景技術：

1、吸(xi)(xi)入器(qi)是(shi)將藥(yao)物(wu)直接遞送至肺的(de)(de)手持便攜式裝(zhuang)置。吸(xi)(xi)入器(qi)中(zhong)的(de)(de)一類是(shi)被動干粉吸(xi)(xi)入器(qi)(dry?powder?inhalers，“dpi”)。被動dpi是(shi)患者驅(qu)動的(de)(de)裝(zhuang)置，其(qi)中(zhong)通(tong)過該裝(zhuang)置吸(xi)(xi)入的(de)(de)行為(wei)將粉末制(zhi)劑吸(xi)(xi)入到(dao)呼吸(xi)(xi)道中(zhong)。dpi是(shi)公認的(de)(de)用于將藥(yao)物(wu)遞送到(dao)肺以用于治療(liao)肺部(bu)和(he)全身性(xing)疾病的(de)(de)裝(zhuang)置。

2、它們通(tong)常可分(fen)為：i)單(dan)(dan)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(單(dan)(dan)位劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang))吸(xi)入(ru)器(qi)，其用(yong)于(yu)施用(yong)包含在膠(jiao)(jiao)囊(nang)或(huo)泡罩中(zhong)的(de)(de)單(dan)(dan)個劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)的(de)(de)活性(xing)(xing)(xing)(xing)成(cheng)(cheng)分(fen)，所述膠(jiao)(jiao)囊(nang)或(huo)泡罩裝(zhuang)(zhuang)載到(dao)裝(zhuang)(zhuang)置中(zhong)并(bing)在臨使用(yong)之前由患者刺破；ii)預計量(liang)(liang)的(de)(de)多劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)吸(xi)入(ru)器(qi)，其包含一系列具有活性(xing)(xing)(xing)(xing)成(cheng)(cheng)分(fen)制劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)泡罩或(huo)膠(jiao)(jiao)囊(nang)，或(huo)者iii)儲庫吸(xi)入(ru)器(qi)，其包含較(jiao)大(da)量(liang)(liang)的(de)(de)活性(xing)(xing)(xing)(xing)成(cheng)(cheng)分(fen)粉末(mo)(mo)制劑(ji)(ji)(ji)，對(dui)應(ying)于(yu)足以用(yong)于(yu)較(jiao)長(chang)治(zhi)療周(zhou)期的(de)(de)多劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)，其在臨吸(xi)入(ru)之前從儲存單(dan)(dan)元(yuan)進行(xing)計量(liang)(liang)。用(yong)于(yu)dpi的(de)(de)制劑(ji)(ji)(ji)通(tong)常是(shi)(shi)活性(xing)(xing)(xing)(xing)成(cheng)(cheng)分(fen)和松散固體(ti)藥理學惰性(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)、生理上可接受的(de)(de)稀釋劑(ji)(ji)(ji)(例如乳糖)的(de)(de)粉末(mo)(mo)共混(hun)物(wu)。應(ying)優化活性(xing)(xing)(xing)(xing)成(cheng)(cheng)分(fen)的(de)(de)吸(xi)入(ru)顆粒尺寸以將藥物(wu)遞送到(dao)肺(fei)深(shen)處以實現(xian)效力(li)。這種有效的(de)(de)顆粒尺寸通(tong)常為1至6微米，然而大(da)于(yu)此的(de)(de)顆粒，即7至10微米的(de)(de)顆粒，傾向(xiang)于(yu)沉積在上氣(qi)道中(zhong)而不(bu)到(dao)達作用(yong)部位。公知的(de)(de)是(shi)(shi)，粉末(mo)(mo)的(de)(de)穩定性(xing)(xing)(xing)(xing)以及氣(qi)溶膠(jiao)(jiao)性(xing)(xing)(xing)(xing)能會受到(dao)環境(jing)條件，特別是(shi)(shi)濕度的(de)(de)影響。

