專利名稱：鹵素取代的苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及下式I的鹵素取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫、鹵素、低級烷基、Si(CH3)3或被鹵素取代的低級烷基，或者是低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷氧基，或者是低級鏈烯基、低級鏈烯基氧基、CN、二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基、任選地被低級烷基、氨基或低級烷氧基取代的芳基，或者是芳氧基、雜芳基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基、環烷基、雜環烷基、-O(CH2)mOH、-CO(O)-低級烷基、-NR’2或-C≡C-R”；R’是氫、低級烷基、環烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-環烷基、-S(O)2-低級烷基或未取代的或者被一個或兩個選自下列的取代基所取代的芳基鹵素或被鹵素取代的低級烷基；R”是氫、-Si(CH3)3、低級烷基、環烷基或-(CH2)m-O-低級烷基；R2是氫、甲基或芳基；R3是鹵素；R4是氫或鹵素；n是1或2；m是1、2或3。
現已發現，該類式I化合物對GABA Aα5受體結合位點表現出高親合性和選擇性，并且可用作認知增強劑或用于治療認知障礙、焦慮、精神分裂癥或阿耳茨海默氏病。
重要的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的受體被分為兩大類(1)GABA A受體，該受體是配體門控性離子通道超家族的成員；和(2)GABAB受體，該受體是G蛋白連接的受體家族的成員。GABA A受體復合物是一種膜結合的雜五聚體蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亞單位組成。
目前已經克隆并測序了GABA A受體的總共21個亞單位。構建與得自哺乳動物腦細胞的天然GABA A受體在生物化學、電生理學和藥理學功能上最為接近的重組GABA A受體需要三種類型的亞單位(α、β和γ)。已有很有力的證據表明苯并二氮雜結合位點位于α和γ亞單位之間。在重組GABA A受體中，α1 β2γ2模擬典型的I型BzR亞型的許多效應，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2離子通道被稱為II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中提出，苯并二氮雜受體反相激動劑β-CCM可以增強在Morris水迷宮中的空間學習能力。但是，β-CCM和其它常規的苯并二氮雜受體反相激動劑是促驚厥劑或驚厥劑，從而妨礙了它們作為認知增強劑在人類中的應用。此外，這些化合物在GABA A受體亞單位之間沒有選擇性，而對GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結合位點相對沒有活性的GABA Aα5受體的部分或完全反相激動劑則可以作為藥物用來增強認知而沒有或具有減弱的促驚厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結合位點有活性但對包含α5的亞單位選擇性地起作用的GABA Aα5反相激動劑。但是，優選對GABAAα5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結合位點相對沒有活性的GABA Aα5反相激動劑。
本發明的目的是式I化合物和其可藥用鹽、上述化合物的制備、含有它們的藥物及其生產以及上述化合物在控制或預防疾病、尤其是以上提到的疾病和病癥類型中的用途或在生產相應的藥物中的用途。
本發明的最優選的適應癥是阿耳茨海默氏病。
本說明書所用的一般術語，無論是單獨出現還是組合出現，以下定義均適用。
本文所用的術語“低級烷基”是指含有1-7個、優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。
術語“被鹵素取代的低級烷基”是指以上所述的直鏈或支鏈烷基，其中至少一個氫原子被鹵素原子所取代。優選基團的例子是CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CF2H或CH2CF3或CF2CH3。
術語“低級鏈烯基”是指含有2-7個、優選2-4個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈含碳基團。
術語“芳基”是指苯基、芐基或萘基。優選的基團是苯基或芐基。
術語“雜芳基”是指含有1-3個雜原子諸如O、N或S的五或六元芳環。所述雜芳基的例子是咪唑或吡啶。
術語“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術語“環烷基”是指具有3-7個碳環原子的環狀烷基環，例如環丙基、環戊基或環己基。
術語“雜環烷基”表示含有3-7個碳環原子和1-3個雜原子諸如N、O或S的環狀烷基環，例如下列基團嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶等。
術語“可藥用酸加成鹽”包括與無機和有機酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所形成的鹽。
示例性的優選化合物是下列化合物該化合物的結合活性(Ki)小于15nM，對GABA Aα5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結合位相對不具有活性。
優選的式I化合物是其中的R3是氯的化合物。
在該組化合物中，最優選的化合物是其中的R2是氫的化合物，例如下列化合物10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、
10-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(2-氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(2，2-二氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙烯基氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-二甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-芐基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-硫代嗎啉-4-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-咪唑-1-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-乙酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-丙-1-炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-環丙基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、
10-氯-3-環丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-芐基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-氰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(吡啶-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-丁基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(甲氧基-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(丙-1，2-二烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-(環丙烷羰基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-氯-3-環丙基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
在該組化合物中，還優選其中的R2是甲基的化合物，例如下列化合物3，10-二氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙炔基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-環丙基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-氯-3-氰基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
優選的式I化合物還包括其中的R3是溴的化合物，例如下列化合物10-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-溴-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
優選的式I化合物還可以是其中的R3是碘的化合物，例如下列化合物3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
本發明的另一個實施方案是式IA化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫、鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基，或者是低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷氧基，或者是低級鏈烯基、低級鏈烯基氧基、CN、芳基，或者是芳氧基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-O(CH2)mOH、-NR’2或-C≡C-R”；R’是氫、低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-環烷基、-S(O)2-低級烷基或未取代的或者被一個或兩個選自下列的取代基所取代的芳基鹵素或被鹵素取代的低級烷基；R”是氫、-Si(CH3)3、低級烷基、環烷基或-(CH2)m-O-低級烷基；R2是氫、甲基或芳基；R3是鹵素；R4是氫或鹵素；n是1或2；m是1、2或3。
本發明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的方法、例如通過以下所述的方法制得，該方法包括將式II化合物
與鹵化劑諸如N-氯琥珀酰亞胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲、溴或碘反應以生成式I化合物 其中R1、R2、R3、R4和n如上所述，并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽。
根據本發明，通式I化合物可按照以下方法制得將式II化合物通過適當的試劑例如N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、碘等在適當的溶劑中鹵化以得到式I化合物。
下面的方案(方案1-4)更詳細地描述了制備式I化合物的方法。原料是已知的化合物或者可按照本領域已知的方法制得。
方案1
根據方案1，式VIII的相應的中間體化合物是已知的(EP 519 307)并且可通過本領域已知的方法例如按照以下方法制得。
將相應的式III化合物一-R1-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二惡烷并且于5℃-15℃下在數小時內引入干燥HCl的弱氣流。補加氯乙腈后，將該混合物在室溫下攪拌數小時。將得到的式IV化合物按照常規方式純化并在N，N-二甲基-對甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并將該溶液加熱。將得到的式V化合物通過已知方法純化，然后與式VI化合物--酰肼一起在甲苯中加熱數小時得到式VII化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，式VIII的化合物通過以下方法得到將式VII化合物溶于二惡烷，然后用氫氧化鈉水溶液處理，使反應溫度在10℃-15℃之間。經常規的后處理和純化得到相應的式VIII的中間體，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-6(7H)-酮。
