蛋白激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了具有式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽，水合物，異構體或溶劑化物。本發明進一步公開了含有如式(I)所示化合物的藥物組合物，及其抑制蛋白激酶的方法，和治療例如癌癥、炎癥等疾病的方法。
【專利說明】蛋白激酶抑制劑

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種具有抑制蛋白激酶活性的新型炔類衍生物及其藥物組合物，及其 預防或治療包括異常細胞增殖在內的疾病。

【背景技術】
[0002] 蛋白激酶是一類催化蛋白質中的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸中羥基磷酸化的一 組酶。它們在調節細胞生長、分化、增殖等一系列生理過程的細胞內信號傳導通路中 起著非常重要的作用。人類蛋白激酶可以分為酪氨酸蛋白激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋 白激酶。酪氨酸蛋白激酶可以進一步分為受體激酶和細胞質/非受體激酶（Manning 等，Science，2002, 298, 1912)。受體酪氨酸激酶占據細胞表面并且與生長因子相互作用，細 胞質酪氨酸激酶引導酪氨酸的磷酸化。這樣，生長因子可以與生長因子受體位點結合，從 而引發酪氨酸激酶受體聚合和細胞質內酪氨酸的自動磷酸化。隨后，蛋白質亞家族的相繼 磷酸化繼續作為信號轉導過程，導致轉錄因子過表達并最終成為癌癥。特定蛋白激酶的突 變或過表達可能會影響正常細胞的信號轉導，從而導致身體的穩態失衡。例如，連續信號 轉導可能導致癌癥、炎癥、代謝綜合征、和中樞神經系統疾病。
[0003] 慢性粒細胞性白血病人存在的bcr/abl融合基因是由染色體9上的c-abl原 癌基因與染色體22上的斷裂點簇集群區（breakpoint cluster region，bcr)重構而 成。此含bcr/abl基因的染色體又稱費城染色體（Nowell，J.Natl.Cancer Inst. ,I960; 25:85)。在bcr/abl融合基因中，bcr基因部分含有低聚區域，abl基因部分包含酪氨酸 區域。有報道，bcr/abl基因的三個主要部分（pl90，p210and p230kDa)由bcr基因的突 變點決定。格列衛（甲磺酸伊馬替尼，STI-571)是由諾華公司2002年開發的第一個抗 腫瘤靶向治療藥物。格列衛通過抑制abl基因的酪氨酸激酶能夠選擇性的抑制bcr/abl 基因。格列衛通常作為慢性粒細胞性白血病的標準治療藥物，但是獲得性耐藥性是其面 臨的嚴重問題。產生獲得性耐藥的機制有多種，包括bcr/abl基因擴增，bcr/abl基因減 少，以及bcr/abl基因點突變。其中最重要的因素是abl激酶區域內的T315I-bcr/abl 靶基因點突變。如何克服格列衛的耐藥性是目前非常重要的課題。目前上市的小分子激 酶抑制劑如尼羅替尼和達沙替尼對由格列衛耐藥引起的abl激酶域的許多點突變能夠有 效抑制。然而，尼羅替尼和達沙替尼對T315I-bcr/abl突變無效。因此，大量嘗試開發一 種對T315I-bcr/abl突變有效的的藥物的工作正在開展。血管內皮生長因子（VEGFs)調 節內皮細胞的許多生物過程，如細胞的生長、增殖、分化、血管生成和轉移。血管內皮生長 因子（VEGFs)主要是由血管內皮，造血干細胞在受到低氧或生長因子（如TGFs，TOGFs或 白介素）刺激時產生的。血管內皮生長因子（VEGFs)附著在對其特異性高度親和的血管 內皮生長因子受體上（VEGFR-1，-2,和-3)。每一種血管內皮生長因子亞型結合在這些 受體的特定亞單元上，進而構成單一和混雜的二聚體來激活分散的信號通路和執行如血 管生成等生物功能「Cebe-Suarez S, Zehnder- Fjailman A, Ballmer-Hofer K. Cell Mol Life Sci.2006Mar ;63 (5) :601-15]。新生的血管提供給腫瘤營養、氧和癌細胞擴散的通 道。因此，新生血管對于癌細胞的增殖和擴散非常重要。新生血管在正常人體內是通過 血管生成的刺激與抑制來共同調節平衡的。然而，在失衡的癌細胞內，血管內皮生長因 子受體被像VEGF等在血管內皮細胞中具有很大作用的生長因子激活「Ann Hoeben，Bart Landuyt,Martin S. Highley, Hans ffildiers,Allan T. Van Oosterom和 Ernst A. De Brui in. Pharmacological Reviews. 2004vol. 56 (4) : 549-580]。各種血管內皮生長因子受 體酪氨酸激酶抑制劑（合成的小分子化合物）正在被開發，這些小分子抑制劑大部分對實 體腫瘤有效并能夠抑制僅癌細胞中激活的血管生成，并且具有巨大的醫療用途和比較低的 副作用。


