先前已經披露了很多包含氧硼戊環(oxaborole)的化合物。然而，關于這些氧硼戊環化合物是揮發性抗微生物劑尚無教導。目前通過局部應用抗生素或抗真菌藥物完成足癬和陰道病的治療。在陰道病的情況下，也有口服抗生素。

因此，仍需開發各種揮發性抗微生物劑和/或與其他揮發性化合物組合的新用途。

發明概述

本發明涉及揮發性抗微生物化合物對抗影響人類的病原體的用途，包括使受感染的區域與包含有效量的氣體形式的揮發性抗微生物化合物的氣氛接觸。所提供的揮發性抗微生物化合物包括某些氧硼戊環化合物，例如苯并氧硼戊環(benzoxaborole)。提供了利用這些抗微生物化合物的揮發性質的遞送系統。所披露的方法和用途可與其他揮發性化合物組合。

在一個方面中，提供了使用揮發性抗微生物化合物對抗包括人類病原體的病原體的方法。所述方法包括使受病原體感染的區域與包含有效量的氣體形式的揮發性抗微生物化合物及其藥學上可接受的鹽的氣氛接觸，所述揮發性抗微生物化合物具有化學式(I)、(II)或(III)的結構：

其中q1和q2獨立地為1、2或3；

q3＝0、1、2、3或4；

M為氫、鹵素、-OCH₃或–CH₂-O-CH₂-O-CH₃；

M¹為鹵素、-CH₂OH或–OCH₃；

X為O、S或NR^1c，其中R^1c為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基；

R¹、R^1a、R^1b、R²和R⁵獨立地為氫、OH、NH₂、SH、CN、NO₂、SO₂、OSO₂OH、OSO₂NH₂、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基或者經取代的或未經取代的雜芳基；

R^*為經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的雜芳基、經取代的或未經取代的雜芳基烷基或者經取代的或未經取代的乙烯基；

條件是當M為F時，R^*不是選自以下項的成員：

并且條件是當M為Cl時，R^*不是選自以下項的成員：

并且條件是當M為氫時，R^*不是選自以下項的成員：

其中s＝1或2；且R³和R⁴獨立地為甲基或乙基；

并且條件是當M為OCH₃時，R^*不是選自以下項的成員：

并且條件是當M¹為F時，R^*不是選自以下項的成員：

在所提供的方法的一個實施例中，受病原體影響的區域包括陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，受病原體影響的區域選自下組，該組由以下各項組成：陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，所述病原體包括假絲酵母菌屬(Candida spp.)(包括白色假絲酵母菌(C.albicans)、熱帶假絲酵母菌(C.tropicalis)、光滑假絲酵母菌(C.glabrata)、克柔假絲酵母菌(C.krusei)、近平滑假絲酵母菌(C.parapsilosis)、都柏林假絲酵母菌(C.dubliniensis)和葡萄牙假絲酵母菌(C.lusitaniae))、絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)、紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、須毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)或其組合。在另一個實施例中，所述病原體選自下組，該組由以下各項組成：白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。

在另一個實施例中，所提供的方法還包括將用于釋放氣體形式的揮發性抗微生物化合物的材料浸漬、微囊化或包覆。在又一實施例中，基質包括緩釋機構。在另一個實施例中，基質包括吸收性材料。在另一個實施例中，基質包括織物。在又一實施例中，吸收性材料或織物包括由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維制成的材料。在另一個實施例中，揮發性抗微生物化合物具有下列結構

在另一個方面中，提供了使用揮發性抗微生物化合物對抗包括人類病原體的病原體的方法。所述方法包括使受病原體感染的區域與包含有效量的氣體形式的揮發性抗微生物化合物及其藥學上可接受的鹽的氣氛接觸，所述揮發性抗微生物化合物具有化學式(IV)的結構：

其中A和D與它們所連接的碳原子一起形成5-、6-或7-元稠環，所述稠環可被C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、羥基、鹵素、硝基、腈、氨基、被一個或多個C₁-C₆-烷基基團取代的氨基、羧基、酰基、芳氧基、碳酰胺基、被C₁-C₆-烷基取代的碳酰胺基、磺酰胺基或三氟甲基取代，或者所述稠環可連接兩個氧硼戊環；

X為基團–CR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸各自獨立地為氫、C₁-C₆-烷基、腈、硝基、芳基、芳基烷基或者R⁷和R⁸與它們所連接的碳原子一起形成脂環族環；并且

R⁶為氫、C₁-C₁₈-烷基、被C₁-C₆-烷氧基取代的C₁-C₁₈-烷基、C₁-C₆-烷硫基、羥基、氨基、被C₁-C₁₈-烷基取代的氨基、羧基、芳基、芳氧基、碳酰胺基、被C₁-C₆-烷基取代的碳酰胺基、芳基或芳基烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、C₁-C₁₈-亞烷基氨基、被苯基取代的C₁-C₁₈-亞烷基氨基、C₁-C₆-烷氧基或C₁-C₆-烷硫基、羰基亞烷基氨基或具有化學式(V)的自由基：

其中A、D和X是如本文定義的，除了硼苯酞(boronophthalide)外。

在所提供的方法的一個實施例中，受病原體影響的區域包括陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，受病原體影響的區域選自下組，該組由以下各項組成：陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，所述病原體包括假絲酵母菌屬(包括白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌和葡萄牙假絲酵母菌)、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。在另一個實施例中，所述病原體選自下組，該組由以下各項組成：白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。

在另一個實施例中，所提供的方法還包括將用于釋放氣體形式的揮發性抗微生物化合物的材料浸漬、微囊化或包覆。在又一實施例中，基質包括緩釋機構。在另一個實施例中，基質包括吸收性材料。在另一個實施例中，基質包括織物。在又一實施例中，吸收性材料或織物包括由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維制成的材料。在另一個實施例中，揮發性抗微生物化合物具有下列結構

在另一個方面中，提供了使用揮發性抗微生物化合物對抗包括人類病原體的病原體的方法。所述方法包括使受病原體感染的區域與包含有效量的氣體形式的揮發性抗微生物化合物及其藥學上可接受的鹽的氣氛接觸，所述揮發性抗微生物化合物具有化學式(VI)的結構：

其中每個R獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、鹵素、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞砜、砜、亞磺酰亞胺、硫亞胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亞胺、羥胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或雜芳氧基；

n＝1、2、3或4；

B為硼；

X＝(Cr₂)_m，其中m＝1、2、3或4；

Y為烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞砜、砜、亞磺酰亞胺、硫亞胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亞胺、羥胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或雜芳氧基；

條件是當Y是羥基時，R不是芳氧基或雜芳氧基。

在一個實施例中，揮發性抗微生物化合物具有化學式(VII)的結構：

其中W＝(CH₂)_q，其中q為1、2或3。

在所提供的方法的一個實施例中，受病原體影響的區域包括陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，受病原體影響的區域選自下組，該組由以下各項組成：陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，所述病原體包括假絲酵母菌屬(包括白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌和葡萄牙假絲酵母菌)、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。在另一個實施例中，所述病原體選自下組，該組由以下各項組成：白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。

在另一個實施例中，所提供的方法還包括將用于釋放氣體形式的揮發性抗微生物化合物的材料浸漬、微囊化或包覆。在又一實施例中，基質包括緩釋機構。在另一個實施例中，基質包括吸收性材料。在另一個實施例中，基質包括織物。在又一實施例中，吸收性材料或織物包括由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維制成的材料。在另一個實施例中，揮發性抗微生物化合物具有下列結構

在另一個方面中，提供了使用揮發性抗微生物化合物對抗包括人類病原體的病原體的方法。所述方法包括使受病原體感染的區域與包含有效量的氣體形式的揮發性抗微生物化合物及其藥學上可接受的鹽的氣氛接觸，所述揮發性抗微生物化合物具有化學式(VIII)的結構：

其中R^a為CN、C(O)NR⁹R¹⁰或C(O)OR¹¹，其中R¹¹為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基，

X為N、CH和CR^b；

R^b為鹵素、經取代的或未經取代的烷基、C(O)R¹²、C(O)OR¹²、OR¹²、NR¹²R¹³，其中R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³獨立地為氫、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基或者經取代的或未經取代的雜芳基；

條件是R⁹和R¹⁰與它們所連接的原子一起任選地組合以形成4-至8-元經取代的或未經取代的雜環烷基環；

并且條件是R¹²和R¹³與它們所連接的原子一起任選地組合以形成4-至8-元經取代的或未經取代的雜環烷基環。

在所提供的方法的一個實施例中，受病原體影響的區域包括陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，受病原體影響的區域選自下組，該組由以下各項組成：陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，所述病原體包括假絲酵母菌屬(包括白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌和葡萄牙假絲酵母菌)、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。在另一個實施例中，所述病原體選自下組，該組由以下各項組成：白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。

在另一個實施例中，所提供的方法還包括將用于釋放氣體形式的揮發性抗微生物化合物的材料浸漬、微囊化或包覆。在又一實施例中，基質包括緩釋機構。在另一個實施例中，基質包括吸收性材料。在另一個實施例中，基質包括織物。在又一實施例中，吸收性材料或織物包括由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維制成的材料。在另一個實施例中，揮發性抗微生物化合物具有下列結構

在另一個方面中，提供了使用揮發性抗微生物化合物對抗包括人類病原體的病原體的方法。所述方法包括使受病原體感染的區域與包含有效量的氣體形式的揮發性抗微生物化合物及其藥學上可接受的鹽的氣氛接觸，所述揮發性抗微生物化合物具有化學式(A)的結構：

R^A–L^A–G–L^B–R^B (A)，

其中

R^A和R^B各自獨立地來源于下組，該組由以下各項組成：5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環；5-氯-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環；1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環及其組合；

