專利名稱：鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥用組合物，確切地說是一種用于治療糖尿病的鹽酸吡格列酮胃內滯 留緩釋片口服制劑。
背景技術：
吡格列酮為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑。其作用機制是高選 擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體，調整胰島素控制基因加強周圍肌肉、脂肪 組織和肝中胰島素的作用，促使葡萄糖和2-去氧葡萄糖的消耗，從而改善葡萄糖脂質的代 謝，有明顯的抗高血糖素效應，降低血漿中胰島素的水平，另外尚有抑制肝臟糖的異生，降 低血中甘油酯及抑制膽固醇體內合成和增加脂酸β氧化的作用。臨床研究表明，吡格列酮 可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對細胞的反應性，并改善體內葡萄糖 平衡障礙。作用至少可持續1年。在臨床對照試驗中，吡格列酮與磺酰脲、二甲雙胍或胰島 素合用，能提高療效。鹽酸吡格列酮片(pioglitazone HCl, ACT0S)由日本武田制藥公司 原研，并于1999年美國上市，用于治療2型糖尿病。研究發現，鹽酸吡格列酮在體內最大血 藥濃度大約為30% -50%，總生物利用度為20-25%，生物利用度偏低。中國專利公開號是 CN101219122A的中國專利公開了一種通過增加適量輔料制成片劑，達到藥物溶出迅速、完 全、適合長期儲存的鹽酸吡格列酮分散片及其制備方法，但是存在吸收較差、血液濃度不平 穩、生物利用度較低、服藥次數多的缺陷。中國專利公開號是CN101269040A的專利申請，公 開了一種鹽酸吡格列酮緩釋滴丸及其制備方法，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作 為基質，與鹽酸吡格列酮一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質 中，藥物的總表面積加大，提高了生物利用度，具有長效的特點，但是鹽酸吡格列酮屬于生 物學分類第二類藥物，具有體內低溶解和高滲透性質，其在體內存留時間短、易被排空，導 致不能很好地在體內溶解和吸收。據W02009/136884，吡格列酮溶于N，N- 二甲基亞酰胺，微 溶于乙醇，幾乎不溶于丙酮和乙腈，不溶于水和乙醚。武田公司申請的EP2172200A1公開了 一種改善吡格列酮生物利用度的方法，在顆粒中加入一定量的有機酸，如檸檬酸、酒石酸、 蘋果酸等，顆粒表面接觸水后，可造成周圍微環境的酸性，從而提高吡格列酮的溶解性達到 200C 4mg/ml。據CN1846668，吡格列酮在水溶液中的溶解度為0. 33mg/ml，在檸檬酸飽和溶 液中的溶解度為34. 55mg/ml,比水溶液提高105倍。由此可見，吡格列酮和一定的有機酸或 無機酸的混合物可在一定程度上改善吡格列酮的溶解性。

發明內容
本發明為了改善現有鹽酸吡格列酮制劑體內存留時間短、吸收和生物利用度低的 狀況，提出一種能夠延長吡格列酮被胃腸道排空的時間，使藥物長時間駐留于胃中，使盡可 能多的藥物以溶液狀態到達吸收部位；在提高生物利用度的同時，控制藥物的釋放速率，使 釋放出的藥物得到充分的溶解，并長時間維持在有效治療濃度上被胃腸道充分吸收，進一 步提高生物利用度的鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片及其制備方法。
本發明目的是由以下技術方案實現的一種鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片，以 鹽酸吡格列酮為原料，與凝膠形成聚合物和發泡劑按一定重量配比制備而成，其重量配比 是鹽酸吡格列酮 10%-20%凝膠形成聚合物 50%-80%發泡劑9%-30%其它藥用輔料余量凝膠形成聚合物是卡波姆、羥丙甲基纖維素、黃原膠、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯醇、海藻酸鹽中的一種或兩種以上的混合物。鹽酸吡格列酮[英文名稱]Pioglitazone hydrochloride[化學名稱](士)5-[4-[2-(5_乙基-2吡啶)乙氧基]苯甲基]_2，4_噻唑烷二酮