方案2 根據方案2，式VIII的相應的中間體化合物還可按照下面的方法制得將相應的式IX化合物--R1-取代的2-氨基芐腈與氯甲酸乙酯一起加熱以得到式X的氨基甲酸酯，將其用式VI化合物--酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下處理，同時除去乙醇。常規的后處理得到式XI的脲，將其與氫氧化鈉水溶液一起在乙二醇中加熱以得到式XII化合物。用氯乙酰氯的乙酸溶液處理式XII化合物得到式XIII的酰胺，將其用氫氧化鈉水溶液在二惡烷中于室溫下處理以得到式VIII的中間體。另外，式XII化合物還可通過將式XII化合物溶于二惡烷和吡啶、然后在10℃-15℃下滴加氯乙酰氯而直接轉化成式VIII化合物。短時間的攪拌后加入氫氧化鈉水溶液并將反應混合物在室溫下攪拌數小時以得到式VIII化合物。
方案3 根據方案3，將式VIII化合物用活化劑在堿的存在下于升高的溫度下進行處理，例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-對甲苯胺的存在下處理以得到式IX化合物，將該化合物按照常規方式分離或直接用于下一反應步驟。最后，式X化合物通過將IX與冷卻的二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷胺化鋰的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者與冷卻的異氰基乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇鉀或氫化鈉的混合物反應來得到。
方案4 根據方案4，將式X化合物水解成相應的羧酸XI，例如用氫氧化鈉的乙醇溶液在升高的溫度下處理。式XI化合物脫羧基化生成式II化合物的反應可通過在適當的溶劑諸如二乙二醇二丁基醚中在升高的溫度例如200℃的溫度下攪拌一段時間來實現。最后，通過與適當的鹵化劑例如N-氯琥珀酰亞胺或1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲、溴、碘等在適當的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷等中在室溫或升高的溫度下反應將式II化合物鹵化成式I化合物。
如前所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價值的藥理學性能。現已發現，本發明化合物是含有α5亞單位的GABA A受體的配體，因此可用于需要增強認知的療法。
按照以下給出的試驗對該化合物進行研究。
膜的制備和結合試驗化合物對GABA A受體亞型的親和性通過和[3H]氟馬西尼(85Ci/mmol；Roche)競爭與表達組成為α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(穩定轉染的)或人(暫時轉染的)受體的HEK293細胞的結合來測定。
將細胞顆粒懸浮在Krebs-tris緩沖液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；結合試驗緩沖液)中，在冰上通過polytron勻化約20秒鐘，然后在4℃下離心分離60分鐘(50000g；Sorvall，轉子SM24＝20000rpm)。將細胞顆粒重新懸浮在Krebs-tris緩沖液中并在冰上通過polytron勻化約15秒鐘。測定蛋白質(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分試樣并保存在-80℃下。
放射性配體結合試驗在含有100μL細胞膜、[3H]氟馬西尼的濃度為1nM(對于α1、α2、α3亞單位)和0.5nM(對于α5亞單位)并且待測化合物的濃度為10-10-3×10-6M的200μL體積(96-孔板)中進行。非特異性結合通過10-5M地西泮來定義，其通常占總結合的5％以下。將試驗在4℃下保溫1小時至達到平衡，然后通過用Packard收集器過濾收集到GF/C uni-過濾器(Packard)上并用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris；pH 7.5)洗滌。干燥后，通過液體閃爍計數檢測過濾器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)計算得到并且是兩次測定的平均值。
將以下實施例的化合物在上述試驗中進行測試，結果發現所有化合物從大鼠GABA A受體的α5亞單位上置換[3H]氟馬西尼的Ki值均等于或小于100nM。在優選的實施方案中，本發明化合物相對于α1、α2和α3亞單位而言選擇性地結合α5亞單位。
下表顯示了某些優選化合物的活性數據
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以與用于生產片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的藥物惰性的、無機或有機賦形劑一起進行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如制備片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的賦形劑。用于軟明膠膠囊的適宜賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。
用于制備溶液和糖漿的適宜賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的適宜賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜賦形劑是例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學上有益的物質。
劑量可在較寬的限度內變化，但在每個具體病例中，當然應根據個體需求進行調整。在口服給藥的情況下，日劑量為每人約10-1000mg通式I化合物通常是適當的，盡管當需要時，劑量也可超過上限。
下列實施例用來舉例說明本發明，而不是限制本發明。所有的溫度都是以攝氏度的形式給出。
實施例A按照常規方式生產具有下列組成的片劑mg/片活性物質5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片重 100實施例B生產具有下列組成的膠囊mg/膠囊活性物質10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠囊填充重量 200
將活性物質、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。將該混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。將該混合物通過機器填充到硬明膠膠囊中。
實施例C生產具有下列組成的栓劑mg/栓劑活性物質15栓劑基質1285總計1300將栓劑基質在玻璃或不銹鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。向其中加入細粉末形式的活性物質并攪拌至完全分散。將該混合物倒入適當大小的栓劑模具中，冷卻，然后將栓劑從模具中取出并單獨包裝在蠟紙或金屬箔中。
下列的實施例用來解釋本發明。不應該將它們看作是對本發明范圍的限制，它們僅僅是本發明的代表性的例子。
實施例110-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸1(1.5g，5.61mmol)在氬氣下于290℃-310℃下加熱10分鐘(放出CO2)。將殘余物通過色譜純化(SiO2，氯仿∶乙醇＝100∶0-98∶2)并用乙酸乙酯重結晶得到米白色結晶固體狀標題化合物(1.05g，84％)。MSm/e＝224.2[M+H]+。
b)10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(100mg，0.45mmol)的DMF(2.3mL)溶液中于室溫下加入N-氯琥珀酰亞胺。將形成的混合物在該溫度下攪拌90小時，然后用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合并的有機層用水(20mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶15∶10)并用水(20mL)研制得到白色固體狀標題化合物(37mg，32％)。MSm/e＝258.0[M+H]+。
實施例210-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸1(25.3g，88.5mmol)的二乙二醇二丁醚(100mL)懸浮液在200℃及氮氣氛下攪拌48小時。將形成的懸浮液用500mL庚烷處理，在0℃下攪拌0.5小時。過濾并用庚烷(2×100mL)洗滌得到米白色固體狀標題化合物(20.5g，96％)。MSm/e＝242.3[M+H]+。
b)10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(5.66g，2.35mmol)的DMF(56mL)懸浮液中于室溫下在5小時內分批加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲(2.54g，1.29mmol)。將該混合物在該溫度下繼續攪拌18小時并用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液(100mL)洗滌，用乙酸乙酯(150mL)萃取。用硫酸鈉干燥并通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝7∶3-5∶5)得到白色固體狀標題化合物(4.24g，66％)。MSm/e＝276.0[M+H]+。
實施例310-氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-甲氫基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(1.00g，4.15mmol)的DMSO(10mL)懸浮液中加入甲醇鈉(291mg，5.39mmol)。將該混合物在150℃下攪拌3小時。補加甲醇鈉(291mg，5.39mmol)后，在150℃下繼續攪拌3小時。將混合物真空濃縮，將殘余物通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0-90∶10)得到標題化合物(650mg，62％)。MSm/e＝254.1[M+H]+。
b)10-氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a] [1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.79mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(116mg，0.87mmol)并將形成的懸浮液在室溫下攪拌14天。將該混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋并用碳酸鈉水溶液(2N)洗滌。用乙酸乙酯(20mL)萃取后，將合并的有機層用水(20mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到白色固體狀標題化合物(47mg，21％)。MSm/e＝288.0[M+H]+。
實施例410-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a]]1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(600mg，2.49 mmol)的DMSO(6mL)溶液中加入乙醇鈉的乙醇溶液(21％，1.20mL，3.23mmol)并在130℃下攪拌4小時。將混合物真空濃縮，將殘余物通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶2∶0-6∶2∶2)得到標題化合物(613mg，92％)。MSm/e＝268.2[M+H]+。
b)10-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.75mmol)的DMF(2mL)溶液中于室溫下加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲(81mg，0.41mmol)并攪拌24小時。補加1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲(40mg，0.15mmol)并在室溫下繼續攪拌18小時。將該混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固體狀標題化合物(126mg，56％)。MSm/e＝302.0[M+H]+。