【發明內容】

[0004] 本發明涉及具有抑制蛋白激酶活性的化合物，是可用于治療非正常細胞生長疾病 如癌癥病人中的腫瘤的藥學上的活性化合物。
[0005] 一方面，本發明涉及具有式（I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、水 合物和溶劑化物。
[0006]

【權利要求】
1.具有式（I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物或溶劑化物，
其中， 環A是含有1-2個選自0,N和S的雜原子的4到8元的雜環，含有1-3個選自0,N和S的雜原子的5到10元的雜芳環，或6到12元的芳環，其中的雜環、雜芳環及芳環任意及 獨立地被（R2)m取代； R2獨立地是氫，鹵素，CKcH2CKNoaCFvOCFvM^C1-C6烷基，C3-C6環烷 基，OR,SR,NRaS(0) 2Rb，（CR2)V-S(0)PRC，C(0) 0RC，NRaC(0)Rd，NRaC(0) 0Rd，NReRf,或（CRg2) t-S(O)2Rc; R1是芳基，雜芳基，雜環，烷基，或環烷基，其中，所述芳基，雜芳基，雜環，烷基和環烷 基任意及獨立地被以下基團取代：鹵素，CN，CH2CN,NO2,CF3,OCF3,NH2,C1-C6烷基，C3-(：6環 烷基，OR,SR,NRaS(0) 2Rb，（CR2)V-S(0)PRC，C(0) 0RC，NRaC(0)Rd，NRaC(0) 0Rd，NReRf,或（CRg2) t-S(O)2IT，芳基，雜環基，或雜芳基； 每個Ra獨立地是氫，C^C6烷基，C3-C1(l環烷基，雜芳基或芳基，其中，所述烷基，環烷 基，雜芳基和芳基任意及獨立地被芳基，雜芳基或雜環基取代； 每個Rb獨立地是C^C6燒基，C3-C1(l環燒基或芳基，其中，所述燒基，環燒基和芳基任意 及獨立地被1-3組選自C3-Cltl環烷基和鹵素取代基的基團取代； 每個f獨立地是氫，C^C6烷基，C3-C1(l環烷基，雜芳基或芳基，其中，所述烷基，環烷 基，雜芳基和芳基任意及獨立地被芳基，雜芳基或雜環基取代； 每個Rd獨立地是氫，C^C6烷基或芳基，其中，所述烷基和芳基任意及獨立地被1-3個 鹵素取代基取代； 每個1^和Rf獨立地是C^C6烷基或含有1-2個獨立地選自0,S或N的雜原子的4到8 元的雜環，其中的雜環和烷基任意及獨立地被1-4組選自鹵素和烷基的基團取代； 每個Rg獨立地是氫，氟，C^C6烷基，芳基或CF3，其中，所述烷基和芳基任意及獨立地被 1-3組選自芳基，CF3及鹵素取代基的基團取代； 每個R獨立地是氫，C1-C6烷基或C3-C1(l環烷基，其中，所述烷基和環烷基任意及獨立地 被1-4個鹵素取代基取代； m是 0, 1,2 或 3 ; V是 0, 1，2 或 3 ;p是0, 1或2 ; t是0, 1，2或3 ;并且 G選自：
其中， R3獨立地是氫，鹵素，CrC6烷基，C3-(：6環烷基，（CH2)k - (5或6元）雜芳基或（CH2) k_ (5或6元）雜環，其中，所述雜芳基，雜環，烷基和環烷基獨立和任意地被鹵素， CN，CH2CN,CF3,OCF3，NH2,C1-C6烷基，C3-C6環烷基，OR,SR,NRaS(O) 2Rb，（CR2)V-S(O)PRC，C(O) ORc1NReRf, (CRg2)t-S(0) #，NRaC(0)Rd，NRaC(0)ORd，芳基，雜環基或雜芳基取代； R6獨立地是齒素，0乂〇1仰，勵2，〇&，(^3，順 2，(：1-(：6烷基，（：3-(：6環烷 基，OR,SR,NRaS(0) 2Rb，（CR2)V-S(0)PRC，C(0) 0RC，NRaC(0)Rd，NRaC(0) 0Rd，NReRf,或（CRg2) t-S(O)2Rc; X是NH或0 ; Y是CH或N; Z，D，E和Q獨立地是CH或N;k是 0, 1，2 或 3 ; η是 0, 1，2 或 3 ; q是1或2 ;并且 u是 0, 1，或 3。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1選自：

