專利名稱：一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是對托特羅定藥物的前體化合物5-羥甲基托特羅定劑型的改進，進一步 講是公開一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，本發明還提供了所述制劑的制備方法，屬于醫 學制藥技術領域。
背景技術：
本發明涉及的藥物托特羅定(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)3苯 基丙胺是毒蕈堿受體拮抗劑，可用來治療膀胱的過度活動。臨床研究證明，托特羅定經口服 進入體內后在肝臟中經酶CYP2D6轉化為不同代謝物，其中起主要藥效作用的是5-羥甲基 托特羅定。由于個體間肝代謝酶的差異，口服托特羅定，引起體內代謝產物成分和含量不 同，導致對不同患者藥效區別很大，不利于劑量的控制，并引起口干、便秘等不良反應。若采 用普通注射方式給藥，作為長期治療藥物，每日一次或多次的注射方式顯然將增加患者的 痛苦與不適。研究還表明，口服5-羥甲基托特羅定，生物利用度很低，因此，需要開發一種 非口服的5-羥甲基托特羅定劑型，可以均勻地釋放藥物，增加療效，避免或減少不良反應， 增加藥物生物利用度。將藥物以凝膠的形式進行皮外給藥，比貼劑使用更方便，且用藥部位為非密閉狀 態，對皮膚的刺激也小。但大多數凝膠涂抹后無保護層存在，制劑可被衣物等帶走，引起藥 效降低，并易造成污染。因此，需要對凝膠基質進行優化，令其涂后迅速干燥，形成柔韌的薄 膜，使藥物能穩定、持續地經皮釋放，同時凝膠應光滑細膩，用后皮膚無異物感。目前對相關 基質的報道還較少，有必要深入研究。醫藥級有機硅彈性體，也稱為硅凝膠，是由醫藥級乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅 油經鉬金催化體系加成聚合形成的新型高分子聚合物彈性體，具有優異的透過性能，能提 高活性藥物組分在皮膚上的滲透性，從而提高了藥物的生物利用度，這種優點使其非常適 合用于藥物緩釋、控釋配方體系。在經皮給藥系統中，骨架材料采用疏水性的有機硅彈性體 凝膠，能使藥物緩慢滲透，改善釋放性質。

發明內容
本發明提供一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，外用涂抹經皮給藥，解決了克服口 服制劑生物利用度低、不良反應多的缺點。本發明還提供了 5-羥甲基托特羅定凝膠劑的制備方法，適用于工業化生產。本發明提供的5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，主要包括以下組分(質量％ )1 5% 5-羥甲基托特羅定，0.5 10%凝膠基質，0.5 10%成膜基質，0.5 5%有機硅彈性體，1 20%經皮滲透促進劑，0 10% pH調節劑，5 20%保濕劑，10 30%乙醇及余量的蒸餾水。所述成膜基質為羥烷基纖維素類聚合物；所述有機硅彈性體為乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅油經鉬金催化體系的聚合物。
所述經皮滲透促進劑，PH調節劑，保濕劑和溶劑，可選擇透皮凝膠制劑中經常使用的常規試劑。本發明優選5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，包括以下組分(質量％ )1 5% 5-羥甲基托特羅定，0. 5 2%卡波姆，1 3%羥丙基纖維素，0. 5 3% 有機硅彈性體，5 10% N-甲基吡咯烷酮，0. 5 3%三乙醇胺，5 10%甘油，10 30% 乙醇及余量的蒸餾水。本發明5-羥甲基托特羅定凝膠制劑的制備方法，包括以下步驟將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入保濕劑、經 皮滲透促進劑和蒸餾水配成溶液；再將凝膠基質、成膜基質和有機硅彈性體混勻，一起撒入 上述溶液中，IOOrpm速度下攪拌24h至完全溶脹，滴加pH調節劑調節pH值至7，即得。本發明的有益效果是1、5_羥甲基托特羅定可以經皮吸收，發揮全身作用，避免或減少口服產生的不良 反應。2、凝膠制劑中含有干燥后能形成柔韌性膜的成膜基質，外用涂抹于大腿、腹部、上 臂或肩膀等部位，能迅速在所選皮膚區域形成柔韌耐磨的薄膜，避免了普通凝膠可被衣物 帶走的弊端，同時用藥部位為非密閉狀態，透氣性好。詳見效果實施例1。3、凝膠基質中含有特殊輔料有機硅彈性體，它能顯著改善凝膠體系的分散性、柔 軟度、濕潤度、光澤度等性質，制備的凝膠光滑、晶瑩、細膩，用后皮膚無異物感，藥物持久緩 慢釋放，經皮吸收效果好，使用方便，提高患者順應性。詳見效果實施例2。


圖1是實施例1制備凝膠體外透皮累積釋放量_時間曲線。圖2是實施例2制備凝膠體外透皮累積釋放量_時間曲線。圖3是實施例3制備凝膠體外透皮累積釋放量_時間曲線。圖4是實施例4制備凝膠體外透皮累積釋放量_時間曲線。圖5是實施例5制備凝膠體外透皮累積釋放量_時間曲線。圖6是對家兔涂抹實施例3制備凝膠及靜脈注射5-羥甲基托特羅定溶液后的血 藥濃度-時間曲線。