實施例53-芐氧基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-芐氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向芐醇(1.1mL，10mmol)的DMSO(5mL)溶液中于室溫下加入氫化鈉(55％的礦物油分散液，136mg，3.11mmol)并攪拌2小時。加入3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(500mg，2.07mmol)并在130℃下攪拌3小時。緩慢加入水(15mL)并將形成的懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。過濾，用水(3mL)洗滌，通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶2∶0)得到白色固體狀標題化合物(490mg，72％)。MSm/e＝330.1[M+H]+。
b)3-芐氧基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例4b)所述的方法，用3-芐氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(410mg，1.25mmol)代替3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色泡沫狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，276mg，61％)。MSm/e＝364.1[M+H]+。
實施例610-氯-3-苯氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-苯氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例5a)所述的方法，用苯酚代替芐醇將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(500mg，2.07mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶2∶0-6∶2∶2，330mg，51％)。MSm/e＝316.0[M+H]+。
b)10-氯-3-苯氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例4b)所述的方法，用3-苯氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(410mg，1.25mmol)代替3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，183mg，72％)。MSm/e＝350.2[M+H]+。
實施例710-氯-3-(2-氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將氫化鈉(55％的礦物油分散液，158mg，3.6mmol)加入到DMSO(5mL)中并在室溫下攪拌15分鐘。滴加2-氟乙醇(524μl，9.1mmol)并繼續攪拌1.5小時。加入10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.73mmol)后，將形成的混合物在130℃下加熱3小時，然后用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固體狀標題化合物(107mg，46％)。MSm/e＝320.2[M+H]+。
實施例810-氯-3-(2，2-二氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例7所述的方法，用2，2-二氟乙醇代替2-氟乙醇將10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(400mg，1.45mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，243mg，50％)。MSm/e＝338.1[M+H]+。
實施例910-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例7所述的方法，用2，2，2-三氟乙醇代替2-氟乙醇將10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.73mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，62mg，24％)。MSm/e＝356.1[M+H]+。
實施例1010-氯-3-乙烯基氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將氫化鈉(55％的礦物油分散液，158mg，3.6mmol)加入到DMSO(5mL)中并在室溫下攪拌15分鐘。滴加2-氟乙醇(524μl，9.1mmol)并繼續攪拌1.5小時。加入10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.73mmol)后，將形成的混合物在130℃下加熱3小時，然后用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固體狀標題化合物(32mg，15％)。MSm/e＝300.2[M+H]+。
實施例1110-氯-3-(2-羥基-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(200mg，0.73mmol)的乙二醇(2mL)懸浮液中加入氫氧化鉀(81mg，1.5mmol)并將形成的混合物在170℃下攪拌2小時。將形成的溶液用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-9∶1)得到白色固體狀標題化合物(79mg，34％)。MSm/e＝318.1[M+H]+。
實施例1210-氯-3-甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-乙酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(840mg，2.67mmol)的DMF(16mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(0.9M的THF溶液，3.81mL，3.47mmol)并將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。加入甲基碘(217mL，3.47mmol)并繼續攪拌2小時。將形成的混合物用乙酸乙酯稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色結晶固體狀標題化合物(65mg，9％)。MSm/e＝287.1[M+H]+。
實施例1310-氯-3-二甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向二甲基胺鹽酸鹽(621mg，7.62mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入氫化鈉(55％的礦物油分散液，261mg，10.9mmol)并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(300mg，1.09mmol)并在130℃下攪拌2天。將形成的混合物用水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(30mL)萃取。將有機層用水(30mL)和鹽水(20mL)洗滌。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固體狀標題化合物(94mg，29％)。MSm/e＝301.2[M+H]+。
實施例143-芐基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜
將10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(400mg，1.45mmol)和芐基胺(793μL，7.26mmol)的混合物在130℃下攪拌4天，然后加入水(10mL)。用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后依次用Na2CO3水溶液(20mL)和水(20mL)洗滌。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到黃色固體狀標題化合物(120mg，23％)。MSm/e＝363.1[M+H]+。
實施例153-(芐基-甲基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-芐基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(104mg，0.29mmol)的DMF(1mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(0.9M的THF溶液，410μL，0.37mmol)并將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。加入甲基碘(23μL，0.37mmol)后繼續攪拌20小時。將形成的混合物用乙酸乙酯(30mL)和Na2CO3水溶液稀釋。將水層用乙酸乙酯(30mL)萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到淺棕色固體狀標題化合物(26mg，24％)。MSm/e＝377.0[M+H]+。
實施例1610-氯-3-嗎啉-4-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向密封試管中的10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(206mg，0.75mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入嗎啉(98μl，1.1mmol)并將該混合物在130℃下攪拌18小時。補加嗎啉(325μl，3.74mmol)并在130℃下繼續攪拌48小時。將形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝5∶3∶2∶0-0∶75∶20∶5)得到白色固體狀標題化合物(182mg，71％)。MSm/e＝343.1[M+H]+。
實施例1710-氯-3-硫代嗎啉-4-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(500mg，1.81mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入硫代嗎啉(935mg，9.1mmol)并將該混合物在130℃下攪拌18小時，然后在150℃下攪拌3天。將形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到淺棕色固體狀標題化合物(490mg，75％)。MSm/e＝359.2[M+H]+。
實施例1810-氯-3-咪唑-1-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將氫化鈉(55％的礦物油分散液，126mg，2.90mmol)加入到DMSO(4mL)中并在室溫下攪拌15分鐘。于室溫下加入咪唑(493mg，7.26mmol)并繼續攪拌18小時。加入10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(400mg，1.45mmol)后，將該混合物在80℃下加熱3小時。將形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)得到白色固體狀標題化合物(82mg，17％)。MSm/e＝324.1[M+H]+。