3、因此，期望控制dpi裝置內(nei)的濕(shi)度(du)。

4、在本領域中，通常使用硅膠，參見例如ep079066。然而，其容量相對(dui)較低并且(qie)無(wu)法維持內部濕(shi)度穩(wen)定(lehto?vp?and?lankinen?t,int.j.pharm.275,155,2004)。

5、wo?2008/040841中公(gong)開了不同的(de)干燥劑(ji)，其中干燥劑(ji)系統包含鹽，例如氯化(hua)鎂或乙酸鉀。

6、us2008/0063719和(he)wo?2012/028662中示出了控(kong)制干粉(fen)產品的(de)水(shui)分(fen)吸收的(de)替代方法。

7、在(zai)(zai)前一者(zhe)中(zhong)，將在(zai)(zai)正常條(tiao)件(jian)下具有至少1年穩定(ding)性的格(ge)隆溴銨(glycopyrrolate)的可(ke)吸(xi)入干粉(fen)制劑儲(chu)存在(zai)(zai)由其(qi)本身水分(fen)含量小(xiao)于10％，優選小(xiao)于5％，并且(qie)更優選小(xiao)于3％的材料制成的包(bao)(bao)裝中(zhong)，而在(zai)(zai)后一者(zhe)中(zhong)，公開了這(zhe)樣的裝置，其(qi)包(bao)(bao)含吸(xi)濕性材料和包(bao)(bao)裝，所述包(bao)(bao)裝涵蓋干粉(fen)吸(xi)入裝置和在(zai)(zai)其(qi)中(zhong)限定(ding)了封裝容(rong)積的吸(xi)濕性材料，其(qi)中(zhong)所述封裝容(rong)積表現(xian)出20％至40％的相(xiang)對濕度(du)。

8、盡管在控制dpi裝置內的(de)濕度方面已經取得(de)了潛在的(de)進展，但是(shi)仍然需要(yao)更有效(xiao)的(de)系統，特別是(shi)在使用對濕度非常敏(min)感的(de)活(huo)性成分(例如富(fu)馬酸福(fu)莫特羅(formoterolfumarate)和格隆(long)溴(xiu)(xiu)銨溴(xiu)(xiu)化物(glycopyrronium?bromide))時。

9、此外，需要更有效的系統來阻止濕(shi)度，有利地是當含有藥物的粉末制(zhi)劑旨在(zai)儲存(cun)在(zai)亞熱(re)帶(dai)(dai)和熱(re)帶(dai)(dai)地區(qu)時。

技術實現思路

1、在第一方面中(zhong)，本(ben)發明提供了藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)產品(pin)，其包含多劑量(liang)干粉吸(xi)入(ru)裝置，進(jin)而包含藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)室和(he)與所述(shu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)室相鄰的(de)(de)干燥(zao)劑室，所述(shu)裝置具有(you)存在于其中(zhong)的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)，所述(shu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)包含福莫特羅(formoterol)的(de)(de)可藥(yao)(yao)(yao)用鹽，任選地與格隆溴銨(glycopyrronium)的(de)(de)可藥(yao)(yao)(yao)用鹽和(he)/或倍氯美松二丙酸酯(beclometasone?dipropionate，bdp)組(zu)合，其中(zhong)所述(shu)干燥(zao)劑室填(tian)充(chong)有(you)分子篩。

2、在(zai)一個優選實施方案(an)中(zhong)，藥物(wu)組合物(wu)包含(han)格隆溴銨溴化物(wu)和(he)/或倍氯美松二丙酸酯(bdp)作為另外的(de)活性成(cheng)分(fen)。

3、在一(yi)個具體實施(shi)方案中，多劑量干粉(fen)吸入器包含：

4、殼體(casing)(2)，其(qi)具有接嘴(4)并界定與接嘴(4)的開口(6)連接的吸入通(tong)道；

5、容(rong)器(qi)，其(qi)用(yong)于(yu)儲存粉末狀藥(yao)物(藥(yao)物室)并(bing)置于(yu)殼體(ti)(2)中；

6、分配裝置(zhi)，其置(zhi)于(yu)殼體(2)中，并被配置(zhi)成將單位劑量的粉末狀藥物(wu)從(cong)容器分配至(zhi)吸入通道，以(yi)通過所述接嘴(4)吸入；