具有化學式(A)的–L^A–G–L^B–部分來源于二醇或二胺化合物；二醇化合物選自下組，該組由以下各項組成：1,2-乙二醇；1,2-丙二醇；1,3-丙二醇；1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二醇；2,2-二甲基-1,3-丙二醇；1,6-己二醇；1,10-癸二醇及其組合；且二胺化合物為1,2-乙二胺；1,3-丙二胺或其組合；

G為經取代的或未經取代的C_1-8-亞烷基。

在一個實施例中，所述化合物為揮發性的。在另一個實施例中，所述化合物為殺真菌劑。在另一個實施例中，G選自–CH₂–、–CH₂–CH₂–、–CH₂–CH₂–CH₂–、–CH(CH₃)–CH₂–、–C(CH₃)₂–C(CH₃)₂–和–CH₂–C(CH₃)₂–CH₂–。在另一個實施例中，G選自–CH₂–、–CH₂–CH₂–和–CH₂–CH₂–CH₂–。

在另一個實施例中，R^A和R^B各自獨立地為

在另一個實施例中，所述化合物具有下列結構

在所提供的方法的一個實施例中，受病原體影響的區域包括陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，受病原體影響的區域選自下組，該組由以下各項組成：陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，所述病原體包括假絲酵母菌屬(包括白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌和葡萄牙假絲酵母菌)、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。在另一個實施例中，所述病原體選自下組，該組由以下各項組成：白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。

在另一個實施例中，所提供的方法還包括將用于釋放氣體形式的揮發性抗微生物化合物的材料浸漬、微囊化或包覆。在又一實施例中，基質包括緩釋機構。在另一個實施例中，基質包括吸收性材料。在另一個實施例中，基質包括織物。在又一實施例中，吸收性材料或織物包括由纖維素、玻璃、聚合物、尼龍或塑料纖維制成的材料。

在一個方面中，提供了使用揮發性抗微生物化合物對抗包括人類病原體的病原體的方法。所述方法包括：

(a)將揮發性抗微生物化合物與有機溶劑混合；

(b)加熱來自步驟(a)的混合物以蒸發有機溶劑并使揮發性抗微生物化合物變成它的氣體形式；并且

(c)在1℃與50℃之間的溫度下，使受病原體感染的區域與包含有效量的氣體形式的揮發性抗微生物化合物的氣氛接觸；

其中揮發性抗微生物化合物具有本文提供的化學式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(A)、(A1)或(A2)的結構。

在所提供的方法的一個實施例中，受病原體影響的區域包括陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，受病原體影響的區域選自下組，該組由以下各項組成：陰道酵母菌感染、足癬、癬或其組合。在另一個實施例中，所述病原體包括假絲酵母菌屬(包括白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌和葡萄牙假絲酵母菌)、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。在另一個實施例中，所述病原體選自下組，該組由以下各項組成：白色假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、都柏林假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌、絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌、須毛癬菌或其組合。

在另一個實施例中，加熱步驟在30℃與300℃之間；35℃與200℃之間；35℃與150℃之間；30℃與50℃之間或35℃與45℃之間的溫度下進行。

在另一個實施例中，接觸步驟在10℃與50℃之間；1℃與10℃之間；20℃與50℃之間；2℃與30℃之間或35℃與45℃之間的溫度下進行。在另一個實施例中，有機溶劑包括丙酮或乙醇。在另一個實施例中，揮發性抗微生物化合物保持它的氣體形式持續兩天、七天、十天、十四天、三十天、四十天或六十天。

發明詳述

基于苯并氧硼戊環化合物在室溫、冷的儲存溫度(例如1℃至10℃)或人體體溫下具有揮發性的發現，提供了揮發性化合物的方法和新用途。本發明涉及揮發性殺真菌化合物和抗微生物化合物對控制人類疾病的獨特應用。活性成分的遞送可依賴在受感染的區域附近隨時間緩慢釋放揮發物形式的活性成分的基質的浸漬。實例可包括從鞋和鞋墊的內襯，襪子中采用的棉、尼龍或材料混紡織物，從放置在腳趾和襪子之間的插入物，用于足癬的包含包裹物和粘合劑以固定基質的繃帶樣系統釋放苯并氧硼戊環活性成分。對于陰道酵母菌感染，可將苯并氧硼戊環活性成分嵌入內褲襯墊中或嵌入在內褲中采用的棉、尼龍或材料混紡織物內用于陰道酵母菌感染。兩種情況下的基質可由從芳綸纖維、纖維素纖維、棉纖維、纖維玻璃纖維、二氧化硅纖維、涂覆或浸漬的聚合物到PTFE-、乙烯基-、丙烯酸-、硅酮-涂覆的纖維到塑料或尼龍材料和纖維的所有種類的材料制成。

除非另外規定，否則在本申請(包括說明書和權利要求書)中使用的下列術語具有下面給出的定義。必須指出，除非上下文另外清楚地指明，否則如本說明書和所附權利要求書中所用的，單數形式“一個(a)”、“一種(an)”和“該(the)”包括復數指示物。標準化學術語的定義可在參考著作(包括凱里(Carey)和桑德伯格(Sundberg)，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)第4版，第A(2000)和B(2001)卷，普萊紐姆出版社(Plenum Press)，紐約，紐約州)中獲悉。

如本文使用的，短語“部分”是指分子的特定區段或官能團。化學部分通常被認為是嵌入或附加至分子的化學實體。

如本文使用的，短語“雜原子”和“雜-”是指除了碳(C)和氫(H)之外的原子。雜原子的實例包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)和硼(B)。

如本文使用的，短語“鹵代”和“鹵素”是可互換的并且是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。

如本文使用的，短語“烷基”是指未經取代的或經取代的烴基并且可包括直鏈、支鏈、環狀、飽和和/或不飽和特征。雖然烷基部分可為“不飽和烷基”部分，這意味著它包含至少一個烯或炔部分，但是通常烷基部分為“飽和烷基”基團，這意味著它不包含任何烯或炔部分。同樣地，雖然烷基部分可為環狀，但烷基部分通常為無環基團。因此，在一些實施例中，“烷基”是指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈飽和烴單自由基，在一些實施例中具有從約一個至約三十個碳原子，在一些實施例中具有從約一個至約十五個碳原子，并且在另外的實施例中具有從約一個至約六個碳原子。飽和烷基自由基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基以及諸如庚基和辛基的較長的烷基基團。應該注意，每當它在本文出現時，諸如“1至6”的數值范圍是指給定范圍內的每個整數；例如，“1至6個碳原子”或“C_1-6”或“C₁-C₆”意思是烷基基團可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子和/或6個碳原子組成，但是本定義在未指定數值范圍的情況下也涵蓋術語“烷基”的存在。

如本文使用的，短語“經取代的烷基”是指如本文定義的烷基基團，其中一個或多個(多達約五個，優選多達約三個)氫原子被獨立地選自本文定義的取代基基團的取代基置換。

如本文使用的，短語“取代基”和“經取代的”是指可用于置換分子上的另一個基團的基團。這類基團是化學領域的技術人員已知的，并且可包括但不限于一個或多個下列獨立選擇的基團或其指定的子集：鹵素、-CN、-OH、-NO₂、-N₃、＝O、＝S、＝NH、-SO₂、-NH₂、-COOH、硝基烷基、氨基(包括單-和二取代的氨基基團)、氰酰基、異氰酰基、氰硫基、異氰硫基、胍基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脲基、異脲基、硫脲基、異硫脲基、巰基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、膦酰基、磷脂酰基、磷酰胺基、二烷基氨基、二芳基氨基、二芳基烷基氨基；及其受保護化合物。可形成上述取代基的受保護化合物的保護基是本領域技術人員已知的，并且可在諸如格林(Greene)和伍茲(Wuts)，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，約翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，紐約，紐約州(1999)和庫慈恩斯基(Kocienski)，保護基(Protective Groups)，Thieme Verlag出版社，紐約，紐約州(1994)的參考文獻中獲悉，將這些參考文獻通過引用以其整體并入本文。

如本文使用的，短語“烷氧基”是指基團–O-烷基，其中烷基是如本文定義的。在一個實施例中，烷氧基基團包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。烷氧基可為未經取代的或經取代的。

如本文使用的，短語“環狀”和“元環”是指如本文描述的任何環狀結構，包括脂環族的、雜環的、芳香族的、雜芳香族的和多環的稠合的或非稠合的環體系。術語“元”意思是指構成環的骨架原子的數量。因此，例如，吡啶、吡喃和嘧啶為六元環且吡咯、四氫呋喃和噻吩為五元環。

如本文使用的，短語“芳香族的”是指具有有時被稱為離域π電子體系的共軛不飽和(4n+2)π電子體系(其中n為正整數)的環狀的或多環的部分。

如本文使用的，短語“芳基”是指任選取代的、芳香族、環狀、烴單自由基，具有從六至約二十個環原子，優選從六至約十個碳原子，并且包括稠合(或縮合)及非稠合芳香族環。稠合芳香族環自由基包含從兩至四個稠環，其中連接的環是芳香族環，并且稠環內的其他單個環可為環烷基、環烯基、環炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔、芳香族的、雜芳香族的或其任何組合。單環芳基基團的非限制性實例包括苯基；稠環芳基基團的非限制性實例包括萘基、蒽基、奧基；且非稠合二芳基基團的非限制性實例包括聯苯基。

如本文使用的，短語“經取代的芳基”是指如本文定義的芳基基團，其中一個或多個(多達約五個，優選多達約三個)氫原子被獨立地選自本文定義的基團的取代基置換，(除了另外由芳基取代基的定義限制之外)。