實施例193-乙酰基-氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(5.00g，20.7mmol)和芐基胺(50.0mL，458mmol)的混合物在190℃下加熱22小時。蒸發后將殘余物溶于乙酸乙酯并用水和鹽水洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥得到棕色固體狀粗產物3-芐基氨基-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜，將其溶于甲醇(100mL)。加入鈀(10％，在活性炭上，680mg，0.64mmol)后，將該混合物在氫氣氛下于70℃下攪拌2小時。加入HCl水溶液(1N，32mL)并將形成的混合物在氫氣氛下于90℃下攪拌19小時。用Hyflo過濾，然后加入二氯甲烷和Na2CO3水溶液并將水層用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝9∶2∶0-6∶2∶2)得到淺棕色固體狀標題化合物(2.36g，48％)。MSm/e＝239.1[M+H]+。
b)3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(2.63g，9.91mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入吡啶(1.78mL，22.1mmol)和乙酸酐(1.25mL，13.2mmol)。將形成的懸浮液在室溫下攪拌18小時。加入Na2CO3水溶液后，將形成的結晶固體過濾并用Na2CO3水溶液和水洗滌。真空干燥得到米白色固體狀標題化合物(1.22g，44％)。MSm/e＝281.1[M+H]+。
c)3-乙酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例4b)所述的方法，用3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(1.20mg，4.28mmol)代替3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝97∶3-95∶5，840mg，62％)。MSm/e＝315.1[M+H]+。
實施例203，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜
a)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2a)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜-10-甲酸(EP 519 307)(17.5g，57.8mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸轉化得到米白色固體狀標題化合物(14.1g，94％)。MSm/e＝258.0[M+H]+。
b)3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例1b)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(302mg，1.17mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(乙酸乙酯∶庚烷∶二氯甲烷＝4∶5∶1-8∶1∶1，236mg，69％)。MSm/e＝292.0[M]+。
實施例213-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯將2-氨基-5-溴芐腈(58.5g，297mmol)的氯甲酸乙酯(141mL，1.48mol)懸浮液加熱回流5小時。蒸出過量的氯甲酸乙酯(99mL)并加入甲苯(96mL)。緩慢加入環己烷(228mL)誘導結晶。將形成的固體通過過濾收集并用環己烷沖洗。真空干燥得到橙色固體狀標題化合物(54.3g，68％)。MSm/e＝267.1/269.2[M-H-]。
b)9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮向(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(40.4g，150mmol)的NMP(170mL)溶液中加入甲酰基肼(10.0g，150mmol)。將形成的混合物在160℃及溫和的氮氣流下攪拌1.5小時。將其冷卻至100℃以下并緩慢加入水(340mL)。將形成的漿液冷卻至25℃并攪拌15分鐘。將固體通過過濾收集并用水和2-丙醇洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標題化合物(32.4g，81％)。MSm/e＝264.9/267.0[M+H+]。
c)4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺向良好攪拌中的于100℃下加熱的9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(32.0g，171mmol)的乙二醇(146mL)漿液中加入NaOH水溶液(32％，22.4mL，241mmol)。將該漿液在140℃下加熱17.5小時。將形成的溶液冷卻至27℃，產物開始結晶。加入水(146mL)和1-辛醇(1.73mL)，將該懸浮液的pH通過緩慢加入冰乙酸(14mL)而調節至6.5。將形成的漿液攪拌30分鐘，將固體通過過濾收集并用水和2-丙醇洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標題化合物(25.2g，87％)。MSm/e＝239.0/241.1[M+H+]。
d)9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮將4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(25.0g，105mmol)的二惡烷(870mL)和吡啶(10.0mL)溶液冷卻至12℃。在8分鐘內滴加氯乙酰氯(9.56mL，121mmol)的二乙醚(34.7mL)溶液。將該混合物在10-12℃下攪拌75分鐘并用NaOH水溶液(2N，126mL，251mmol)在5分鐘內進行處理。將該混合物在室溫下攪拌17.5小時。pH由此降至約pH＝9，然后用HCl(3N，6mL)將其調節至pH＝8。蒸發后，將殘余物在水(650mL)和乙酸乙酯(22mL)中于15℃下攪拌30分鐘。將結晶濾出，用冷水洗滌并真空干燥。用乙酸乙酯(100mL)研制得到淺黃色固體狀標題化合物(13.4g，46％)。MSm/e＝279.0/281.0[M+H+]。
e)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(10.7g，38.5mmol)的氯仿(270mL，用Alox basic過濾)懸浮液中加入4，N，N-三甲基苯胺(13.9mL，96.1mmol)和膦酰氯(5.28mL，57.7mmol)。將該混合物攪拌回流22小時，然后冷卻至30℃并倒入NaHCO3水溶液(10％，575mL)中。用氯仿(50mL)萃取后，將有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。
同時將叔丁醇鉀(4.31g，38.5mmol)于-25℃至-10℃下分批加入到異氰基乙酸乙酯(4.42mL，38.5mmol)的THF(115mL)溶液中。將形成的懸浮液在-10℃下攪拌45分鐘，然后冷卻至-65℃。在10分鐘內滴加上述溶液并將該混合物在室溫下攪拌16小時。加入乙酸(1.6mL)，攪拌15分鐘，然后倒入NaHCO3水溶液(5％，460mL)和乙酸乙酯(96mL)中。將形成的結晶濾出，用乙酸乙酯(25mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)洗滌。真空干燥得到淺棕色固體狀標題化合物(4.81g，33％)。MSm/e＝373.7/375.7[M]+。
f)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸將3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(7.08g，18.9mmol)、NaOH 1N(76mL，76mmol)在乙醇(70mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸出溶劑(55mbar，45℃)，將形成的淺棕色懸浮液在0℃下用HCl水溶液(1N，85mL)調節至pH＝1.5。將該懸浮液在0℃下攪拌1小時，過濾并用水(總量50mL)洗滌2次。將固體在60℃下真空干燥得到淺棕色固體狀標題化合物(6.65g，99％)。MSm/e＝346.0/348.2 [M+H+]。
g)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2a)所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜-10-甲酸(6.25g，18.1mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸轉化得到米白色固體狀標題化合物(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶20∶5，4.20g，77％)。MSm/e＝301.9/304.0[M+H]+。
h)3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜
按照實施例2b)所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(4.00g，13.2mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-2∶4∶4，2.69g，60％)。MSm/e＝335.9/337.9[M+H]+。
實施例2210-氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2a)所述的方法，用3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜-10-甲酸(EP 519 307)(400mg，1.42mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶2∶0-7∶2∶1，240mg，71％)。MSm/e＝238.1[M+H]+。
b)10-氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2b)所述的方法，用3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(210mg，0.89mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，120mg，50％)。MSm/e＝272.0[M+H]+。
實施例2310-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(800mg，2.38mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.51mL，3.68mmol)、二(三苯基膦)-氯化鈀(II)(83mg，0.12mmol)、三苯基膦(19mg，0.07mmol)和三乙基胺(1.2mL，8.6mmol)的THF(12mL)懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。加入溴化亞銅(I)(3mg，0.02mmol)并將形成的混合物在70℃及氬氣氛下攪拌18小時。將該混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用檸檬酸水溶液(10％，100mL)洗滌。將水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝7∶2∶1∶0-0∶7∶1∶2)得到白色固體狀標題化合物(820mg，97％)。MSm/e＝354.2[M+H]+。
實施例2410-氯-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向10-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮雜(750mg，2.12mmol)在THF(7.5mL)和MeOH(0.4mL)的混合物中的溶液中于氬氣氛及-70℃下加入四丁基氟化銨三水合物(702mg，2.23mmol)。將干冰浴用冰浴代替，將形成的混合物在0℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶5∶2)得到白色固體狀標題化合物(443mg，74％)。MSm/e＝282.0[M+H]+。