具體實施例方式本發明的具體實施方法，由下列實施實例舉例說明，但本發明的保護范圍不局限 于此。實施例15-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計)5_羥甲基托特羅定lg，卡波姆9801.5g，氮酮 5g，甘油10g，氫氧化鈉2. 5g，乙醇30ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、氮酮 和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的卡波姆980，將其撒入上述溶液中，IOOrpm速度下機械 攪拌24h至完全溶脹，加入氫氧化鈉調節pH值至7，即得。
實施例25-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計)5_羥甲基托特羅定3g，羥丙基纖維素3g，亞 油酸5g，丙二醇10g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入丙二醇、亞 油酸和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素，將其撒入上述溶液中，IOOrpm速 度下機械攪拌24h至完全溶脹，即得。 實施例35-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計)5_羥甲基托特羅定3g，羥丙基纖維素1.5g， 卡波姆9801g，有機硅彈性體(Pharmat，廣州標美藥用輔料有限公司)0. 5g，N-甲基吡咯烷 酮5g，甘油10g，三乙醇胺2g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲 基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機硅彈性 體，混勻后一起撒入上述溶液中，IOOrpm速度下機械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調 節PH值，即得。實施例45-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計)5_羥甲基托特羅定lg，羥丙基纖維素lg，卡波 姆9802g，有機硅彈性體(Pharmat，廣州標美藥用輔料有限公司)3g，N-甲基吡咯烷酮10g， 甘油5g，三乙醇胺3g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲 基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機硅彈性 體，混勻后一起撒入上述溶液中，IOOrpm速度下機械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調 節PH值，即得。實施例55-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計)5_羥甲基托特羅定5g，羥丙基纖維素3g，卡 波姆9800. 5g，有機硅彈性體(Pharmat，廣州標美藥用輔料有限公司)0. 5g，N-甲基吡咯烷 酮5g，甘油10g，三乙醇胺lg，乙醇30ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲 基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機硅彈性 體，混勻后一起撒入上述溶液中，IOOrpm速度下機械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調 節PH值，即得。效果實驗例1凝膠外觀、成膜性、粘度和涂抹后皮膚感覺考察實施例1 5中凝膠制劑的外觀、成膜性、粘度和涂抹后皮膚感覺，結果見下 表 結果表明，羥丙基纖維素可使凝膠具有成膜性，減少涂抹后的異物感，但單用其為 凝膠基質時，低濃度時形成的凝膠粘度過小，加入卡波姆和有機硅彈性體后，制得凝膠既可 形成薄膜，粘度也適中，凝膠光滑細膩，涂抹后皮膚感覺舒適，無異物感。效果實驗例2凝膠體外透皮實驗將健康小鼠斷頸處死，立刻剪下其腹部皮膚，用刀片仔細刮掉鼠毛，并除去皮下脂 肪組織和黏液組織，注意不要破壞角質層，用生理鹽水洗凈，置冰箱中保存備用。按照實施例1 5制備凝膠。從冰箱中取出鼠皮，恢復至室溫，用生理鹽水反復沖 洗鼠皮，再用濾紙輕輕擦干。使用Franz擴散池，將皮膚固定在供給室和接收室之間，使角 質層面向供給室，兩室有效接觸面積為0. 636cm2。精密稱取一定質量的凝膠劑，置供給室中 涂勻，并與皮膚密切接觸。于接收室中加入磷酸鹽緩沖液(PBS) 5ml (pH7. 4，10mmol/L)，水浴 溫度為(32士0. 