如本文使用的，短語“雜芳基”是指任選取代的、芳香族、環狀單自由基，包含從約五個至約二十個骨架環原子，優選從五個至約十個環原子并且包括稠合(或縮合)及非稠合芳香族環，并且具有一個或多個(一個至十個，優選約一個至約四個)選自除碳之外的原子的環原子(即，雜原子)，例如像氧、氮、硫、硒、磷或其組合。術語雜芳基包括具有至少一個雜原子的任選取代的稠合及非稠合雜芳基自由基。稠合雜芳基自由基可包含從兩至四個稠環，其中連接的環是雜芳香族環，并且稠環體系內的其他單個環可為脂環族的、雜環的、芳香族的、雜芳香族的或其任何組合。術語雜芳基還包括具有從五個至約十二個骨架環原子的稠合及非稠合雜芳基，以及具有從五個至約十個骨架環原子的那些。雜芳基基團的實例包括但不限于吖啶基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并異噁唑基、benzokisazolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并苯硫基、苯并硫代吡喃基、苯并三唑基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、苯并吡喃基、噌啉基、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲哚哩啶基(indolidinyl)、中氮茚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘哩啶基(naphthylidinyl)、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiynyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、puteridinyl、吡嗪基(pyrazyl)、吡唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、噠嗪基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基等以及適當情況下它們的氧化物例如像吡啶基(pyridyl)-N-氧化物。

如本文使用的，短語“經取代的雜芳基”是指如本文定義的雜芳基基團，其中一個或多個(多達約五個，優選多達約三個)氫原子被獨立地選自本文定義的基團的取代基置換。

如本文使用的，短語“離去基團”是指具有常規地與它在合成有機化學中相關的含義的基團，即，在取代反應條件下可置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷烴-或亞芳基磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基和噻吩氧基)、二鹵代磷酰基氧基、任選取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。在一些實施例中，離去基團可為HC(O)-COOH或RC(O)-COOH，其中R為C₁-C₆烷基或經取代的C₁-C₆烷基。

可使用本領域技術人員已知的標準合成技術或者使用本領域已知的方法結合本文描述的方法合成如本文描述的本發明的化合物。用于合成如本文描述的本發明的化合物的起始材料可從商業來源獲得，例如奧爾德里奇化工有限公司(Aldrich Chemical Co.)(密爾沃基，威斯康星州)、西格瑪化工有限公司(Sigma Chemical Co.)(圣路易斯，密蘇里州)，或者可合成起始材料。可使用本領域技術人員已知的技術和材料合成本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相關化合物，例如像在瑪奇(March)，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)第4版(1992)約翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，紐約，紐約州；凱里(Carey)和桑德伯格(Sundberg)，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)第4版，第A(2000)和B(2001)卷，普萊紐姆出版社(Plenum Press)，紐約，紐約州以及格林(Greene)和伍茲(Wuts)，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)約翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，紐約，紐約州(所有這些通過引用以其整體而并入)中描述的。用于制備如本文披露的化合物的一般方法可源自本領域的已知反應，并且可通過使用適當的試劑和條件修改這些反應，如本領域技術人員認識到的，用于引入如本文提供的化學式中出現的各個部分。例如，可使用各種親電試劑或親核試劑修飾本文描述的化合物以形成新的官能團或取代基。

在一些實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(I)、(II)或(III)的結構：

其中q1和q2獨立地為1、2或3；

q3＝0、1、2、3或4；

M為氫、鹵素、-OCH₃或–CH₂-O-CH₂-O-CH₃；

M¹為鹵素、-CH₂OH或–OCH₃；

X為O、S或NR^1c，其中R^1c為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基；

R¹、R^1a、R^1b、R²和R⁵獨立地為氫、OH、NH₂、SH、CN、NO₂、SO₂、OSO₂OH、OSO₂NH₂、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基或者經取代的或未經取代的雜芳基；

R^*為經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的雜芳基、經取代的或未經取代的雜芳基烷基或者經取代的或未經取代的乙烯基；

條件是當M為F時，R^*不是選自以下項的成員：

并且條件是當M為Cl時，R^*不是選自以下項的成員：

并且條件是當M為氫時，R^*不是選自以下項的成員：

其中s＝1或2；且R³和R⁴獨立地為甲基或乙基；

并且條件是當M為OCH₃時，R^*不是選自以下項的成員：

并且條件是當M¹為F時，R^*不是選自以下項的成員：

及其藥學上可接受的鹽。

在一個實施例中，R^*具有選自以下項的結構：

其中X為選自CH＝CH、N＝CH、NR¹⁴、O和S的成員；

其中R¹⁴為選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的芳基烷基的成員；

Y為選自CH和N的成員；

R¹⁷和R¹⁸為獨立地選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、(CH₂)_VOH、(CH₂)_WNR¹⁵R¹⁶、CO₂H、CO₂-烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、SO₂H、SCF₂、CN、鹵素、CF₃和NO₂的成員；

其中R¹⁵和R¹⁶為獨立地選自氫、經取代的或未經取代的烷基和經取代的或未經取代的烷酰基的成員；

v＝1、2或3；且

w＝0、1、2或3。

在另一個實施例中，R^*具有下列結構：

其中R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹獨立地選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的烷氧基、經取代的或未經取代的芳氧基、經取代的或未經取代的噁唑烷-2-基、(CH₂)_tOH、CO₂H、CO₂-烷基、CONH₂、CONH-烷基、CON(烷基)₂、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、SO₂H、SCF₃、CN、鹵素、CF₃、NO₂、(CH₂)_uNR²²R²³、SO₂NH₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH-烷基和OCH₂CH₂N(烷基)₂；

其中t＝1、2或3；

u＝0、1或2；

R²²和R²³獨立地選自H、經取代的或未經取代的烷基和經取代的或未經取代的烷酰基。

在另一個實施例中，R^*具有下列結構：

其中R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹獨立地選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的烷氧基、經取代的或未經取代的芳氧基、經取代的或未經取代的噁唑烷-2-基、(CH₂)_tOH、CO₂H、CO₂-烷基、CONH₂、CONH-烷基、CON(烷基)₂、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、SO₂H、SCF₃、CN、鹵素、CF₃、NO₂、(CH₂)_uNR²²R²³、SO₂NH₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH-烷基和OCH₂CH₂N(烷基)₂；

其中t＝1、2或3；

u＝0、1或2；

R²²和R²³獨立地選自H、經取代的或未經取代的烷基和經取代的或未經取代的烷酰基；

R²⁴和R²⁵獨立地選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的烷氧基、經取代的或未經取代的芳氧基、經取代的或未經取代的噁唑烷-2-基、(CH₂)OH、CO₂H、CO₂-烷基、CONH₂、CONH-烷基、CON(烷基)₂、OH、SH、S-烷基、S-芳基、SO-烷基、SO-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、SO₃H、SCF₃、CN、鹵素、CF₃、NO₂、(CH₂)_uNR²²R²³、SO₂NH₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH-烷基和OCH₂CH₂N(烷基)₂；

Z＝1、2、3、4、5或6。

先前在美國專利號8,106,031和國際專利申請WO 2007/131072A2中也披露了另外的抗微生物化合物，將其內容通過引用以其整體而特此并入。

在一些實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(IV)的結構：

其中A和D與它們所連接的碳原子一起形成5-、6-或7-元稠環，所述稠環可被C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、羥基、鹵素、硝基、腈、氨基、被一個或多個C₁-C₆-烷基基團取代的氨基、羧基、酰基、芳氧基、碳酰胺基、被C₁-C₆-烷基取代的碳酰胺基、磺酰胺基或三氟甲基取代，或者所述稠環可連接兩個氧硼戊環；

X為基團–CR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸各自獨立地為氫、C₁-C₆-烷基、腈、硝基、芳基、芳基烷基或者R⁷和R⁸與它們所連接的碳原子一起形成脂環族環；并且

R⁶為氫、C₁-C₁₈-烷基、被C₁-C₆-烷氧基取代的C₁-C₁₈-烷基、C₁-C₆-烷硫基、羥基、氨基、被C₁-C₁₈-烷基取代的氨基、羧基、芳基、芳氧基、碳酰胺基、被C₁-C₆-烷基取代的碳酰胺基、芳基或芳基烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、C₁-C₁₈-亞烷基氨基、被苯基取代的C₁-C₁₈-亞烷基氨基、C₁-C₆-烷氧基或C₁-C₆-烷硫基、羰基亞烷基氨基或具有化學式(V)的自由基：

其中A、D和X是如前面在本文定義的，除了硼苯酞外；

及其藥學上可接受的鹽。

在一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(IX)的結構：

其中A、D和X是如上所述定義的；

Y為包含多達18個碳原子的二價亞烷基連接基團或被苯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、羰基亞烷基氨基取代的包含多達18個碳原子的二價亞烷基連接基團；并且

R³和R⁴各自獨立地為氫、C₁-C₁₈-烷基或苯基或者R³與Y或Y的一部分一起形成包含氮原子的5-、6-或7-元環。

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(X)的結構：

其中A、D和X是如上所述定義的；

n是1、2或3；

R³為氫、C₁-C₁₈-烷基或苯基；并且

R⁵和R⁶各自獨立地為氫、包含多達總共16個碳原子的烷基或苯基。

先前在美國專利號5,880,188中也披露了另外的抗微生物化合物，將其內容通過引用以其整體而特此并入。

在另一個方面中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(VI)的結構：

其中每個R獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、鹵素、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞砜、砜、亞磺酰亞胺、硫亞胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亞胺、羥胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或雜芳氧基；

n＝1、2、3或4；

B為硼；

X＝(CR₂)_m，其中m＝1、2、3或4；

Y為烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞砜、砜、亞磺酰亞胺、硫亞胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亞胺、羥胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或雜芳氧基；