實施例2510-氯-3-丙-1-炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將10-氯-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.710mmol)的THF(10mL)溶液冷卻至-78℃并滴加丁基鋰(1.6M的己烷溶液，0.47mL，0.75mmol)。將形成的棕色溶液在-78℃下攪拌45分鐘，然后在該溫度下加入甲基碘(48μl，0.78mmol)。將干冰浴除去，將形成的混合物在室溫下攪拌18小時。將形成的混合物用乙酸乙酯(10mL)和叔丁基甲基醚(10mL)稀釋并用氫氧化鈉水溶液(1N)和鹽水洗滌。將水層用THF/TBME 1∶1(10mL)洗滌，將合并的有機層用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶三乙基胺＝63∶32∶5)得到白色固體狀標題化合物(86mg，41％)。MSm/e＝296.3[M+H]+。
實施例2610-氯-3-環丙基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例23)所述的方法，用環丙基乙炔代替三甲基甲硅烷基乙炔將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，95mg，50％)。MSm/e＝322.2[M+H]+。
實施例2710-氯-3-(3-甲基-丁-1-炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例23)所述的方法，用3-甲基-1-丁炔代替三甲基甲硅烷基乙炔將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，39mg，20％)。MSm/e＝324.2[M+H]+。
實施例2810-氯-3-(3-甲氧基-丙-1-炔基))-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜按照實施例23)所述的方法，用3-甲氧基-丙炔代替三甲基甲硅烷基乙炔將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，44mg，23％)。MSm/e＝325.9[M]+。
實施例2910-氯-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)的THF(4mL)溶液中加入二乙基鋅溶液(1.0M的己烷溶液，2.3mL，2.3mmol)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(20mg，29mmol)并將形成的深棕色懸浮液在室溫下及氬氣氛下攪拌20小時。將形成的混合物用NH4Cl水溶液(飽和的，20mL)稀釋并攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到米白色固體狀標題化合物(39mg，23％)。MSm/e＝286.1[M+H]+。
實施例3010-氯-3-環丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29)所述的方法，用新制備的環丙基氯化鋅溶液(0.38 M的THF溶液)代替二乙基鋅溶液將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-40∶60，118mg，67％)。MSm/e＝298.0[M+H]+。
實施例3110-氯-3-環戊基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29)所述的方法，用環戊基溴化鋅溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基鋅溶液將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(166mg，0.49mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，19mg，12％)。MSm/e＝326.2[M+H]+。
實施例3210-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)10-氯-3-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a] [1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(448mg，1.33mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(19mg，0.03mmol)和甲酸鈉(136mg，2.00mmol)的DMF(8mL)懸浮液在110℃及一氧化碳氣氛下攪拌4小時。補加二(三苯基膦)氯化鈀(II)(19mg，0.03mmol)和甲酸鈉(136mg，2.00mmol)并在一氧化碳氣氛下繼續攪拌2小時。將形成的混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋并用Na2CO3水溶液(飽和的)、水和Na2CO3水溶液(飽和的)洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取(30mL)并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1-95∶5)得到白色固體狀標題化合物(194mg，51％)。MSm/e＝318.1[M+MeOH+H]+。
b)10-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將10-氯-3-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(192mg，0.67mmol)和二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(163μL，1.61mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。補加二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(163μL，1.61mmol)并繼續攪拌16小時。將形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液(飽和的)洗滌并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固體狀標題化合物(136mg，66％)。MSm/e＝308.2[M+H]+。
實施例333-芐基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29)所述的方法，用芐基溴化鋅溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基鋅溶液將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(238mg，0.71mmol)轉化得到米白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，117mg，48％)。MSm/e＝348.0[M+H]+。
實施例3410-氯-3-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29)所述的方法，用苯基碘化鋅溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基鋅溶液將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(257mg，0.76mmol)轉化得到米白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，43mg，17％)。MSm/e＝334.0[M+H]+。
實施例3510-氯-3-氰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(200mg，0.59mmol)和氰化亞銅(I)(106mg，1.19mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物在160℃下攪拌3小時，然后在210℃下攪拌3小時。將形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用Na2CO3水溶液(飽和的)、水洗滌，然后再次用Na2CO3水溶液(飽和的)洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取(30mL)。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到米白色固體狀標題化合物(50mg，30％)。MSm/e＝283.0[M+H]+。
實施例363，10-二氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯按照實施例21a)所述的方法，用2-氨基-5-氯芐腈(33.4g，219mmol)代替2-氨基-5-溴芐腈轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(46.9g，95％)。MSm/e＝242.3[M+NH4]+。
b)9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例21b)所述的方法，用(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(10.0g，44.5mmol)代替(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯、用乙酰肼代替甲酰肼轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(9.81g，94％)。MSm/e＝234.9[M]+。
c)4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實施例21c)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(9.67g，41.2mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到米白色固體狀標題化合物(6.57g，76％)。MSm/e＝209.0[M+H]+。
d)9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮按照實施例21d)所述的方法，用4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(9.44g，30.9mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉化得到白色固體狀標題化合物(4.83g，63％)。MSm/e＝248.9[M]+。
e)3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例21e)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(2.49g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(1.19g，35％)。MSm/e＝344.0[M+H]+。
f)3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜-10-甲酸乙酯(800mg，2.33mmol)、乙醇(10mL)和氫氧化鈉水溶液(1N，9.31mL，9.31mmol)的混合物在80℃下攪拌30分鐘。將該混合物蒸發，將殘余物溶于水(10mL)并用HCl水溶液(1N，9mL)調節至pH＝1.5。將形成的懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，過濾，用水(20mL)洗滌并真空干燥。將淺黃色固體懸浮在二乙二醇二丁醚(3.0mL)中并在200℃及氮氣氛下攪拌88小時。將該懸浮液用庚烷(15mL)處理并在0℃下攪拌30分鐘，過濾并用庚烷(5mL)洗滌。真空干燥得到淺棕色固體狀標題化合物(409mg，65％)。MSm/e＝272.0[M+H]+。