其中， R4獨立地是氫，鹵素，CN，CH2CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,C1-C6烷基，C3-C6環烷 基，OR,SR,NRaS(0) 2Rb，（CR2)V-S(0)PRC，C(0) 0RC，NRaC(0)Rd，NRaC(0) 0Rd，NReRf,或（CRg2) t-S(O)2Rc; R5是氫，C^C6烷基，C3-C6環烷基，苯基或芐基；并且s是0, 1或2。
3. 根據權利要求2所述的化合物，其中化合物如式（II)所示：
4. 根據權利要求3所述的化合物，其中化合物如式（III)所示：
其中， R2獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷基，OCH3,COOCH3 或NHCOCH2Ch3;
R4獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環烷基，苯基或芐基； R7獨立地是氫，C^C6烷基或C3-(：6環烷基； R8獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環烷基； RlPRf獨立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ;并且 s是0, 1或2。
5. 根據權利要求2所述的化合物，其中化合物如式（IV)所示：
6. 根據權利要求5所述的化合物，其中化合物如式（V)中所示：
其中， R2獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R3是
R4獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環烷基，苯基或芐基； R7獨立地是氫，C^C6烷基或C3-(：6環烷基； R8獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環烷基； RlPRf獨立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ;并且 s是0, 1或2。
7. 根據權利要求5所述的化合物，其中化合物如式（VI)所示：
其中， R2獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R3是
R4獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環烷基，苯基或芐基； R7獨立地是氫，C^C6烷基或C3-(：6環烷基； R8獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環烷基； RlPRf獨立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ; s是0, 1或2 ;并且 q是1或2。
8. 根據權利要求2所述的化合物，其中化合物如式（VII)所示：
其中， R6獨立地是鹵素，CN，CH2CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,C1-C6烷基，C3-C6環烷 基，OR,SR,NRaS(O)2Rb, (CR2)V-S(0)PRC,C(0)ORc,NRaC(0)Rd,NRaC(0)ORd,NReRf或（CRg2) t-S(O)2Rc; u是0, 1,2或3 ;并且q是1或2。
9. 根據權利要求8所示化合物，其中化合物如式（VIII)所示：
其中， R2是獨立地氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R3是
R4是獨立地氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環烷基，苯基或芐基； R6獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R7獨立地是氫，crC6烷基或C3-(：6環烷基； R8獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環烷基； RlPRf獨立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ; s是0, 1或2 ; u是0, 1或2 ;并且 q是1或2。
10. 根據權利要求2所述的化合物，其中化合物如式（IX)所示： 其中，
R6獨立地是鹵素，CN，CH2CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,C1-C6烷基，C3-C6環烷 基，OR,SR,NRaS(O)2Rb, (CR2)V-S(0)PRC,C(0)ORc,NRaC(0)Rd,NRaC(0)ORd,NReRf或（CRg2) t-S(O)2Rc; u是0, 1或2 ;并且q是1或2。
11.根據權利要求10所示化合物，其中化合物如式⑴所示：
其中， R2獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷基，OCH3,COOCH3 或NHCOCH2Ch3; R3是
R4獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷基，OCH3,COOCH3 或NHCOCH2Ch3; R5獨立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環烷基，苯基或芐基； R6獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷基，OCH3,COOCH3 或NHCOCH2Ch3; R7獨立地是氫，crC6烷基或C3-(：6環烷基； R8獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環烷基； RlPRf獨立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; W是0, 1或2 ;s是0, 1或2 ; u是0, 1或2 ;并且 q是1或2。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中化合物如式（Ilia)，（IIIb)，（IIIc)，（Va)，（Vb)，（Via), (Villa), (VIIIb)，（VIIIc)，（Xa)，（Xb)或（Xe)所示：