條件是當Y是羥基時，R不是芳氧基或雜芳氧基；

及其藥學上可接受的鹽。

在一個實施例中，揮發性抗微生物化合物具有化學式(VII)的結構：

其中W＝(CH₂)_q，其中q為1、2或3。

在另一個實施例中，揮發性抗微生物化合物具有下列結構

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(VIII)的結構：

其中R^a為CN、C(O)NR⁹R¹⁰或C(O)OR¹¹，其中R¹¹為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基，

X為N、CH和CR^b；

R^b為鹵素、經取代的或未經取代的烷基、C(O)R¹²、C(O)OR¹²、OR¹²、NR¹²R¹³，其中R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³獨立地為氫、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基或者經取代的或未經取代的雜芳基；

條件是R⁹和R¹⁰與它們所連接的原子一起任選地組合以形成4-至8-元經取代的或未經取代的雜環烷基環；

并且條件是R¹²和R¹³與它們所連接的原子一起任選地組合以形成4-至8-元經取代的或未經取代的雜環烷基環；

及其藥學上可接受的鹽。

在一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(XI)的結構：

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

在一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(XII)的結構：

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

其中R³為氫、經取代的或未經取代的烷基或者經取代的或未經取代的雜烷基。

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

其中R³為氫、經取代的或未經取代的烷基或者經取代的或未經取代的雜烷基。

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

其中R³為氫、經取代的或未經取代的烷基或者經取代的或未經取代的雜烷基。

在一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(XIII)的結構：

其中R¹和R²各自獨立地為氫、經取代的或未經取代的烷基或者經取代的或未經取代的雜烷基。

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

其中R¹和R²各自獨立地為氫、經取代的或未經取代的烷基或者經取代的或未經取代的雜烷基。

在另一個實施例中，本發明的揮發性抗微生物化合物選自：

其中R¹和R²各自獨立地為氫、經取代的或未經取代的烷基或者經取代的或未經取代的雜烷基。

在一個實施例中，R^b選自氟和氯。在另一個實施例中，R^b選自OR²⁶和NR²⁷R²⁸。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁶時，R²⁶選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜芳基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁶時，R²⁶選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基和經取代的或未經取代的環烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁶時，R²⁶為未經取代的C₁-C₆烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁶時，R²⁶為未經取代的環烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁶時，R²⁶為被選自經取代的或未經取代的C₁-C₆烷氧基的成員取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁶時，R²⁶為被至少一個鹵素取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁶時，R²⁶為被至少一個氧代部分取代的烷基。

在另一個實施例中，當R^b為OR²⁶時，R²⁶為選自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂(OH)、-CH₂CH₂(OCH₃)、-CH₂CH₂(OC(CH₃)₂)、-C(O)CH₃、-CH₂CH₂OC(O)CH₃、-CH₂C(O)OCH₂CH₃、-CH₂C(O)OC(CH₃)₃、-(CH₂)₃C(O)CH₃、-CH₂C(O)OC(CH₃)₃、環戊基、環己基、的成員。

在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷和R²⁸為獨立地選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜芳基的成員。在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷為H或未經取代的烷基；且R²⁸為未經取代的烷基或被選自以下項的成員取代的烷基：羥基、苯基、未經取代的烷氧基和被苯基取代的烷氧基。在又一實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷為H或CH₃。

在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷和R²⁸獨立地選自經取代的或未經取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷為未經取代的烷基；且R²⁸為經取代的或未經取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷為未經取代的烷基；且R²⁸為被選自以下項的成員取代的烷基：經取代的或未經取代的烷氧基和羥基。在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷為未經取代的烷基；且R²⁸為被未經取代的烷氧基取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷為未經取代的烷基；且R²⁸為被烷氧基(被苯基取代)取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷為未經取代的烷基；且R²⁸為被未經取代的烷氧基取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷和R²⁸與它們所連接的氮一起組合以形成4-至8-元經取代的或未經取代的雜環烷基環。在另一個實施例中，當R^b為NR²⁷R²⁸時，R²⁷和R²⁸與它們所連接的氮一起組合以形成5-或6-元經取代的或未經取代的雜環烷基環。

在另一個實施例中，R^b選自N(CH₃)₂、N(CH₃)(CH₂CH₂(OCH₃))、N(CH₃)(CH₂CH₂OH)、NH₂、NHCH₃、NH(CH₂CH₂(OCH₃))、NH(CH₂CH₂(OCH₂Ph)、NH(CH₂Ph)、NH(C(CH₃)₃)和NH(CH₂CH₂OH)。在另一個實施例中，R^b選自

先前在美國專利號8,039,450和專利申請出版物US 2009/0291917中也披露了另外的抗微生物化合物，將其內容通過引用以其整體而特此并入。

在一個方面中，本發明的揮發性抗微生物化合物具有化學式(A)的結構：

R^A–L^A–G–L^B–R^B (A)，

其中

R^A和R^B各自獨立地為包含氧硼戊環部分的自由基；

L^A和L^B各自獨立地為–O–或

R和R’各自獨立地為氫、未經取代的或經取代的C_1-18-烷基、芳基烷基、芳基或雜環部分；且

G為經取代的或未經取代的C_1-18-亞烷基、芳基亞烷基、亞芳基或雜環部分；及其藥學上可接受的鹽。

在一個實施例中，揮發性化合物為抗微生物化合物。在另一個實施例中，揮發性化合物具有對抗影響肉類、植物或植物部分的病原體的用途，包括接觸肉類、植物或植物部分。在另一個實施例中，具有化學式(A)的–L^A–G–L^B–部分來源于二醇或二胺化合物。在又一實施例中，二醇化合物選自下組，該組由以下各項組成：1,2-乙二醇；1,2-丙二醇；1,3-丙二醇；1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二醇；2,2-二甲基-1,3-丙二醇；1,6-己二醇；1,10-癸二醇；及其組合。在另一個實施例中，二胺化合物是1,2-乙二胺；1,3-丙二胺；或其組合。在另一個實施例中，L^A和L^B相同。在另一個實施例中，L^A和L^B不同。在另一個實施例中，L^A和L^B各自獨立地為–O–或–NH–。在另一個實施例中，L^A和L^B相同。在另一個實施例中，L^A和L^B不同。

在另一個實施例中，具有化學式(A)的–L^A–G–L^B–部分包含不對稱官能團(即，不對稱橋)。在又一實施例中，具有化學式(A)的–L^A–G–L^B–部分包含一個羥基基團和一個胺基。在又一實施例中，具有化學式(A)的–L^A–G–L^B–部分包含氨基醇。在另一個實施例中，G為經取代的或未經取代的C_1-8-亞烷基。在又一實施例中，G為經取代的或未經取代的C_1-4-亞烷基。在又一實施例中，G選自–CH₂–、–CH₂–CH₂–和–CH₂–CH₂–CH₂–。

在另一個實施例中，R^A和R^B各自獨立地來源于下組，該組由以下各項組成：5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環；5-氯-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環；1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環及其組合。在另一個實施例中，R^A和R^B相同。在另一個實施例中，R^A和R^B不同。

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個選自化學式(B)、(C)或(D)：

其中q1和q2獨立地為1、2或3；

q3＝0、1、2、3或4；

B為硼；

M為氫、鹵素、-OCH₃或–CH₂-O-CH₂-O-CH₃；

M¹為鹵素、-CH₂OH或–OCH₃；

X為O、S或NR^1c，其中R^1c為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基；

R¹、R^1a、R^1b、R²和R⁵獨立地為氫、OH、NH₂、SH、CN、NO₂、SO₂、OSO₂OH、OSO₂NH₂、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基或者經取代的或未經取代的雜芳基；

及其藥學上可接受的鹽。

先前在美國專利號8,106,031和國際專利申請WO 2007/131072A2中也披露了另外的氧硼戊環部分，將其內容通過引用以其整體而特此并入。

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個具有化學式(F)的結構：

其中A和D與它們所連接的碳原子一起形成5-、6-或7-元稠環，所述稠環可被C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、羥基、鹵素、硝基、腈、氨基、被一個或多個C_1-6-烷基基團取代的氨基、羧基、酰基、芳氧基、碳酰胺基、被C_1-6-烷基取代的碳酰胺基、磺酰胺基或三氟甲基取代，或者所述稠環可連接兩個氧硼戊環；B為硼；

X¹為基團–CR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸各自獨立地為氫、C_1-6-烷基、腈、硝基、芳基、芳烷基或者R⁷和R⁸與它們所連接的碳原子一起形成脂環族環；

及其藥學上可接受的鹽。

先前在美國專利號5,880,188中也披露了另外的氧硼戊環部分，將其內容通過引用以其整體而特此并入。

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個選自化學式(E)或(G)：

其中每個R⁶獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、烷氧基、烯氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、鹵素、羥基、腈、胺、酯、羧酸、酮、醇、硫化物、亞砜、砜、亞磺酰亞胺、硫亞胺、磺酰胺、硫酸酯、磺酸酯、硝基烷基、酰胺、肟、亞胺、羥胺、肼、腙、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、碳酸酯、芳氧基或雜芳氧基；

n＝1、2、3或4；

B為硼；

X²＝(CR⁶₂)_m，其中m＝1、2、3或4；或者

其中R⁹為CN、C(O)NR¹¹R¹²或C(O)OR³，其中R³為氫、經取代的烷基或未經取代的烷基，

X為N、CH和CR¹⁰；

R¹⁰為鹵素、經取代的或未經取代的烷基、C(O)R¹⁴、C(O)OR¹⁴、OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵，其中R¹¹、R¹²、R¹⁴和R¹⁵各自獨立地為氫、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基或者經取代的或未經取代的雜芳基；