7、蓋(gai)(3)，其可與殼體(2)接(jie)合(engageable)以關閉(bi)接(jie)嘴(4)；

8、其(qi)中蓋(3)包(bao)含密封元(yuan)件(25)，以進一(yi)步改善耐濕性；并且(qie)

9、由(you)此，當蓋(3)與(yu)殼體(2)接(jie)(jie)合并且關閉接(jie)(jie)嘴(zui)(4)時，密封元(yuan)件(25)的主體部分(26)與(yu)開(kai)口(kou)(6)聯接(jie)(jie)以緊密地關閉所述開(kai)口(kou)(6)。

10、在(zai)另一個(ge)方面中，本(ben)(ben)發明提供了(le)用(yong)(yong)于(yu)治療呼(hu)吸(xi)系統(tong)病癥(zheng)的(de)(de)方法(fa)。該(gai)方法(fa)包括使用(yong)(yong)本(ben)(ben)文(wen)中第(di)一方面中所述的(de)(de)藥(yao)物產品，通過(guo)經口(kou)吸(xi)入向患(huan)者施(shi)用(yong)(yong)福莫特羅的(de)(de)可藥(yao)用(yong)(yong)鹽，任選地與格隆溴銨的(de)(de)可藥(yao)用(yong)(yong)鹽和/或倍氯美松二丙酸酯(bdp)組合。

11、在另一個方面中，本發明提供了(le)用于制(zhi)備藥物(wu)(wu)(wu)產品的(de)(de)方法，該方法包括以(yi)(yi)下步驟：用藥物(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)合物(wu)(wu)(wu)填(tian)充多劑量(liang)干粉吸入裝(zhuang)置(zhi)的(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)室(shi)，所述藥物(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)合物(wu)(wu)(wu)包含(han)福莫特(te)羅的(de)(de)可藥用鹽，任選地與(yu)格隆溴(xiu)銨的(de)(de)可藥用鹽和/或(huo)倍氯美松(song)二丙(bing)酸酯(bdp)組(zu)(zu)合，以(yi)(yi)及用分子篩填(tian)充所述裝(zhuang)置(zhi)的(de)(de)干燥劑室(shi)。

12、本(ben)發(fa)明還涉(she)及用(yong)于吸入的呈(cheng)干(gan)粉形(xing)式的藥物(wu)組合(he)物(wu)，其(qi)包含：細(xi)賦形(xing)劑顆(ke)(ke)粒級分a)，其(qi)由(you)量分別(bie)為按(an)重(zhong)量計98％至99.0％和(he)2.0％至1.0％的α-乳糖(tang)一水(shui)合(he)物(wu)和(he)硬脂酸鎂組成(cheng)(cheng)；粗賦形(xing)劑顆(ke)(ke)粒級分b)，其(qi)由(you)α-乳糖(tang)一水(shui)合(he)物(wu)組成(cheng)(cheng)，顆(ke)(ke)粒尺(chi)寸為210至360微米(mi)并(bing)且(qie)振實(shi)密度(tapped?density)為0.65至0.75g/cm3，細(xi)賦形(xing)劑顆(ke)(ke)粒級分a)與粗賦形(xing)劑顆(ke)(ke)粒級分b)的比率為按(an)重(zhong)量計2.5:97.5至7.5:92.5。

13、定義

14、術語“格(ge)隆溴銨的可藥(yao)用鹽”是指在(zai)約1:1的外消旋混合(he)物(wu)中(zhong)化合(he)物(wu)(3s,2’r),(3r,2’s)-3-[(環戊基(ji)羥基(ji)苯基(ji)乙酰(xian)基(ji))氧基(ji)]-1,1-二(er)甲基(ji)吡咯烷的鹽。