g)3，10-二氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2b)所述的方法，用3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(300mg，1.10mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜轉化得到米白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶15∶10-0∶90∶10，106mg，31％)。MSm/e＝306.1[M]+。
實施例373，10-二氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例21b)所述的方法，用(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯、利用苯甲酰肼代替甲酰肼轉化得到米白色固體狀標題化合物(6.50g，98％)。MSm/e＝297.1[M+H]+。
b)4-氯-2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺按照實施例21c)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(6.34g，21.4mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(5.35g，92％)。MSm/e＝271.0[M+H]+。
c)9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮按照實施例21d)所述的方法，用4-氯-2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(5.24g，19.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉化得到米白色固體狀標題化合物(4.40g，73％)。MSm/e＝311.0[M+H]+。
d)3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例21e)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(3.11g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(1.26g，31％)。MSm/e＝406.2[M+H]+。
e)3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例36f)所述的方法，用3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(1.00g，2.46mmol)代替3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯轉化得到米白色固體狀標題化合物(727mg，88％)。MSm/e＝334.2[M+H]+。
f)3，10-二氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2b)所述的方法，用3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(500mg，1.50mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝85∶5∶10-25∶65∶10，124mg，22％)。MSm/e＝368.1[M]+。
實施例383-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮按照實施例21b)所述的方法，用乙酰肼代替甲酰肼將(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(30.0g，111mmol)轉化得到米白色固體狀標題化合物(28.5g，91％)。MSm/e＝277.0/279.1[M-H]-。
b)4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三扯-3-基)-苯基胺按照實施例21c)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(28.5g，102mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮轉化得到米白色固體狀標題化合物(25.5g，99％)。MSm/e＝251.0/253.1[M-H]-。
c)9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮按照實施例21d)所述的方法，用4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(24.9g，98.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺轉化得到米白色固體狀標題化合物(17.0g，59％)。MSm/e＝291.0/293.2[M-H]-。
d)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯按照實施例21e)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮(16.8g，57.3mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化得到米白色固體狀標題化合物(14.7g，66％)。MSm/e＝388.2/390.1[M+H]+。
e)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸按照實施例21f)所述的方法，用3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(11.5g，29.5mmol)代替3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(3.46g，33％)。MSm/e＝358.1/360.2[M-H]-。
f)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2a)所述的方法，用3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(3.39g，9.41mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(2.12mg，71％)。MSm/e＝316.0/319.9[M+H]+。
g)3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2b)所述的方法，用3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.63mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，88mg，40％)。MSm/e＝349.9/351.9[M]+。
實施例3910-氯-6-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例23所述的方法，用3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并-[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(400mg，1.14mmol)代替3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到米白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝9∶1∶0-4∶5∶1，374mg，89％)。MSm/e＝368.2[M+H]+。
實施例4010-氯-3-乙炔基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例24所述的方法，用10-氯-6-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮雜(450mg，1.22mmol)代替10-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，153mg，42％)。MSm/e＝296.1[M+H]+。
實施例4110-氯-3-環丙基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29所述的方法，用新制備的環丙基氯化鋅溶液(0.38M的THF溶液)代替二乙基鋅溶液、用3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(500mg，1.43mmol)代替3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝25∶45∶20，168mg，38％)。MSm/e＝312.2[M+H]+。
實施例4210-氯-3-氰基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例35所述的方法，用3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.57mmol)代替3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，66mg，39％)。MSm/e＝297.1[M+H]+。
實施例4310，12-二氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.79mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(116mg，0.87mmol)并將形成的懸浮液在室溫下攪拌14天。將該混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋并用碳酸鈉水溶液(2N)洗滌。用乙酸乙酯(20mL)重新萃取后，將合并的各層用水(20mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到白色固體狀標題化合物(64mg，25％)。MSm/e＝322.2[M]+。
實施例4410，12-二氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.75mmol)的DMF(2mL)溶液中于室溫下加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲(81mg，0.41mmol)并攪拌24小時。加入另一份1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲(40mg，0.15mmol)并在室溫下繼續攪拌18小時。將該混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到淺棕色固體狀標題化合物(50mg，20％)。MSm/e＝336.0[M]+。
實施例4510，12-二氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例2b)所述的方法，用3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(210mg，0.89mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，45mg，17％)。MSm/e＝306.1[M]+。
實施例4610-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(690mg，3.09mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入溴(0.48mL，9.3mmol)。將形成的溶液在50℃下攪拌48小時，然后加入NaHCO3水溶液(飽和的)并將該混合物用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶乙醇＝100∶0-97∶3)得到白色結晶固體狀標題化合物(265mg，28％)。MSm/e＝302.0/304.0[M+H]+。
實施例4710-溴-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例46所述的方法，用3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮雜(482mg，2.00mmol)代替9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，二氯甲烷∶乙醇＝100∶1-97∶3，170mg，27％)。MSm/e＝319.9/321.9[M]+。