及其藥學上可接受的鹽。

在又一實施例中，當R^A和R^B中的至少一個具有化學式(G)的結構時，R⁹為CN且R¹⁰為R^b。

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個具有選自以下項的結構：

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個具有選自以下項的結構：

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個具有選自以下項的結構：

在另一個實施例中，當R^A和R^B中的至少一個具有化學式(G)的結構時，R⁹為–COOR³且R¹⁰為R^b。

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個具有選自以下項的結構：

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個具有選自以下項的結構：

在另一個實施例中，R^A和R^B中的至少一個具有選自以下項的結構：

在另一個實施例中，當R^A和R^B中的至少一個具有化學式(G)的結構時，R⁹為–CONR¹R²且R¹⁰為R^b。

在另一個實施例中，R^A和R^B各自獨立地選自化學式(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)。

在另一個實施例中，本發明的揮發性化合物選自：

在另一個實施例中，本發明的揮發性化合物選自：

在另一個個實施例中，本發明的揮發性化合物選自：

在一個實施例中，R^b選自氟和氯。在另一個實施例中，R^b選自OR²⁰和NR²¹R²²。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁰時，R²⁰選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜芳基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁰時，R²⁰選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基和經取代的或未經取代的環烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁰時，R²⁰為未經取代的C_1-6烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁰時，R²⁰為未經取代的環烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁰時，R²⁰為被選自經取代的或未經取代的C_1-6烷氧基的成員取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁰時，R²⁰為被至少一個鹵素取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為OR²⁰時，R²⁰為被至少一個氧代部分取代的烷基。

在另一個實施例中，當R^b為OR²⁰時，R²⁰為選自-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂(OH)、-CH₂CH₂(OCH₃)、-CH₂CH₂(OC(CH₃)₂)、-C(O)CH₃、-CH₂CH₂OC(O)CH₃、-CH₂C(O)OCH₂CH₃、-CH₂C(O)OC(CH₃)₃、-(CH₂)₃C(O)CH₃、-CH₂C(O)OC(CH₃)₃、環戊基、環己基、的成員。

在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹和R²²為獨立地選自H、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的雜烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的雜環烷基、經取代的或未經取代的芳基和經取代的或未經取代的雜芳基的成員。在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹為H或未經取代的烷基；且R²²為未經取代的烷基或被選自以下項的成員取代的烷基：羥基、苯基、未經取代的烷氧基和被苯基取代的烷氧基。在又一實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹為H或CH₃。

在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹和R²²獨立地選自經取代的或未經取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹為未經取代的烷基；且R²²為經取代的或未經取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹為未經取代的烷基；且R²²為被選自以下項的成員取代的烷基：經取代的或未經取代的烷氧基和羥基。在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹為未經取代的烷基；且R²²為被未經取代的烷氧基取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹為未經取代的烷基；且R²²為被烷氧基(被苯基取代)取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹為未經取代的烷基；且R²²為被未經取代的烷氧基取代的烷基。在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹和R²²與它們所連接的氮一起組合以形成4-至8-元經取代的或未經取代的雜環烷基環。在另一個實施例中，當R^b為NR²¹R²²時，R²¹和R²²與它們所連接的氮一起組合以形成5-或6-元經取代的或未經取代的雜環烷基環。

在另一個實施例中，R^b選自N(CH₃)₂、N(CH₃)(CH₂CH₂(OCH₃))、N(CH₃)(CH₂CH₂OH)、NH₂、NHCH₃、NH(CH₂CH₂(OCH₃))、NH(CH₂CH₂(OCH₂Ph)、NH(CH₂Ph)、NH(C(CH₃)₃)和NH(CH₂CH₂OH)。在另一個實施例中，R^b選自

先前在美國專利號8,039,450和專利申請出版物US 2009/0291917中也披露了另外的氧硼戊環部分，將其內容通過引用以其整體而特此并入。

在另一個實施例中，所提供的化合物具有化學式(A1)或(A2)的結構：

其中A¹、A²、D¹和D²各自獨立地為氫、經取代的或未經取代的C_1-18-烷基、芳基烷基、芳基或雜環的；或者A¹和D¹，或A²和D²一起形成經取代的或未經取代的5-、6-或7-元稠環；

R¹³、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自獨立地為氫、經取代的或未經取代的C_1-6-烷基、腈、硝基、芳基或芳基烷基；或者R¹⁶和R¹⁷，或R¹⁸和R¹⁹一起形成經取代的或未經取代的脂環族環；

B為硼；且

G為經取代的或未經取代的C_1-18-亞烷基、芳基亞烷基、亞芳基或雜環部分。

在另一個實施例中，R^A和R^B各自獨立地為

其中X²＝(CR⁶₂)_m且m＝1、2、3或4。

在另一個實施例中，R^A和R^B各自獨立地為

在另一個實施例中，所提供的化合物具有下列結構

先前在美國專利號5,880,188中也披露了另外的氧硼戊環部分，將其內容通過引用以其整體而特此并入。

還提供了用于治療人類感染的方法、用于使用揮發性抗微生物化合物對抗人類病原體的方法和/或用于治療人類疾病的方法。

在一個實施例中，所提供的方法包括

(a)提供氣體形式的如本文提供的揮發性化合物；并且

(b)用有效量的氣體形式的如本文提供的揮發性化合物接觸或處理受影響的區域。

在另一個實施例中，所提供的方法包括

(a)將受影響的區域放置在容器、受限或密閉環境中；并且

(b)將有效量的氣體形式的如本文提供的揮發性化合物引入至容器、受限或密閉環境中并與受影響的區域接觸。

在另一個實施例中，所提供的方法包括用包含有效量的氣體形式的如本文提供的揮發性化合物的氣氛接觸或處理受影響的區域。

在一個實施例中，所述接觸包括通過選自下組的方式將揮發性抗微生物化合物施用至材料表面或吸收至或嵌入至所述材料，該組由以下各項組成：噴涂、噴霧、浸泡或直接氣體處理及其組合。在又一實施例中，氣體處理從由以下各項組成的組釋放：從香袋釋放，從合成或天然膜、纖維材料釋放，和/或從襯里或粉末釋放及其組合。

常見人類感染的描述。陰道酵母菌感染-大多數女性在某些時候患有陰道酵母菌感染。白色假絲酵母菌(念珠菌病的病因)是常見的真菌類型。通常，在陰道、口腔、消化道中以及在皮膚上發現少量的白色假絲酵母菌。通常，它不導致疾病或癥狀。通常存活在陰道中的假絲酵母菌屬及許多其他的病菌彼此保持平衡。然而，有時白色假絲酵母菌的數量增加，引起酵母菌感染。

陰道病可用抗生素甲硝唑(例如Flagyl和MetroGel)、克林霉素(例如Cleocin和Clindesse)和替硝唑(例如Tindamax)進行治療，這些抗生素可口服(經口)或陰道使用。還提供了這些藥劑和本文披露的揮發性化合物(例如苯并氧硼戊環)的組合。

足癬(Athlete's foot)(另外稱為ringworm of the foot、tinea pedis、tinea pedum或moccasin foot)是導致受影響的部位生鱗屑、剝落和瘙癢的常見且具傳染性的皮膚寄生真菌感染。癥狀由真菌(例如絮狀表皮癬菌)、或毛癬菌屬的真菌(包括紅色毛癬菌或須毛癬菌)引起。所述疾病通常在人們赤腳走路的潮濕公共區域中傳播，例如淋浴室或公共浴室，并且需要溫暖潮濕的環境(例如，鞋內)孵育。所述病況通常影響腳部，但可能傳染或擴散到身體其他部位(例如腹股溝)，并傾向于擴散到例如通過保溫、體熱和汗水保持又熱又潮濕的皮膚部位。負責感染的真菌劑可通過在受感染的區域中赤腳走路或使用被感染的毛巾獲得。感染可通過限制使用閉塞鞋類和保持赤腳進行預防。癬是由真菌引起的一組疾病的名稱。癬的類型包括癬菌病、足癬和股癬。這些感染通常并不嚴重，但它們可能不舒服。受影響的部位可包括皮膚(形成圍繞正常皮膚的圓圈的紅色皮疹)；頭(頭皮癬導致頭上的瘙癢、紅斑-它可能留下禿斑)；腳和/或腳趾(足癬可能導致瘙癢、灼熱感和腳趾間的皮膚破裂)；和腹股溝(股癬在腹股溝區域導致瘙癢、灼熱感皮疹)。

大多數足癬病例可采用非處方抗真菌產品和基本的良好衛生習慣治愈。產品作為直接應用至受感染的區域的抗真菌粉末劑、抗真菌乳膏劑以及噴霧劑應用。在感染清除后持續治療一至兩周以防止復發。還提供了這些常用藥劑和本文披露的揮發性化合物(例如苯并氧硼戊環)的組合。

本領域技術人員應理解，基于所提供的披露內容可以存在某些變型。因此，為了說明本發明的目的給出以下實例，并且所述實例不應被解釋為限制本發明或權利要求書的范圍。

實例

實例1

為了測試對抗真菌病原體的活性，開發了采用12孔(7毫升(mL)體積/孔)微量滴定板的針對揮發性抗微生物化合物的體外抑制測定。將3-mL體積的全強度馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)添加至各孔。在冷卻后，將1微升(μL)的1×10⁶/mL灰葡萄孢(Botrytis cinerea)孢子懸浮液點移液至瓊脂中心。對于第一個實驗，允許經接種的板在4℃下萌發5天。對于第二個實驗，在揮發性殺真菌劑處理之前立即接種板。將小沃特曼(Whatman)#1濾盤(目錄號1001-0155)一式兩份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。