15、術(shu)語“福莫特(te)羅的可藥用鹽”是指化合(he)物2’-羥基(ji)-5’-[(rs)-1-羥基(ji)-2{[(rs)-對甲(jia)氧(yang)基(ji)-α-甲(jia)基(ji)苯乙基(ji)]]氨(an)基(ji)}乙基(ji)]甲(jia)酰苯胺的鹽。

16、術語“倍氯美松二(er)丙(bing)酸酯”是指化(hua)合物(wu)(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-氯-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙(bing)酰(xian)氧基)乙酰(xian)基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二(er)氫-3h-環戊[a]菲-17-基丙(bing)酸酯。

17、術語“可藥用(yong)鹽(yan)(yan)”包(bao)含無機(ji)(ji)鹽(yan)(yan)和有(you)機(ji)(ji)鹽(yan)(yan)。有(you)機(ji)(ji)鹽(yan)(yan)的一些實例可包(bao)括甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、三(san)氟乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、丁酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、檸(ning)檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、酒(jiu)石(shi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、蘋果酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、琥珀(po)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、甲(jia)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、苯(ben)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、昔萘(nai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(xinafoate)、撲酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(pamoate)和苯(ben)甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)。無機(ji)(ji)鹽(yan)(yan)的一些實例可包(bao)括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)和硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)。

18、術語“藥物(wu)室”在本領域中還被定(ding)義為“儲存(cun)室”或(huo)“藥物(wu)容(rong)器(qi)”。

19、術語“微粉化”是指(zhi)尺寸為幾微米的物質。

20、術語“粗的”是指尺寸為一(yi)微米或幾百微米的物質。

21、一般而言，顆(ke)粒的顆(ke)粒尺寸(cun)通過由激光衍射測(ce)量(liang)特征性(xing)等效球(qiu)直徑(稱為體積直徑)來定(ding)量(liang)。

22、顆(ke)粒尺寸(cun)也(ye)可通過(guo)由合適(shi)的已知儀器(qi)(例如如篩分析(xi)儀)測量質量直徑(jing)來定量。

23、體積(ji)直徑(jing)(volume?diameter，vd)通過(guo)顆粒的密(mi)(mi)度(du)與質量直徑(jing)(mass?diameter，md)(假設(she)顆粒的密(mi)(mi)度(du)與尺寸無關)相關。

24、在本技術中，活性(xing)成分和(he)細顆(ke)(ke)粒(li)級分的(de)顆(ke)(ke)粒(li)尺寸以(yi)體積直徑表(biao)示，而粗顆(ke)(ke)粒(li)的(de)顆(ke)(ke)粒(li)尺寸以(yi)質量直徑表(biao)示。

25、顆粒具有這樣的(de)正態(高斯(gaussian))分(fen)布：該(gai)分(fen)布根據(ju)(ju)體積(ji)(ji)中(zhong)(zhong)值直(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)徑(jing)或質(zhi)量中(zhong)(zhong)值直(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)徑(jing)(vmd(volume?median?diameter)或mmd(mass?median?diameter))來(lai)限定(ding)，所述體積(ji)(ji)中(zhong)(zhong)值直(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)徑(jing)或質(zhi)量中(zhong)(zhong)值直(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)徑(jing)分(fen)別對應于顆粒的(de)按重量計(ji)50％的(de)體積(ji)(ji)直(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)徑(jing)或質(zhi)量直(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)徑(jing)，并且任選(xuan)地分(fen)別根據(ju)(ju)10％和90％的(de)顆粒的(de)體積(ji)(ji)直(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)徑(jing)或質(zhi)量直(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)徑(jing)來(lai)限定(ding)。

26、限定顆粒尺寸分(fen)布(bu)的(de)(de)另一種常(chang)用方法是引用三個值(zhi)：i)中值(zhi)直徑(jing)d(0.5)，其(qi)是其(qi)中50％的(de)(de)分(fen)布(bu)高于其(qi)且(qie)50％低于其(qi)的(de)(de)直徑(jing)；ii)d(0.9)，其(qi)中90％的(de)(de)分(fen)布(bu)低于該值(zhi)；iii)d(0.1)，其(qi)中10％的(de)(de)分(fen)布(bu)低于該值(zhi)。