其中，
R2獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R3是
R4獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環烷基，苯基或芐基； R6獨立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R7獨立地是氫，crC6烷基或C3-(：6環烷基； R8獨立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環烷基； RlPRf獨立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ; q是1或2 ; s是0, 1或2 ;并且 u是0, 1或2。
13. 根據權利要求12所述的化合物，其中R2是氫，CH3或氯；R3是 r=N R5是環丙基，環丁基或異丙基；R6是氫或CF3;并且S是〇，11是〇，111是 ()或 或5 CH3; 1，η是1，w是1，并且q是1或2。
14. 根據權利要求1所述的化合物，其為選自下列的化合物： N-環丁基-6-(2-(2-甲基-5-(6-( (4-甲基哌嗪-1-基）甲基-IH-苯并[d]咪 唑-2-基）苯基）乙炔基）噠嗪-3-胺； N-環丙基-6-(2-(2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）苯基）乙炔基）噠嗪-3-胺； 3-(2-(2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪； N-異丙基-6-(2-(2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）苯基）乙炔基）噠嗪-3-胺； N-環丙基-5-(2-(2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）苯基）乙炔基）嘧啶-2-胺； 3-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪； 6-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙塊基）_N_環丙基嘆_3_胺； 6-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙塊基）_N_環丁基嘆_3_胺； 6-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙塊基）_N_異丙基嘆_3_胺； 5-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙炔基）-N-環丙基嘧啶-2-胺； 3- (2- (2-甲基-5- (6- (4-甲基-IH-咪唑-1-基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪； 3-(2-(6-環丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(6-(環丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(6-異丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(6-(環丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-(環丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-(異丙基氨基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(6-(環丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(6-(異丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(6-(環丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-環丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-(異丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(6-(環丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(6-(環丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(6-(異丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(6-(環丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-(環丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(2-(環丙基胺基）嘧啶-5-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(2-(環丙基胺基）嘧啶-5-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(2-(環丙基胺基）嘧啶-5-基）乙炔基）-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）哌啶-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基）甲 基）-3-(三氟甲基）苯基）-1_甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）吡咯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基）甲 基）-3-(三氟甲基）苯基）-1_甲酰胺； N- (1，1-二氟-2, 3-二氫-3- (4-甲基哌嗪-1-基）-IH-茚滿-6-基）-3- (2-(咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基苯甲酰胺；或 3-(2-(2-(環丙胺基）嘧啶-5-基）乙炔基）-N-(1，1-二氟-2, 3-二氫-3-(4-甲基哌 嗪-1-基）-IH-茚滿-6-基）-4-甲基苯甲酰胺。
15. -種藥物組合物，其包含至少一種權利要求1中所述的化合物或其鹽、水合物、異 構體或溶劑化物，以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或添加劑。
16. -種抑制蛋白激酶的方法，包括給予有效治療劑量的權利要求1中所述化合物或 其鹽、水合物、異構體或溶劑化物，或如權利要求15所述的藥物組合物。
17. 如權利要求16所述的方法，其中所述蛋白激酶為Bcr-Abl蛋白激酶。
18. -種治療病人癌癥疾病方法，包括給予有效治療劑量的權利要求1中所述化合物 或其鹽、水合物、異構體或溶劑化物，或如權利要求15所述的藥物組合物。
19. 一種治療病人炎癥疾病的方法，包括給予有效治療劑量的權利要求1中所述化合 物或其鹽、水合物、異構體或溶劑化物，或如權利要求15所示藥物組合物。
【文檔編號】A61P35/02GK104470934SQ201380038289
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年7月30日 優先權日:2012年7月30日
【發明者】黃海洪, 余春榮, 張東峰, 李鵬 申請人:愛仕達生物技術有限責任公司