鹽酸鹽。[化學結構式]發泡劑是堿式碳酸鹽、堿式碳酸氫鹽、無水檸檬酸中的一種或兩種以上的混合物。利用凝膠形成聚合物和發泡劑與鹽酸吡格列酮一起制成固體分散體，口服進入胃 液后，體積膨脹，并維持骨架的密度小于胃內容物的密度(1. 004 1. 01)，而漂浮于胃液 上，可快速起漂和達到漂浮時間24小時，不受胃排空的影響，成為長時間駐留于胃中的藥 物貯庫，一部分藥物通過凝膠層擴散釋放，一部分隨凝膠的溶解而溶出，直至所有的負荷劑 量藥物釋放完為止。該制劑能使盡可能多的藥物以溶液狀態到達吸收部位而被吸收，提高 生物利用度并延長藥物作用時間；該制劑可使鹽酸吡格列酮實現緩慢持久的釋放，服用后 吸收較好，血藥濃度平穩，服藥次數減少，達到一天一次，提高患者的順應性；研究表明鹽 酸吡格列酮為一種弱堿鹽，在酸性條件下溶解度高于中性和堿性環境。本發明的鹽酸吡格 列酮胃內滯留緩釋片可實現藥物在胃中持久的釋放和吸收，改善鹽酸吡格列酮體內溶解性 能，進而改善藥物的生物利用度。絕大多數傳統的緩控釋制劑，在口服后通過胃腸道的過程中，緩慢釋放恒定量 的藥物吸收進入血液，從而不斷補充被消除的藥物。大多數口服藥物主要在小腸中上部 (十二指腸至回腸遠端)的無菌部位吸收，藥物通過無菌部位后，將被逐漸增多的細菌所分 解(生物轉化)，只有代謝物和極少量的藥物被吸收。釋放的藥物以溶液狀態到達無菌部位 的量越大，吸收就越多，滯留時間越長，吸收時間也越長。藥物通過無菌部位的最短時間，即 藥物吸收的最短時間，約2-3小時，對于大多數藥效要求達到12小時以上的口服緩控釋制 劑顯得太短。雖然很好地控制了藥物從系統中釋放，但由于胃排空的影響，大約3小時便可 達到直腸，導致大部分的藥物在非最佳部位釋放，使得緩釋制劑不能重現多劑量服藥的生 物利用度。室溫條件下測定鹽酸吡格列酮在人工胃液、人工腸液中的溶解度，研究數據如下
4人工胃液(pHl. 2)中15μ g/ml，人工腸液(ρΗ6· 8)中1. 4 μ g/ml，可以預測鹽酸吡格列酮在 胃中比在腸道中能夠達到更好的溶解和吸收。本發明在人工胃液中具有較好的溶解度及體外釋放度，但轉移至人工腸液 (PH6.8)后，溶解度大幅下降，幾乎在腸液中不溶。一般緩釋制劑進入腸道中性或堿性條件 環境時，釋放度和緩釋藥物吸收降低，一般無法與普通制劑生物等效。本發明的胃內滯留緩 釋片相比普通凝膠緩釋片、普通片，MRT延長，使鹽酸吡格列酮更好地在胃液中釋放和吸收， AUC大大提高，因此本發明可通過延遲胃排空和控制鹽酸吡格列酮在酸性環境中緩慢的釋 放，以達到藥物在胃中更大程度的溶解和吸收，從而進一步提高生物利用度。其它藥用輔料是助漂劑、潤滑劑和粘合劑。一種鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片的制備方法，將鹽酸吡格列酮、凝膠形成聚合 物、發泡劑、和其它藥用輔料按照權利要求1-4中任意一項所述的重量配比，分別粉碎、過 篩混合均勻后，過篩，干法制粒加入潤滑劑混合均勻后，在適宜壓力下壓片。一種鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片的制備方法，將鹽酸吡格列酮、凝膠形成聚合 物、發泡劑、和其它藥用輔料按照權利要求1-4中任意一項所述的重量配比，分別粉碎、過 篩混合均勻后過篩，將粉末在適宜壓力下壓片。本發明將鹽酸吡格列酮制成胃內滯留緩釋片，當口服進入胃液后，表面水化形成 凝膠，親水膠體便開始產生水化作用，體積膨脹，同時在片劑的表面形成一層水不透性膠體 屏障膜，防止骨架水化速度過快，并維持骨架的密度小于胃內容物的密度(1.004 1.01)， 而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影響，成為長時間駐留于胃中的藥物貯庫，一部分藥物 通過凝膠層擴散釋放，一部分隨凝膠的溶解而溶出，直至所有的負荷劑量藥物釋放完為止。 該制劑能使盡可能多的藥物以溶液狀態到達吸收部位而被吸收，提高生物利用度并延長藥 物作用時間。本發明的優點是利用凝膠形成聚合物和發泡劑與鹽酸吡格列酮一起制成固體分 散體，口服進入胃液后，漂浮于胃液上，不受胃排空的影響，使盡可能多的藥物以溶液狀態 到達吸收部位而被吸收，提高生物利用度并延長藥物作用時間；該制劑實現緩慢持久的釋 放，服用后吸收較好，血藥濃度平穩，服藥次數減少；由于鹽酸吡格列酮為一種弱堿鹽，在酸 性條件下溶解度高于中性和堿性環境，本發明能夠改善鹽酸吡格列酮體內溶解性能，實現 藥物在胃中持久的釋放和吸收，進而改善藥物的生物利用度。
具體實施例方式實施例1 將鹽酸吡格列酮與凝膠形成聚合物和發泡劑及藥用輔料按下述重量配比制備鹽酸吡格列酮15mg卡波姆93460mg碳酸氫鈉20mg無水檸檬酸IOmg滑石粉0.5mg硬脂酸鎂0. 5mg聚乙烯吡咯烷酮K30 6mg
分別粉碎、過篩，將鹽酸吡格列酮與凝膠形成聚合物和發泡劑及藥用輔料混合均 勻后，過藥典5號篩，將粉末在適宜壓力下壓片。實施例2
將鹽酸吡格列酮與凝膠形成聚合物和發泡劑及藥用輔料按下述重量配比制備
鹽酸吡格列酮15mg
羥丙甲基纖維素K15M36mg
黃原膠24mg
碳酸氫鈉20mg
無水檸檬酸IOmg
滑石粉0. 5mg
硬脂酸鎂0. 5mg
聚乙烯吡咯烷酮K306mg
分別粉碎、過篩，將鹽酉I吡格列酮、羥丙甲基纖維素K15M、黃原膠、碳酸氫鈉、無
水檸檬酸和聚乙烯吡咯烷酮K30混合均勻后，過藥典5號篩，經干法制粒后加入硬脂酸鎂 0. 5mg、滑石粉0. 5mg，混合均勻后在適宜壓力下壓片。實施例3