27、跨(kua)度是基于(yu)10％、50％和90％分(fen)位數的分(fen)布寬度，并且根據下(xia)式計算(suan)。

28、

29、一(yi)般而言，具有(you)相(xiang)同或相(xiang)似vmd或mmd的顆(ke)粒可(ke)具有(you)不同的顆(ke)粒尺(chi)寸分布(bu)，特別是如由d(0.1)和d(0.9)值表示的高(gao)斯分布(bu)的不同寬度(du)。

30、在氣溶膠(jiao)化(hua)時，顆粒(li)(li)尺寸以質(zhi)量(liang)(liang)空(kong)(kong)氣動(dong)力(li)學(xue)直徑(mass?aerodynamic?diameter，mad)表示，而顆粒(li)(li)尺寸分(fen)布(bu)以質(zhi)量(liang)(liang)中值空(kong)(kong)氣動(dong)力(li)學(xue)直徑(mass?median?aerodynamicdiameter，mmad)和幾何標(biao)準偏(pian)差(geometriv?standard?deviation，gsd)表示。mad表示被輸送的(de)顆粒(li)(li)懸浮在空(kong)(kong)氣流(liu)中的(de)能(neng)力(li)。mmad對應于顆粒(li)(li)的(de)按重量(liang)(liang)計50％的(de)質(zhi)量(liang)(liang)空(kong)(kong)氣動(dong)力(li)學(xue)直徑。

31、術語“硬丸粒(hard?pellet)”是指其(qi)核心由粗賦形劑顆(ke)粒制(zhi)成的球(qiu)形或半球(qiu)形單元。

32、術語“球化”是指在(zai)處理期間發(fa)生(sheng)的使顆(ke)粒(li)變圓的過程。

33、術語“良好的流動性”是指(zhi)在制(zhi)備過程期間易于(yu)處理并(bing)且能夠確(que)保治(zhi)療有效(xiao)劑量的準確(que)和可重復(fu)遞(di)送的制(zhi)劑。

34、流動(dong)特(te)征可通過不同的測試(例如休(xiu)止(zhi)角、卡(ka)爾指數(carr’s?index)、豪(hao)斯納(na)比(bi)(hausner?ratio)或通過孔(kong)口的流量)來(lai)評價(jia)。

35、在本技術的上(shang)下文中，流(liu)動特性根據歐洲藥典(european?pharmacopeia，eur.ph.)7.3，第7版中描述的方(fang)法(fa)通過測(ce)量經由孔口(kou)的流(liu)量來測(ce)試。

36、表述“良好的(de)均(jun)質(zhi)性”是指其中混合后組分(fen)(fen)(fen)分(fen)(fen)(fen)布的(de)均(jun)勻性小于5.0％的(de)粉(fen)末，所(suo)述均(jun)勻性以變(bian)異系數(coefficient?variation，cv)(也稱(cheng)為相對標準(zhun)偏差(relativestandard?deviation，rsd))表示。其通(tong)常(chang)根據已知的(de)方法來確定，例如通(tong)過從粉(fen)末的(de)不同部(bu)分(fen)(fen)(fen)取樣，并通(tong)過hplc或其他等同的(de)分(fen)(fen)(fen)析方法來測試(shi)組分(fen)(fen)(fen)。

37、表述“可吸入分數”是指到達(da)患者肺(fei)部的(de)(de)活(huo)性顆(ke)粒的(de)(de)百分比指數。

38、可吸入分數(shu)根據常用藥典，特別是歐洲藥典(eur.ph.)7.3，第7版中報道的程序使用合適的體外(wai)裝置(zhi)來評(ping)價(jia)，所(suo)述(shu)裝置(zhi)例(li)如安德森級(ji)(ji)聯撞擊器(andersen?cascadeimpactor，aci)、多級(ji)(ji)液(ye)體沖(chong)擊器(multi?stage?liquid?impinger，mlsi)或新一代撞擊器(next?generation?impactor，ngi)。