實施例483-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(7.40g，28.7mmol)的二甲基甲酰胺(240mL)溶液中加入碘(14.6g，57.5mmol)。將形成的混合物在55℃下攪拌6天，然后加入水(3L)和Na2S2O3水溶液(10％，500mL)并將該混合物用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶乙醇＝100∶0-97∶3)得到白色結晶固體狀標題化合物(3.10g，35％)。MSm/e＝383.9[M]+。
實施例493-甲磺酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向甲磺酰胺(690mg，7.26mmol)的DMSO(6mL)溶液中于0℃下加入氫化鈉(55％的礦物油分散液，253mg，5.80mmol)。在室溫下攪拌2小時后，加入3-氟-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(400mg，1.45mmol)并將形成的混合物依次在80℃下攪拌2小時、在130℃下攪拌2小時、在170℃下攪拌17小時。冷卻至室溫后，將形成的混合物用乙酸(0.5mL)、水(20mL)和二氯甲烷(30mL)處理并攪拌10分鐘。將有機層用水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝10∶0-9∶1)得到白色固體狀標題化合物(126mg，25％)。MSm/e＝351.2[M]+。
實施例503-(環丙烷羰基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例49所述的方法，用環丙烷甲酰胺代替甲磺酰胺將10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(400mg，1.45mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-0∶80∶20，36mg，7％)。MSm/e＝341.1[M+H]+。
實施例5110-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(7mg，0.006mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(103mg，0.65mmol)和碳酸氫鈉水溶液(1N，1.4mL，1.4mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液在100℃及氬氣氛下攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋并用水(10mL)和碳酸鈉水溶液(10mL)洗滌。用硫酸鈉干燥，濃縮并用水(10mL)和1，2-二甲氧基乙烷(10mL)洗滌得到米白色固體狀標題化合物(139mg，63％)。MSm/e＝370.0[M+H]+。
實施例5210-氯-3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例52所述的方法，用3，5-二-三氟甲基-苯硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(160mg，57％)。MSm/e＝470.3[M+H]+。
實施例5310-氯-3-(2-氟-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用2-氟-苯硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到米白色固體狀標題化合物(128mg，61％)。MSm/e＝352.2[M+H]+。
實施例5410-氯-3-(2，4-二氟芐基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29所述的方法，用2，4-二氟芐基溴化鋅溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基鋅溶液將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(142mg，62％)。MSm/e＝384.1[M+H]+。
實施例5510-氯-3-(3，4-二氟芐基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29所述的方法，用3，4-二氟芐基溴化鋅溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基鋅溶液將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到淺棕色固體狀標題化合物(86mg，38％)。MSm/e＝384.1[M+H]+。
實施例5610-氯-3-(吡啶-4-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用吡啶-4-基硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(400mg，1.19mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(295mg，74％)。MSm/e＝335.0[M+H]+。
實施例5710-氯-3-(吡啶-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用吡啶-3-基硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(400mg，1.19mmol)轉化得到灰色固體狀標題化合物(205mg，52％)。MSm/e＝335.0[M+H]+。
實施例5810-氯-3-(2-甲苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用2-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(300mg，0.89mmol)轉化得到灰色固體狀標題化合物(300mg，97％)。MSm/e＝347.1[M]+。
實施例593-(3-氨基-苯基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用3-氨基-苯基硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(400mg，1.19mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(300mg，72％)。MSm/e＝349.1[M+H]+。
實施例6010-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用2-甲氧基-苯基硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(400mg，1.19mmol)轉化得到淺黃色固體狀標題化合物(396mg，92％)。MSm/e＝363.1[M]+。
實施例6110-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用3-甲氧基-苯基硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(300mg，0.89mmol)轉化得到米白色固體狀標題化合物(292mg，90％)。MSm/e＝363.1[M]+。
實施例6210-氯-3-(4-甲苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用4-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(300mg，0.89mmol)轉化得到灰色固體狀標題化合物(261mg，84％)。MSm/e＝347.1[M]+。
實施例633-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例51所述的方法，用4-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(300mg，0.89mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(266mg，79％)。MSm/e＝377.1[M]+。
實施例6410-氯-3-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29所述的方法，用二異丙基鋅溶液(1M的甲苯溶液)代替二乙基鋅溶液將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(112mg，63％)。MSm/e＝300.4[M+H]+。
實施例653-丁基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例29所述的方法，用環丙基溴化鋅溶液(0.29M的THF溶液)代替二乙基鋅溶液將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)轉化得到白色固體狀標題化合物(34mg，18％)。MSm/e＝314.1[M+H]+。
實施例6610-氯-3-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)的甲苯(2mL)懸浮液中于氬氣氛下加入乙烯基三丁基錫(0.21mL，0.71mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(34mg，0.03mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(一些晶體)。將形成的混合物在100℃下攪拌18小時。用二氯甲烷稀釋并用碳酸鈉水溶液(半飽和的)和水洗滌，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色固體狀標題化合物(145mg，86％)。MSm/e＝284.1[M]+。
實施例673-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將10-氯-3-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.71mmol)溶于熱的THF(10mL)。冷卻至室溫后，加入二環戊二烯(95μl；0.71mmol)并將反應混合物在該溫度下攪拌18小時。補加二環戊二烯(0.48mL，0.36mmol)并蒸出THF。將形成的懸浮液在160℃及氮氣氛下攪拌18小時并濃縮。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色泡沫狀標題化合物(93mg，38％)。MSm/e＝350.1[M+H]+。
實施例6810-氯-3-三甲基甲硅烷基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(2ml)溶液抽空并用氬氣填充，重復5次。將2-(叔丁基膦)聯苯(16mg，0.05mmol)、四(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿復合物(9mg，0.01mmol)和氟化鉀(172mg，2.97mmol)的混合物加入到該溶液中。在氬氣氛下攪拌5分鐘后，加入水(0.19mL，10.7mmol)和六甲基二硅烷(0.14ml，0.71mmol)并將形成的混合物在100℃下攪拌23小時。補加六甲基二硅烷(0.14mL，0.71mmol)并在100℃下繼續攪拌24小時。將該混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋并用碳酸鈉水溶液(半飽和的)和水洗滌。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色固體狀標題化合物(25mg，13％)。MSm/e＝330.1[M]+。
實施例6910-氯-3-(甲氧基-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(200mg，0.59mmol)的甲醇(2mL)和THF(2mL)懸浮液中于氬氣氛下加入乙酸鈀(II)(13mg，0.06mmol)、三苯基膦(62mg，0.24mmol)和乙酸鈉(5mg，0.06mmol)。將該白色懸浮液抽空并用一氧化碳填充，重復5次，然后在一氧化碳氣氛下于65℃下攪拌18小時。該懸浮液變成溶液。在65℃下繼續攪拌3天。補加甲酸鈉(61mg，0.89mmol)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(21mg，0.03mmol)并將該混合物在60℃下在一氧化碳氣氛下攪拌18小時。用hyflo過濾并真空濃縮。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色固體狀標題化合物(89mg，47％)。MSm/e＝316.1[M+H]+。