為了測定最小抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物A(5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環)，并按劑量依賴性方式將適量化合物添加至盤(1.25至0.0006毫克/盤(mg/盤))中。允許丙酮蒸發5分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將灰葡萄孢接種物周圍的頂部空間密封在孔內部。將板倒置，放置在經處理的盤上并密封以防止任何化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上。在4℃下儲存14天之后，評價培養物相對于對照的百分比生長。不論孢子是否已萌發5天，或者是否在這些板接種之后不久(約15分鐘)開始處理；有降至0.005mg的真菌病原體的100％控制。

實驗結果在表1中概述。結果表明，化合物A能夠殺死灰葡萄孢孢子，并且在相同濃度下抑制菌絲生長。因此，在0.005 mg/盤的配額下，化合物A在體外抑制真菌生長中顯示出100％的功效。

以及

按照類似方式評價化合物B(2-(羥基甲基)苯基硼酸環狀單酯，化合物A的去氟類似物)。按從0.5 mg/盤至0.0039 mg/盤的配額將化合物施用于沃特曼濾紙。結果表明在0.0078 mg/盤的配額下，化合物B抑制100％的灰葡萄孢。

實例2

為了測試對抗細菌病原體的活性，將12孔(7 mL體積/孔)微量滴定板用于針對揮發性抗微生物化合物的體外抑制測定。將3-mL體積的全強度LB瓊脂添加至各孔。在冷卻后，將15μL的大腸桿菌(Escherichia coli)(調整至0.02至0.035的光密度并進一步稀釋1/10)移液至瓊脂中心，并傾斜以均勻分布。將小沃特曼#1濾盤(目錄號1001-0155)一式兩份地放置在聚乙烯聚合酶鏈式反應(PCR)板密封膜的下側。為了測定最小抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物A，并將5mg的化合物添加至這些盤。允許丙酮蒸發5分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將大腸桿菌接種物周圍的頂部空間密封在孔內部。將板倒置，放置在經處理的盤上并密封以防止任何化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上。在4℃下儲存3天之后，將培養物轉移至23℃持續另外2天，并且然后評價相對于對照的菌落生長。實驗結果在表2中概述。結果表明化合物A能夠抑制大腸桿菌。

菌落評級：

0＝沒有菌落

1＝微菌落未連接

2＝小菌落有些合并

3＝大菌落合并在一起

實例3

為了測試對抗另外的真菌病原體的活性，將12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板用于針對揮發性抗微生物化合物的體外抑制測定。將3-mL體積的全強度馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)添加至各孔。在冷卻后，將1μL的1×10⁵/mL灰葡萄孢、擴展青霉菌(Penicillium expansum)、互隔交鏈孢霉(Alternaria alternata)、褐腐病菌(Monilinia fructicola)或圍小叢殼菌(Glomerella cingulata)孢子懸浮液點移液至瓊脂中心。在揮發性殺真菌劑處理之前立即接種板。將沃特曼#1濾盤(目錄號1001-0155)一式兩份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。為了測定最小抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物，并按劑量依賴性方式將適量化合物添加至這些盤，以獲得1142.9mg/L至0.6mg/L的最終頂部空間濃度。允許丙酮蒸發5分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將接種物周圍的頂部空間密封在孔內部，通過在經處理的盤上倒置這些板并密封以防止任何化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上。在23℃下儲存3天之后，基于真菌菌落直徑的測量值評價培養物相對于對照的百分比生長。實驗結果在表3中概述。結果指示苯并氧硼戊環化合物具有優異的對抗五種所選擇的真菌病原體的體外活性。

BOTRCI＝灰葡萄孢

PENIEX＝擴展青霉菌

ALTEAL＝互隔交鏈孢霉

MONIFC＝褐腐病菌

GLOMCI＝圍小叢殼菌

實例4

將12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板用于針對揮發性抗微生物化合物的體外抑制測定。將3-mL體積的全強度馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)添加至各孔。在冷卻后，將1μL的1×10⁵/mL灰葡萄孢和擴展青霉菌孢子懸浮液點移液至瓊脂中心。在揮發性殺真菌劑處理之前立即接種板。將沃特曼#1濾盤(目錄號1001-0155)一式兩份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。為了測定最小抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物，并按劑量依賴性方式將適量化合物添加至這些盤，以獲得35.7mg/L至0.03mg/L的最終頂部空間濃度。允許丙酮蒸發5分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將接種物周圍的頂部空間密封在孔內部，通過在經處理的盤上倒置這些板并密封以防止任何化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上。在23℃下儲存3天之后，基于真菌菌落直徑的測量值評價培養物相對于對照的百分比生長。實驗結果在表4中概述。結果指示許多苯并氧硼戊環化合物具有優異的對抗兩種所選擇的真菌病原體的體外活性。

BOTRCI＝灰葡萄孢(灰霉病)

PENIEX＝擴展青霉菌(青霉病)

實例5

將12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板用于針對揮發性抗微生物化合物A和B對抗另外的真菌病原體的體外抑制測定。

將3-mL體積的全強度馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)添加至各孔。在冷卻后，將1μL的1×10⁵個孢子/mL的灰葡萄孢、擴展青霉菌、互隔交鏈孢霉、圍小叢殼菌、指狀青霉菌(Penicillium digitatum)、褐腐病菌、巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)、尖孢炭疽菌(Colletotrichum acutatum)、接骨木鐮刀菌(Fusarium sambucinum)、辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)、白地霉(Geotrichum candidum)、黑曲霉(Aspergillus niger)、棉色二孢(Diplodia gossypina)或柑橘間座殼菌(Diaporthe citrii)懸浮液點到瓊脂中心上。將沃特曼#1濾盤(目錄號1001-0155)一式兩份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。為了測定最小抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋測試化合物，并按劑量依賴性方式將適量化合物添加至這些盤，以獲得35.7mg/L至0.03mg/L的最終頂部空間濃度。允許丙酮蒸發五分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將接種物周圍的頂部空間密封在孔內部，通過在經處理的盤上倒置這些板并密封以防止任何化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上。在23℃下儲存3天之后，評價培養物相對于對照的百分比生長。表5中示出的結果證實了苯并氧硼戊環化合物A和B通過揮發活性控制許多真菌病原體的生長的能力。

實例6

將12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板用于針對揮發性抗微生物化合物A對抗另外的細菌病原體的體外抑制測定。將3-mL體積的營養瓊脂添加至各孔并在引入病原體之前允許營養瓊脂干燥。將大腸桿菌、果膠桿菌(Pectobacterium carotovorum)、地毯草黃單胞菌(Xanthomonas axonopodis)和腸道沙門氏菌(Salmonella enterica)細胞懸浮液調整至0.2至0.35的光密度，并進一步稀釋1/10，并將15μL移液至各孔的中心，并傾斜以均勻分布。將沃特曼#1濾紙(CAT 1001-0155)放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。為了測定最小殺菌濃度(MBC)，在丙酮中稀釋化合物A，并按劑量依賴性方式一式兩份地將50μL施加至這些盤，以獲得71.4mg/L至0.03mg/L的最終頂部空間濃度。允許丙酮蒸發5分鐘。然后，將具有經處理的盤的膜施加在經接種的板上并密封。將板倒置，并在23℃下孵育48小時。在孵育期之后，將細菌菌落移至包含吐溫80(0.001％)的無菌水中，并測定光密度(OD；600nm)。結果在表6中概述，其中報告了控制至少80％的細菌生長所需的頂部空間濃度。在該體外測定中，化合物A顯示出對抗許多細菌的良好抗微生物活性。

實例7

將體外測定用于評價化合物A從不同材料中揮發和控制真菌生長的能力。將PTFE涂覆的纖維玻璃(8577K81)、纖維玻璃(8816K1)、二氧化硅(8799K3)、芳綸和纖維玻璃共混物(8821K4)、乙烯基涂覆的聚酯(8843K31)、丙烯酸涂覆的纖維玻璃(8838K2)、硅酮涂覆的纖維玻璃(87815K1)、芳綸(1206T1)(所有都屬于麥克馬斯特-卡爾公司(McMaster-Carr)，圣菲斯普林斯(Santa Fe Springs)，加州)、聚乙烯PCR密封膜、纖維素(沃特曼#1，目錄號1001-0155)、PTFE(科爾帕默公司(Cole Parmer)，目錄號36229-32)以及類別-1紙板切割成直徑為15mm的盤。將12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板用于針對揮發性抗微生物化合物的體外抑制測定。將3-mL體積的全強度馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)添加至各孔。在冷卻后，將1μL的1×10⁵/mL灰葡萄孢孢子懸浮液點移液至瓊脂中心。在揮發性殺真菌劑處理之前立即接種板。

將各個材料一式兩份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。為了測定最小抑制濃度(MIC)，在丙酮中稀釋化合物，并按劑量依賴性方式將適量化合物添加至這些材料，以獲得35.7mg/L至0.03mg/L的最終頂部空間濃度。允許丙酮蒸發五分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑材料的粘附盤的膜將灰葡萄孢接種物周圍的頂部空間密封在孔內部。將板倒置，放置在經處理的盤上并密封以防止任何化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上。在23℃下儲存三天之后，基于真菌菌落直徑的測量值評價培養物相對于對照的百分比生長。實驗結果在表7中概述。結果指示化合物A可從許多材料中揮發以抑制灰葡萄孢的體外生長，具有與對照類似的水平。

實例8

將體外測定用于評價化合物A從不同材料中揮發和控制真菌生長的能力。使用紙板箱(類別1)、PET塑料(聚對苯二甲酸乙二酯-PET)和聚乙烯。將這些材料切割成相等尺寸(10X 19cm²)，并一式兩份地放置在36-L丙烯酸干燥櫥(飛世爾科技公司(Fisher Scientific)，目錄號08-642-23C)內部。