5)°C，恒速 200r/min，分別于 lh、2h、4h、6h、8h、IOh 和 12h 定時取樣 5ml (立 即補回5ml新鮮介質)，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，HPLC測定接收液中藥物濃度。每批凝膠做 6組平行實驗。HPLC條件為XDB C18柱5 μ m, 4. 5謹X 250謹，柱溫40°C，檢測波長283nm，流動相 為 lOmmol/L 醋酸緩沖液(pH3. 0)-甲醇(50 50)，流速 lml/min。按照下式計算透皮累積釋放量Q ( μ g · cm-2) 式中，Qn為第η次取樣時的透皮累積釋放量(μ g MnT2^V為接受液體積OiilhCi 為第i次取樣時接收液中測得藥物濃度(μ g · cm_2 · πιΓ1)，S為有效滲透面積(cm2)。再按照下式計算透皮穩態滲透速率Jss ( μ g · cm-2 · IT1)Jss = dQ/dt式中，t為透皮時間(h)。五批凝膠透皮釋放結果如下 結果顯示，五批凝膠透皮速率不同，其中，實施例3透皮速率最大，優于單獨用羥 丙基纖維素或卡波姆作基質，也優于實施例4、5。凝膠的透皮累積釋放量_時間曲線見說明 書附圖1 5。效果實驗例3凝膠藥代實驗取健康成熟雄性家兔，重量為1. 5 2. 5kg，分為靜脈注射(i. v.)組和凝膠組，每 組3只家兔。實驗前一天，肌肉注射30mg/kg戊巴比妥鈉麻醉凝膠組家兔，然后用剪刀將背 部毛除去，皮膚不能有破損，除毛部位用記號筆標記(大小為8X8cm2)，禁食12h。實驗時， 將實施例3制備的凝膠劑涂抹在除毛部位，注意涂抹均勻，給藥后用紗布在周圍固定，防止 動物將藥物擦掉。同時對另一組家兔靜脈注射5-羥甲基托特羅定溶液。實驗過程中，家兔 自由進水。給藥后，分別在0，15，301^11，1，2，4，6，8，10，12，24，36，4811耳緣靜脈取血，收集 Iml血液，置含20 μ 1肝素的EP管中，13, OOOrpm離心IOmin分離血漿，于_20°C冰箱保存待 測。取100 μ 1血漿，分別加入100 μ 1內標溶液，100 μ 1乙腈-水(80 20, ν/ν), 溶液加入3ml提取試劑(乙醚二氯甲烷=3 2，ν/ν)，渦流混合30s，振蕩lOmin，離心 5min (3500rpm)，取上清液于30°C下氮氣吹干，殘余物加150 μ 1流動相溶解，取20 μ 1進行 LC/MS/MS 分析。靜脈注射5-羥甲基托特羅定及涂抹實施例3制備凝膠后，家兔藥代實驗結果如 下 結果表明，實施例3所制凝膠可平穩緩慢釋放，生物利用度高于10%，具有一定臨床使用意義。藥后血藥濃度-時間曲線見說明書附圖6。
權利要求
一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，主要包括以下組分(質量％)1～5％ 5-羥甲基托特羅定，0.5～10％凝膠基質，0.5～10％成膜基質，0.5～5％有機硅彈性體，1～20％經皮滲透促進劑，0～10％pH調節劑，5～20％保濕劑，10～30％乙醇及余量的蒸餾水。
2.根據權利要求1所述的凝膠劑，其特征在于所述成膜基質為羥烷基纖維素類聚合物；所述有機硅彈性體為乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅油經鉬金催化體系的聚合物。
3.根據權利要求1或2所述的凝膠制劑，包括以下組分(質量％):1 5% 5-羥甲 基托特羅定，0. 5 2%卡波姆，1 3%羥丙基纖維素，0. 5 3%有機硅彈性體，5 10% N-甲基吡咯烷酮，0. 5 3%三乙醇胺，5 10%甘油，10 30%乙醇及余量的蒸餾水。
4.根據權利要求1或2所述凝膠制劑的制備方法，其特征在于將5-羥甲基托特羅 定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入保濕劑、經皮滲透促進劑和蒸餾水配成溶 液；再將凝膠基質、成膜基質和有機硅彈性體混勻，一起撒入上述溶液中，IOOrpm速度下攪 拌24h至完全溶脹，滴加pH調節劑調節pH值至7，即得。
全文摘要
本發明提供一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，外用涂抹經皮給藥，解決了克服口服制劑生物利用度低、不良反應多的缺點。主要由5-羥甲基托特羅定、凝膠基質、成膜基質、有機硅彈性體、經皮滲透促進劑、pH調節劑、保濕劑等制成，使用時凝膠劑中含有干燥后能形成柔韌性膜的成膜基質，外用涂抹于大腿、腹部、上臂或肩膀等部位，能迅速在所選皮膚區域形成柔韌耐磨的薄膜，防止凝膠被衣物帶走，同時用藥部位為非密閉狀態，透氣性好。含有的有機硅彈性體，它能顯著改善凝膠體系的分散性、柔軟度、濕潤度、光澤度等性質，制備的凝膠光滑、晶瑩、細膩，用后皮膚無異物感，藥物持久緩慢釋放，經皮吸收效果好，使用方便，提高患者順應性。
文檔編號A61P13/10GK101843579SQ20101017695
公開日2010年9月29日 申請日期2010年5月20日 優先權日2010年5月20日
發明者劉喜明, 孫鳳英, 孟慶繁, 李又欣, 滕利榮, 睢誠, 顧景凱 申請人:李又欣;顧景凱;滕利榮