實施例7010-氯-3-(丙-1，2-二烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)10-氯-3-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜
向3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮雜(600mg，1.78mmol)的THF(40mL)溶液中加入3-二乙基氨基-1-丙炔(317mg，2.86mmol)、二(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(63mg，0.09mmol)、三苯基膦(14mg，0.05mmol)和三乙基胺(890μL，6.41mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入溴化亞銅(I)(3mg，0.02mmol)。加熱回流15小時后，將該混合物倒在水(20mL)上并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥，濃縮，通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)得到米白色固體狀標題化合物(440mg，67％)。MSm/e＝367.0[M+H]+。
b)10-氯-3-(丙-1，2-二烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將10-氯-3-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.54mmol)溶于二惡烷(2mL)并加入三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復合物(14mg，0.01mmol)和三(五氟苯基)膦(58mg，0.11mmol)。將形成的棕色溶液加熱回流26小時。將形成的混合物倒在水(30mL)上并用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝90∶9∶1)得到黃色固體狀標題化合物(14mg，9％)。MSm/e＝295.0[M]+。
實施例713-(乙酰基-甲基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-(乙酰基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(840mg，2.67mmol)溶于DMF(16mL)并加入六甲基二硅烷鉀(0.91M的THF溶液，3.80mL，3.47mmol)。在室溫下攪拌45分鐘后，加入甲基碘(217μL，3.47mmol)并將形成的混合物繼續攪拌2小時。將形成的混合物在碳酸鈉水溶液(飽和的)和乙酸乙酯之間進行分離。將有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色固體狀標題化合物(234mg，27％)。MSm/e＝329.1[M]+。
實施例7210-氯-3-環丙基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向密封試管中的10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.73mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入環丙基胺(254μl，3.63mmol)并將該混合物在180℃(微波)下攪拌90分鐘。加入碳酸鉀(300mg，2.17mmol)并在180℃(微波)下繼續攪拌60分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液(飽和的)洗滌并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥，通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-10∶70∶20)得到棕色固體狀標題化合物(15mg，7％)。MSm/e＝313.1[M+H]+。
權利要求
1.式I的鹵素取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫、鹵素、低級烷基、Si(CH3)3或被鹵素取代的低級烷基，或者是低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷氧基，或者是低級鏈烯基、低級鏈烯基氧基、CN、二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基、任選地被低級烷基、氨基或低級烷氧基取代的芳基，或者是芳氧基、雜芳基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基、環烷基、雜環烷基、-O(CH2)mOH、-CO(O)-低級烷基、-NR’2或-C≡C-R”；R’是氫、低級烷基、環烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-環烷基、-S(O)2-低級烷基或未取代的或者被一個或兩個選自下列的取代基所取代的芳基鹵素或被鹵素取代的低級烷基；R”是氫、-Si(CH3)3、低級烷基、環烷基或-(CH2)m-O-低級烷基；R2是氫、甲基或芳基；R3是鹵素；R4是氫或鹵素；n是1或2；m是1、2或3。
2.式I-A的鹵素取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫、鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基，或者是低級烷氧基或被鹵素取代的低級烷氧基，或者是低級鏈烯基、低級鏈烯基氧基、CN、芳基，或者是芳氧基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-O(CH2)mOH、-NR’2或-C≡C-R”；R’是氫、低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-環烷基、-S(O)2-低級烷基或未取代的或者被一個或兩個選自下列的取代基所取代的芳基鹵素或被鹵素取代的低級烷基；R”是氫、-Si(CH3)3、低級烷基、環烷基或-(CH2)m-O-低級烷基；R2是氫、甲基或芳基；R3是鹵素；R4是氫或鹵素；n是1或2；m是1、2或3。
3.根據權利要求1所述的式I化合物，其中R3是氯。
4.根據權利要求3所述的式I化合物，其中R2是氫。
5.根據權利要求4所述的式I化合物，所述的化合物是10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(2-氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(2，2-二氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙烯基氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-二甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-芐基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-硫代嗎啉-4-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-咪唑-1-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-乙酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-丙-1-炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-環丙基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-環丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-芐基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-氰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(吡啶-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-丁基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(甲氧基-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-(丙-1，2-二烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-(環丙烷羰基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-氯-3-環丙基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
6.根據權利要求3所述的式I化合物，其中R2是甲基。
7.根據權利要求6所述的式I化合物，所述的化合物是3，10-二氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-乙炔基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-氯-3-環丙基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-氯-3-氰基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
8.根據權利要求1所述的式I化合物，其中R3是溴。
9.根據權利要求8所述的式I化合物，所述的化合物是10-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-溴-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
10.根據權利要求1所述的式I化合物，其中R3是碘。
11.根據權利要求10所述的式I化合物，所述的化合物是3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
12.制備權利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括將式II化合物 與鹵化劑反應以得到式I化合物 其中R1、R2、R3、R4和n如權利要求1所述，并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽。
13.通過權利要求12所述的方法或通過等同的方法制得的權利要求1所述的式I化合物。
14.含有權利要求1所述的一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。
15.用于治療與GABA Aα5亞單位有關的選自認知增強或認知障礙的疾病的權利要求14所述的藥物。
16.用于治療阿耳茨海默氏病的權利要求15所述的藥物。
17.權利要求1所述的式I化合物在制備用于治療認知增強、認知障礙、焦慮或精神分裂癥的藥物中的用途。
18.權利要求1所述的式I化合物在制備用于治療阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
19.以上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)的鹵素取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽。該化合物可用作認知增強劑，用于治療認知障礙、焦慮、阿耳茨海默氏病和精神分裂癥。
文檔編號A61K31/55GK101084220SQ200580043701
公開日2007年12月5日 申請日期2005年10月11日 優先權日2004年10月20日
發明者H·柯納斯特, A·W·托馬斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司