將化合物A溶于丙酮，并將100μL的溶液移液至玻璃管中。允許丙酮在60℃蒸發1分鐘。然后，通過升華裝置(以0.5L/min的風扇流量加熱至180℃的銅管)將氣體形式的化合物A引入至干燥櫥中，以獲得0.3mg/L、0.06mg/L和0.012mg/L的最終頂部空間濃度。然后，將這些室在23℃下孵育24小時，然后小心去除經處理的材料并放置在干凈的包含10-cm直徑的具有PDA的培養皿的10.8杯SnapWare密封容器(型號#109842)內，并用1μL的1x 10個孢子/mL的灰葡萄孢接種。然后，將容器在23℃緊密地密封3天。在儲存3天之后，評價培養物相對于對照的百分比生長。表8證實了苯并氧硼戊環化合物A通過揮發活性控制灰葡萄孢的生長的能力。

實例9-樣品1的制備

在40g的甲苯中加熱3.20g的5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環(21.2mmol)和3.20g的乙二醇(51.6mmol)。將甲苯水共沸物從體系中蒸餾出來直至頭部溫度達到110℃。通過旋轉蒸發儀去除甲苯，并在約20托和100℃浴溫下通過kugelrohr蒸餾去除過量乙二醇。從甲苯中重結晶生成2.95g的白色晶體，mp 145℃-149℃。質子nmr顯示出與下面的二成一產物一致的譜和積分：

實例10-樣品2的制備

在40g的甲苯中加熱3.00g的1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環(22.4mmol)和3.00g的乙二醇(46.9mmol)。將甲苯水共沸物從體系中蒸餾出來直至頭部溫度達到110℃。通過旋轉蒸發儀去除甲苯，并在約20托和100℃浴溫下通過kugelrohr蒸餾去除過量乙二醇。從甲苯中重結晶生成2.49g的白色晶體，mp 118℃-120.5℃。質子NMR顯示出與二成一產物一致的譜和積分。

實例11-樣品3的制備

在40g的甲苯中加熱3.17g的5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環(21.0mmol)和3.22g的頻哪醇(27.3mmol)。將甲苯水共沸物從體系中蒸餾出來直至頭部溫度達到110℃。通過旋轉蒸發儀去除甲苯，并在約20托和120℃浴溫下通過kugelrohr蒸餾去除過量頻哪醇。從己烷中重結晶生成3.21g的白色晶體，mp 81℃-89℃。質子NMR顯示出與二成一產物一致的譜和積分。

實例12-樣品4的制備

在40g的甲苯中加熱3.0g的5-氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧硼戊環(19.9mmol)和2.5g的1,2-丙二醇(丙二醇；32.9mmol)。將甲苯水共沸物從體系中蒸餾出來直至頭部溫度達到110℃。通過旋轉蒸發儀去除甲苯，并在約20托和110℃浴溫下通過kugelrohr蒸餾去除過量丙二醇。從己烷中重結晶生成3.49g的白色晶體，mp 65.5℃-68.5℃。質子NMR顯示出與二成一產物一致的譜和積分。

實例13-體外分析

將12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板用于針對揮發性抗微生物化合物的體外抑制測定。將3-ml體積的全強度馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)添加至各孔。在冷卻后，將1μL的1×10⁵個孢子/ml灰葡萄孢(ATCC#204446)孢子懸浮液點移液至孔的中心。

將沃特曼#1濾盤(1.5cm；目錄號1001-0155)放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。為了測定最小抑制濃度(MIC)，一式兩份地在丙酮中稀釋測試化合物，并按范圍可以從0.001mg/l至1142.9mg/l的濃度將50μl的化合物溶液添加至盤。

允許丙酮蒸發5分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將灰葡萄孢接種物周圍的頂部空間密封在孔內部。將板倒置以防止化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上的任何可能性。在23℃下孵育3天之后，評價培養物相對于對照的百分比生長和MIC的測定。在該體外分析中，樣品1-4顯示出對抗灰葡萄孢和/或其他病原體的良好抗微生物活性。對于來自兩個單獨測試的結果，最小抑制濃度(MIC)在表9和10中示出。

實例14-對抗細菌的抗微生物活性

將12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板用于針對揮發性抗微生物化合物的體外抑制測定。將3-ml體積的全強度LB瓊脂添加至各孔。在冷卻后，將15μL的大腸桿菌(ATCC#25922)(調整至0.02至0.035的光密度并進一步稀釋1/10)移液至瓊脂中心。將板傾斜以使細菌均勻分布。將沃特曼#1濾盤(1.5cm；目錄號1001-0155)放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。為了測定最小抑制濃度(MIC)，一式兩份地在丙酮中稀釋測試化合物，并按范圍可以從0.015mg/l至35.7mg/l的濃度將50μl的化合物添加至盤。允許丙酮蒸發5分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將大腸桿菌接種物周圍的頂部空間密封在孔內部。將板倒置，放置在經處理的盤上并密封以防止任何化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上。在23℃下孵育2天之后，評價培養物相對于對照的菌落生長。在該體外分析中，樣品1-4顯示出對抗大腸桿菌的良好抗微生物活性。

實例15

為了證實化合物A(1-羥基-5-氟-1,3-二氫-2,1-苯并氧硼戊環)的出乎意外的揮發性，開發了施用揮發性化合物A以控制草莓上的灰葡萄孢的新方法(另一種體內測定)。將八顆草莓(每個重復，一式三份地)放置在行業標準1-lb PET蛤殼形食品盒中，并且莖端朝下。然后，用20μL的1×10⁵個孢子/mL灰葡萄孢懸浮液接種果實的朝上尖端上的新鮮創口。

然后，將每個重復和處理的兩個同樣制備的蛤殼形食品盒放置在36-L丙烯酸干燥櫥(飛世爾科技公司，編號08-642-23C)的底部，并在處理應用之前在1℃下預冷2小時。然后，將化合物A與丙酮混合，并將100μL的混合物移液至小玻璃管中。然后，將該管放置在設為60℃的預熱升華裝置(安裝至0.5L/min低流量風扇的0.5”OD乘以6”長的恒溫加熱的銅管)內部持續1-分鐘以允許丙酮蒸發。然后，通過使用設為180℃的升華裝置將化合物A引入至包含蛤殼形食品盒的櫥中，以獲得0.1mg/L的最終頂部空間濃度，并在1℃下平衡0.5小時或1小時。

在孵育后，將兩個蛤殼形食品盒從處理室中取出。一個蛤殼形食品盒未被擾動，而將來自第二個蛤殼形食品盒的果實立即轉移至新的未經處理的蛤殼形食品盒中。然后，將所有蛤殼形食品盒在1℃下保持5天，并且然后在21℃下在另外5天期間進行評價。在21℃下的5天期間，評價果實的灰霉病嚴重度(等級0至4，其中≤1表示可市售的果實，且4表示≥50％的果實表面被病原體覆蓋)。來自表11的結果證實了施用于蛤殼形食品盒的化合物A的出乎意外的揮發性以及它在21℃的模擬市場的整個5天期間控制草莓上的灰葡萄孢發展的能力。采用0.5小時處理的經處理的蛤殼形食品盒產生可市售長達3天的果實(0.1)，而在新的蛤殼形食品盒中的果實不可市售(2.7)。類似地，采用1小時處理的經處理的蛤殼形食品盒產生可市售長達5天的果實(0.4)，而在新的蛤殼形食品盒中的果實不可市售(1.6)。因此，將漿果保持在經處理的蛤殼形食品盒中的處理具有最佳的控制水平，因為化合物隨時間進一步揮發離開蛤殼形食品盒表面。

此外，放入新蛤殼形食品盒中的漿果仍得益于最初的揮發物處理，并且展示出了優于未經處理的果實的灰葡萄孢控制，但所述控制小于經處理的蛤殼形食品盒，因為不再有離開經處理的蛤殼形食品盒表面的揮發性物質的任何新的暴露。因此，來自該研究的結果提供了以下證據，即化合物A的揮發性應用提供了真菌病原體生長的控制(未經處理的果實轉移)和沉積在蛤殼形食品盒表面的化合物A隨后會在21℃的5天期間揮發，提供了灰葡萄孢生長的另外的有用控制(經處理的)。

實例16

為了證實化合物A的出乎意外的揮發性，開發了評價蘋果上的青霉病(擴展青霉菌)控制的另一種體內測定。將兩個蘋果放置在蛤殼形食品盒中，并在每個果實的赤道區附近形成三個新創口。然后，用20μL的1×10⁶個孢子/mL的擴展青霉菌懸浮液接種每個果實創口。在作為揮發物或接觸的處理應用之前，允許接種物干燥兩小時。

揮發物測定：然后，將蛤殼形食品盒放置在36-L丙烯酸干燥櫥(飛世爾科技公司，編號08-642-23C)的底部。將化合物A與丙酮混合，并將250μL的混合物移液至小玻璃管中。然后，將該管放置在設為60℃的預熱升華裝置(安裝至0.5L/min低流量風扇的0.5”OD乘以6”長的恒溫加熱的銅管)內部持續1分鐘以允許丙酮蒸發。然后，通過使用設為180℃的升華裝置將化合物A引入至包含蛤殼形食品盒的櫥中，以獲得2.5mg/L、0.5mg/L、0.1mg/L或0.02mg/L的最終頂部空間濃度。然后，將這些室在1℃下孵育5天。在孵育后，通過測量在21℃下長達7天的腐爛發展(褐變)的直徑(mm)評價果實。