39、其通過細(xi)顆(ke)粒(li)質量(以前的細(xi)顆(ke)粒(li)劑(ji)量)與遞送劑(ji)量的百分比比率來計算。

40、遞送劑(ji)量(liang)根據(ju)裝置中的累積(ji)(ji)沉積(ji)(ji)來(lai)計(ji)算(suan)，而(er)細顆粒質(zhi)量(liang)由直徑(jing)<5.0微米的顆粒的沉積(ji)(ji)來(lai)計(ji)算(suan)。

41、在本技術的(de)上下文中，當制劑能夠遞送等于(yu)或(huo)高于(yu)20％、優(you)選等于(yu)或(huo)高于(yu)25％、更(geng)優(you)選等于(yu)或(huo)高于(yu)30％的(de)顆(ke)粒尺寸等于(yu)或(huo)小于(yu)2.0微(wei)米的(de)顆(ke)粒級分和/或(huo)者制劑能夠遞送等于(yu)或(huo)高于(yu)10％的(de)顆(ke)粒尺寸等于(yu)或(huo)小于(yu)1.0微(wei)米的(de)顆(ke)粒級分時(shi)，將(jiang)制劑定義為超(chao)細(xi)制劑。

42、表述“使用之(zhi)前在裝置(zhi)中物理(li)上穩(wen)定的”是指其(qi)中在干粉制(zhi)備期(qi)間和使用之(zhi)前在遞(di)送裝置(zhi)中二者，活性顆粒基(ji)本上不從載體顆粒表面分(fen)(fen)離和/或脫離的制(zhi)劑。分(fen)(fen)離的趨勢可根(gen)據staniforth?et?al.j.pharm.pharmacol.34,700-706,1982來評價，并且如果相對(dui)于(yu)測(ce)試之(zhi)前的制(zhi)劑中活性成(cheng)分(fen)(fen)的分(fen)(fen)布(bu)，測(ce)試之(zhi)后的粉末(mo)制(zhi)劑中活性成(cheng)分(fen)(fen)的分(fen)(fen)布(bu)(以相對(dui)標準(zhun)偏差(rsd)表示(shi))沒有(you)顯著變(bian)化，則認為是可接(jie)受的。

43、表述(shu)“化學上(shang)穩(wen)定的”是指在制劑儲存后符合emea指南cpmp/qwp/122/02中關(guan)于“現有(you)活性物(wu)質和相關(guan)成品的穩(wen)定性測試”的要(yao)求的制劑。

44、術語“表面包覆(fu)”是指通(tong)(tong)過在所述顆(ke)粒(li)周圍形成硬脂酸(suan)(suan)鎂膜來(lai)覆(fu)蓋載(zai)體顆(ke)粒(li)的(de)(de)表面。通(tong)(tong)過x射線(xian)光電子能譜(x-ray?photoelectron?spectroscopy，xps)估計該膜的(de)(de)厚(hou)度，為約小于10nm。表面包覆(fu)的(de)(de)百分比表示硬脂酸(suan)(suan)鎂包覆(fu)所有載(zai)體顆(ke)粒(li)表面的(de)(de)程度。