將鹽酸吡格列酮與凝膠形成聚合物和發泡劑及藥用輔料按下述重量配比制備
鹽酸吡格列酮30mg
羥丙甲基纖維素Κ15Μ54mg
黃原膠36mg
碳酸氫鈉30mg
無水檸檬酸IOmg
滑石粉0. 8mg
硬脂酸鎂1. Omg
聚乙烯吡咯烷酮Κ30IOmg
分別粉碎、過篩，將鹽丨酸吡格列酮、羥丙甲基纖維素K15M、黃原膠、碳酸氫鈉、無
水檸檬酸和聚乙烯吡咯烷酮K30混合均勻后，過藥典5號篩，經干法制粒后加入硬脂酸鎂 1. Omg、滑石粉0. 8mg，混合均勻后在適宜壓力下壓片。經理化指標檢測如表1表1鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片的理化指數
6 分析后得出15mg和30mg的鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片的片重差異、硬度、含 量等均符合要求，在人工胃液中能夠快速起漂，漂浮時間可達24小時以上，隨親水凝膠溶 脹，片劑體積逐漸增加，但仍為一個整體。經檢測本發明的體外釋放度如表2表2鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片的體外釋放表 分析后得出鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片在pHl. 2的鹽酸溶液中可以緩慢而持 久地釋放，12小時的累積釋放量可達到95%。本發明制備了鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片，經測定發現，優選的處方和制備工 藝可實現制劑的快速起漂，并且體外總漂浮時間達到24小時以上，體外釋放緩慢持久。采 用干法制粒易于大生產操作，緩釋片的硬度和含量均勻度均符合要求。
權利要求
一種鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片，其特征在于以鹽酸吡格列酮為原料，與凝膠形成聚合物和發泡劑按一定重量配比制備而成，其重量配比是鹽酸吡格列酮10％-20％凝膠形成聚合物 50％-80％發泡劑 9％-30％其它藥用輔料余量；
2.根據權利要求1所述的鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片，其特征在于所述凝膠形成聚 合物是卡波姆、羥丙甲基纖維素、黃原膠、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸 鹽中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求1所述的鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片，其特征在于發泡劑是堿式碳 酸鹽、堿式碳酸氫鹽、無水檸檬酸中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據權利要求1所述的鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片，其特征在于其它藥用輔料是 助漂劑、潤滑劑和粘合劑。
5.一種鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片的制備方法，其特征在于將鹽酸吡格列酮、凝膠 形成聚合物、發泡劑、和其它藥用輔料按照權利要求1-4中任意一項所述的重量配比，分別 粉碎、過篩混合均勻后，過篩，干法制粒加入潤滑劑混合均勻后，在適宜壓力下壓片。
6.一種鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片的制備方法，其特征在于將鹽酸吡格列酮、凝膠 形成聚合物、發泡劑、和其它藥用輔料按照權利要求1-4中任意一項所述的重量配比，分別 粉碎、過篩混合均勻后過篩，將粉末在適宜壓力下壓片。
全文摘要
一種鹽酸吡格列酮胃內滯留緩釋片，以鹽酸吡格列酮為原料，與凝膠形成聚合物和發泡劑按鹽酸吡格列酮10％-20％，凝膠形成聚合物50％-80％，發泡劑9％-30％，余量為其它藥用輔料的重量配比制備而成。優點是口服進入胃液后，漂浮于胃液上，不受胃排空的影響，使盡可能多的藥物以溶液狀態到達吸收部位而被吸收，提高生物利用度并延長藥物作用時間；該制劑實現緩慢持久的釋放，服用后吸收較好，血藥濃度平穩，服藥次數減少；由于鹽酸吡格列酮為一種弱堿鹽，在酸性條件下溶解度高于中性和堿性環境，本發明能夠改善鹽酸吡格列酮體內溶解性能，實現藥物在胃中持久的釋放和吸收，進而改善藥物的生物利用度。
文檔編號A61K47/36GK101884627SQ20101021913
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月7日 優先權日2010年7月7日
發明者曹瑞山, 李振霞, 石艷 申請人:青島黃海制藥有限責任公司