接觸測定：將化合物A溶于85％甲醇中，以獲得250mg/L、50mg/L、10mg/L或2mg/L的最終濃度。將250mL的各濃度的溶液用于浸漬兩個經接種的蘋果，每個蘋果一分鐘，每個配額一式三份地進行。然后，將浸漬過的果實放回至蛤殼形食品盒中，然后將這些蛤殼形食品盒放入次級容器中，并在1℃下孵育5天。在孵育后，評價果實在21℃下長達7天的腐爛發展(褐變)的直徑(mm)。表12證實了化合物A控制儲存期間蘋果上的擴展青霉菌的出乎意外的揮發性，甚至在比接觸低100倍的配額(v/v)下施用時。

實例17

為了證實化合物A的出乎意外的揮發性，開發了評價草莓上的灰霉病(灰葡萄孢)控制的另一種體內測定。將八顆草莓(每個重復，一式三份地)放置在行業標準1-lb PET蛤殼形食品盒中，并且莖端朝下。然后，用20μL的1×10⁵個孢子/mL灰葡萄孢懸浮液接種果實的朝上尖端上的新鮮創口。在作為揮發物或接觸的處理應用之前，允許接種物干燥兩小時。

揮發物測定：然后，將蛤殼形食品盒放置在36-L丙烯酸干燥櫥(飛世爾科技公司，編號08-642-23C)的底部。將化合物A與丙酮混合，并將250μL的混合物移液至小玻璃管中。然后，將該管放置在設為60℃的預熱升華裝置(安裝至0.5L/min低流量風扇的0.5”OD乘以6”長的恒溫加熱的銅管)內部持續1-分鐘以允許丙酮蒸發。然后，通過使用設為180℃的升華裝置將化合物A引入至包含蛤殼形食品盒的櫥中，以獲得2.5mg/L、0.5mg/L、0.1mg/L或0.02mg/L的最終頂部空間濃度。然后，將這些室在1℃下孵育5天。在孵育后，評價果實在21℃下長達4天的病害(等級0至4，其中≤1表示可市售的果實，且4表示≥50％的果實表面被病原體覆蓋)。

接觸測定：將化合物A溶于85％甲醇中，以獲得250mg/L、50mg/L、10mg/L或2mg/L的最終濃度。將250mL的各濃度的溶液用于浸漬八個經接種的草莓果實持續一分鐘，每個配額一式三份地進行。然后，將浸漬過的果實放回至蛤殼形食品盒中，然后將這些蛤殼形食品盒放入次級容器中，并在1℃下孵育5天。在孵育后，評價果實在21℃下長達4天的病害嚴重度(等級0至4，其中≤1表示可市售的果實，且4表示≥50％的果實表面被病原體覆蓋)。表13證實了化合物A控制儲存期間草莓上的灰葡萄孢的出乎意外的揮發性，甚至在比接觸低100倍的配額(v/v)下施用時。

實例18

進行比較各種苯并氧硼戊環化合物的揮發性和接觸活性的體外測定，以證實化合物10相對于來自該化學類別的其他類似結構的活性。

揮發物測定：使用12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板。將3-mL體積的半強度PDA添加至各孔。在冷卻后，將1μL的1×10⁵個孢子/mL的灰葡萄孢或擴展青霉菌懸浮液點到瓊脂中心。將沃特曼#1濾盤(目錄號1001-0155)一式兩份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。將測試化合物與丙酮混合，并按劑量依賴性方式將混合物添加至盤，以獲得35.7mg/L至0.03mg/L的最終頂部空間濃度。允許丙酮蒸發5分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將接種物周圍的頂部空間密封在孔內部。將板倒置，放置在經處理的盤上并密封以防止任何化學品從盤剝落并落在經接種的瓊脂上。在23℃下孵育3天之后，評價培養物相對于只有丙酮的對照的百分比生長。

接觸測定：將6孔(16.5mL體積/孔)微量滴定板用于體外抑制測定。用測試化合物之一與丙酮或甲醇的混合物將半強度馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)修正至50mg/L至0.08mg/L的最終濃度。將7.5-mL體積的經修正的介質添加至微量滴定板的各孔。在干燥后，將1μL的1×10⁵個孢子/mL的灰葡萄孢或擴展青霉菌懸浮液點到瓊脂中心。用透明膜將這些板密封并在23℃下孵育3天。在孵育后，評價板相對于只有丙酮的對照的百分比生長。結果報告為病原體生長的100％控制所需的最小抑制濃度(MIC)。表14示出了針對接觸和揮發活性二者測定的許多苯并氧硼戊環的MIC結果。結果證實，苯并氧硼戊環類別的化合物的許多結構具有接觸和揮發活性二者。

實例19

為了證實化合物A的出乎意外的揮發性，開發了評價蘋果和梨上的青霉病(擴展青霉菌)控制以及橙子上的綠霉病(指狀青霉菌)控制的另一種體內測定。將兩個蘋果、梨或橙子放置在蛤殼形食品盒中，并在每個果實的赤道區附近形成三個新創口。然后，分別用20μL的1×10⁶個孢子/mL的擴展青霉菌或指狀青霉菌懸浮液接種每個果實創口。在作為揮發物或接觸的處理應用之前，允許接種物干燥兩小時。

揮發物測定：然后，將蛤殼形食品盒放置在2.55-LSnapWare密封容器(型號#109842)的底部。將適量的化合物A(溶于丙酮)、啶酰菌胺、咯菌腈、抑霉唑、嘧霉胺或噻苯咪唑(甲醇)溶解，以獲得50mg/L的處理配額。(化合物A在室溫下不溶于甲醇)。將這些溶液移液至安裝在容器蓋內部的沃特曼濾盤中。然后，將這些室在1℃下孵育5天，移至21℃，并在第3天通過測定腐爛發展(褐變)的直徑(mm)或孢子形成進行評價。

接觸測定：在一定配額下將化合物A溶于5％丙二醇，而將所有其他活性物溶于85％甲醇，以獲得250mg/L、50mg/L、10mg/L或2mg/L的最終濃度(化合物A在室溫下不溶于甲醇)。將250mL的各濃度的溶液用于浸漬兩個經接種的果實，每個果實一分鐘，每個配額一式三份地進行。然后，將浸漬過的果實放回至蛤殼形食品盒中，并且然后將這些蛤殼形食品盒放入SnapWare容器中，并在1℃下孵育5天。然后，將這些容器在1℃下孵育5天，移至21℃，并在第3天通過測定腐爛發展(褐變)的直徑(mm)或孢子形成進行評價。表16證實了化合物A控制蘋果和梨上的擴展青霉菌以及橙子上的指狀青霉菌的出乎意外的揮發性。化合物A的揮發性應用產生了對褐變和孢子形成的優異抑制，而所有其他活性成分都沒有產生或產生很少的抑制。然而，與其他殺真菌劑相比，化合物A的接觸應用并未提供對褐變和孢子形成的良好抑制，這證明了揮發性應用對于化合物A的殺真菌活性而言是重要的。

實例20

為了證實化合物A和化合物31相對于商業注冊的殺真菌劑的揮發活性，進行比較活性成分的揮發性和接觸活性的體外測定。

接觸測定：將12孔(6.5mL體積/孔)微量滴定板用于化合物A和31的體外抑制測定，并與其他注冊的殺真菌劑(5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、二醋酸卡泊芬凈、氟康唑和伊曲康唑)進行比較。用測試化合物之一與丙酮或甲醇的混合物將半強度馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)修正至50mg/L、10mg/L、2mg/L、0.4mg/L或0.08mg/L的最終濃度。將3-mL體積的經修正的介質添加至微量滴定板的各孔。在干燥后，從絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccus)、紅色毛癬菌或須毛癬菌的活躍生長的培養物無菌地獲得菌絲栓(5mm直徑)，并放置在所述板中心，并使菌絲側與瓊脂接觸。用透明膜將這些板密封并在28℃下倒置孵育5天。在孵育后，評價培養物相對于對照的百分比生長(mm直徑生長)，結果表示為控制100％的病原體生長所需的最小抑制濃度(MIC)。

揮發物測定：將6孔(16.5mL體積/孔)微量滴定板用于化合物A和31的體外抑制測定中，并與其他注冊的殺真菌劑(5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、二醋酸卡泊芬凈、氟康唑和伊曲康唑)進行比較。將7.5-mL體積的半強度PDA添加至各孔。在干燥后，從絮狀表皮癬菌、紅色毛癬菌或須毛癬菌的活躍生長的培養物無菌地獲得菌絲栓(5mm直徑)，并放置在所述板中心，并使菌絲側與瓊脂接觸。將沃特曼#1濾盤(目錄號1001-325)一式兩份地放置在聚乙烯PCR板密封膜的下側。為了測定出乎意外的揮發性，將測試化合物與丙酮或甲醇混合，并且然后按劑量依賴性方式添加至盤，以獲得50mg/L、10mg/L、2mg/L、0.4mg/L或0.08mg/L的最終頂部空間濃度。允許丙酮/甲醇蒸發5分鐘。然后，通過具有包含殺真菌劑的粘附盤的膜將接種物周圍的頂部空間密封在孔內部，并在28℃下倒置孵育5天。在孵育后，評價培養物相對于對照的百分比生長，結果表示為控制100％的病原體生長所需的最小抑制濃度(MIC)。

化合物A和31的苯并氧硼戊環的揮發性應用顯示出顯著的殺真菌活性。表17證實了化合物A和31的出乎意外的揮發活性，并且化合物A和31二者的最小抑制濃度(MIC)均為2mg/L。相比之下，沒有商業殺真菌劑標準品展示出任何顯著的揮發活性，在揮發物應用之后很少或沒有殺真菌活性。