45、術語(yu)“預(yu)防”意指(zhi)用于(yu)降低疾(ji)病發作風險的(de)方法。

46、術語“治(zhi)療”是(shi)(shi)指(zhi)用于獲得有益或期(qi)望的(de)結果(包括(kuo)臨床結果)的(de)方法。有益或期(qi)望的(de)臨床結果可包括(kuo)但不限于減(jian)輕(qing)或改(gai)善(shan)一種或更多種癥狀(zhuang)(zhuang)或病癥、減(jian)弱疾(ji)病程度(du)、穩定疾(ji)病狀(zhuang)(zhuang)態(即不使其(qi)惡化)、阻止(zhi)疾(ji)病擴散、延(yan)緩或減(jian)慢疾(ji)病進展(zhan)、改(gai)善(shan)或減(jian)輕(qing)疾(ji)病狀(zhuang)(zhuang)態以(yi)及緩解(無(wu)論是(shi)(shi)部分(fen)還是(shi)(shi)全(quan)部)，無(wu)論是(shi)(shi)可檢測(ce)的(de)還是(shi)(shi)不可檢測(ce)的(de)。該術語也可以(yi)意指(zhi)與在不接(jie)受治(zhi)療時的(de)預期(qi)存(cun)(cun)活相(xiang)比，延(yan)長存(cun)(cun)活。

47、根(gen)據全球哮(xiao)喘倡議(yi)(global?initiative?for?asthma，gina)，“嚴重持(chi)續性(xing)(xing)哮(xiao)喘”被定義(yi)為(wei)以以下為(wei)特征的形式：日常癥狀(zhuang)、頻(pin)繁(fan)加重、頻(pin)繁(fan)夜間哮(xiao)喘癥狀(zhuang)、身體(ti)活動受限(xian)、一秒用力呼氣容積(ji)(forced?expiratory?volume?in?one?second，fev1)等于(yu)或小于(yu)預測(ce)的60％并且變異性(xing)(xing)高于(yu)30％。

48、根據(ju)全球慢性(xing)(xing)阻塞性(xing)(xing)肺病倡(chang)議(global?initiative?for?chronic?obstructivelung?disease，gold)指南(nan)，“嚴重(zhong)copd”是以(yi)以(yi)下為特征(zheng)的形式：fev1與用(yong)力(li)肺活(huo)量(liang)(forcedvital?capacity，fvc)之(zhi)間的比(bi)率(lv)低(di)于0.7并(bing)且fev1為預測(ce)的30％至50％。非常嚴重(zhong)的形式還(huan)以(yi)慢性(xing)(xing)呼吸衰竭為特征(zheng)。

49、“治(zhi)療有(you)效(xiao)劑量”意指(zhi)在啟動吸(xi)入(ru)(ru)(ru)器后通過吸(xi)入(ru)(ru)(ru)，一次施用活(huo)性(xing)成分的(de)量。所述劑量可在吸(xi)入(ru)(ru)(ru)器的(de)一次或更多次啟動，優選一次啟動(注料(shot))中遞(di)送。

50、“啟動”是指通過單次(ci)觸(chu)發(activation)(例如機械或呼吸(xi))從裝置中(zhong)釋放(fang)活性(xing)成(cheng)分。

51、為(wei)了(le)檢查穩(wen)定(ding)性，應根據地區(qu)的氣(qi)(qi)候條(tiao)件(jian)在不同條(tiao)件(jian)下進(jin)行藥物的研究(jiu)。根據穩(wen)定(ding)性研究(jiu)的ich指南，世界氣(qi)(qi)候分(fen)為(wei)五個不同的氣(qi)(qi)候帶(zone)：

52、 氣(qi)候(hou)帶(dai) 氣(qi)候(hou)類型(xing) 氣(qi)候(hou)帶(dai)i 溫帶(dai) 氣(qi)候(hou)帶(dai)ii 地中海/亞(ya)熱帶(dai) 氣(qi)候(hou)帶(dai)iii 炎熱干燥帶(dai) 氣(qi)候(hou)帶(dai)iva 炎熱濕潤(run)/熱帶(dai) 氣(qi)候(hou)帶(dai)ivb 炎熱/較高濕度

53、除非上下文(wen)另有(you)明確規定(ding)，否則如本說明書和所附權利要求(qiu)書中使用(yong)的沒(mei)有(you)數量(liang)詞修飾的名詞包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)復數指示物。因(yin)此(ci)，例如，關于(yu)“鹽”包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)兩種(zhong)或更(geng)(geng)多種(zhong)這樣的鹽；關于(yu)“成分”包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)兩種(zhong)或更(geng)(geng)多種(zhong)這樣的成分等。