專利名稱：用于治療免疫炎癥性紊亂的治療方案的制作方法
用于治療免疫炎癥性紊亂的治療方案
背景技術：
在免疫炎癥性紊亂治療的二期臨床開發中，潑尼松龍和雙嘧達莫的組合是口服可 用的協同藥物候選者。協同藥物包括兩種化合物，其被設計為通過多種通路起到協同作用， 以提供兩種組分單獨施用并在相同劑量水平下都不能達到的治療效果。潑尼松龍和雙嘧達 莫的組合被設計為選擇性地增強潑尼松龍的抗炎和免疫調節活性的某些元素，而不重復類 固醇的副作用。適當的配方對于最大化協同藥物組合的治療效果是必要的。 發明概要一個方面，本發明特征性地描述了用于對需要的受試者治療免疫炎癥性紊亂的方 法，所述方法包括向受試者給予(例如每天一次，兩次或三次)單位劑型，所述單位劑型包 含包衣到酸性珠粒上的并被配制成控釋的雙嘧達莫。該單位劑型可以包括40至400mg之 間的雙嘧達莫(例如45mg、90mg、180mg或360mg)。在一些實施方式中，將雙嘧達莫以例如， 1 0.8,1 0.6,1 0. 7,1 0.9,1 1,1 1. 1 或 1 1. 2 的重量比(雙嘧達莫酒 石酸)包衣到酒石酸珠粒上。在某些實施方式中，雙嘧達莫可以用控釋包衣(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯 55，Surelease HPMC E5，或 Eudragit LlOO Eudragit S100)進行包衣。在進一步的其他實施方式中，單位劑型包含被配制成速釋的雙嘧達莫。被配制成 控釋的雙嘧達莫的百分率為雙嘧達莫在單位劑型中占20%和100%之間(例如，從50%至 80%、55%至85%、60%至90%、65%至95%、45%至75%、45%至 55%、50% 至 60%、55% 至 65%、70%至 80%、75%至 85%、80%至 90%、或 85%至 95% )。在另一個實施方式中，該方法進一步包括向受試者給予皮質類固醇(例如潑尼松 龍、潑尼松、布地奈德、甲潑尼龍、氟替卡松、倍他米松或地夫可特)。皮質類固醇可以以兩個 獨立的劑量給予。例如，第一劑量可以以包含從0. 75至3. 75mg(例如1. 5至2. 5mg、0. 75 至2.0mg、2.0至3.75mg、0.9mg或1.8mg)的潑尼松龍或其相當量(equivalent)、等效量 (equipotent)的另外的皮質類固醇(another corticosteroid)的單位劑量制劑給予(例 如在醒來時)，和第二劑量在第一劑量后的8小時內(例如在第一劑量后的4-6、3-5或2-4 小時)以包含從 0. 75 至 3. 75mg (例如 0. 75 至 1. 25mg、l. 5 至 2. 5mg、0. 75 至 2. Omg,2. 0 至 3. 75mg、0. 9mg或1. 8mg)的潑尼松龍或其相當量、等效量的另外的皮質類固醇的單位劑量 制劑給予。皮質類固醇的第一和第二劑量可以被配制成速釋或控釋，第一劑量可以被配制 成速釋和第二劑量為控釋，或第一劑量可被配制成控釋和第二劑量為速釋。在一個特定的 實施方式中，第一劑量以包括從1.0至2. 5mg潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固 醇、被配制成速釋的單位劑量制劑給予，和第二劑量以包括從0. 75至2. Omg潑尼松龍或相 當量、等效量的另外的皮質類固醇、被配制成控釋的單位劑量制劑給予。在相關的方面中，本發明特征性描述了單位劑型(in unit dosage form)的藥物 組合物，所述單位劑型包含包衣到酒石酸珠粒上并被配制成控釋的雙嘧達莫。單位劑型可
5以包含40和400mg之間(例如45mg、90mg、180mg或360mg)的雙嘧達莫。在一些實施方式 中，將雙嘧達莫以例如，1 0.8,1 0.6,1 0. 7,1 0.9,1 1,1 1. 1 或 1 1. 2 的
重量比(雙嘧達莫酒石酸)包衣到酒石酸珠粒上。在某些實施方式中，雙嘧達莫可以用控釋包衣(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯 55，Surelease HPMC E5，或 Eudragit LlOO Eudragit S100)進行包衣。在進一步的其他實施方式中，單位劑型包括被配制成速釋的雙嘧達莫。被配制成 控釋的雙嘧達莫百分率可以為雙嘧達莫在單位劑型中占20%和100%之間(例如，從50% 至 80%、55% 至 85%、60% 至 90%、65% 至 95%、45% 至 75%、45% 至 55%、50% 至 60%、 55%至 65%、70%至 80%、75%至 85%、80%至 90%、或 85%至 100% )。這種單位劑型可以進一步包括向受試者給予皮質類固醇(例如潑尼松龍、潑尼 松、布地奈德、甲潑尼龍、氟替卡松、倍他米松或地夫可特)。皮質類固醇的制劑可以是從 0. 75 至 3. 75mg (例如 1. 5 至 2. 5mg、0. 75 至 2. Omg,2. 0 至 3. 75mg、0. 9mg 或 1. 8mg)的潑尼 松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固醇。皮質類固醇可以被配制成控釋或速釋，或控 釋和速釋的組合。被配制成控釋的皮質類固醇的百分率可以為20%和100%之間(例如， 從 50% 至 80%、55% 至 85%、60% 至 90%、65% 至 95%、45% 至 75%、45% 至 55%、50% 至 60%、55%至 65%、70%至 80%、75%至 85%、80%至 90%、或 85%至 100% )。被配制成 控釋的皮質類固醇可以被配制成在給藥后的例如2-8小時、4-6小時或3-5小時釋放出主 要部分的皮質類固醇。在一個特定的實施方式中，單位劑型包括0. 75至3. 75mg的潑尼松 龍，其中30 %至60 %、40 %至70 %、50 %至80 %或60 %至90 %的潑尼松龍被配制成速釋， 和10%至40%、20%至50%、30%至60%或40%至70%的潑尼松龍被配制成控釋。在某 些實施方式中，雙嘧達莫被包衣到酸性珠粒上。在其他實施方式中，雙嘧達莫被配制成同質 珠粒。在其他方面，發明特征性地描述了單位劑型的藥物組合物，所述單位劑型包括40 至400mg的被配制成控釋的雙嘧達莫(例如45mg、90mg、180mg或360mg)，和0. 75至3. 75mg 的被配制成控釋或速釋的潑尼松龍(例如1. 5至2. 5mg、0. 75至2. Omg,2. Omg至3. 75mg、 0. 9mg或1. 8mg)或相當量、等效量的另外的皮質類固醇。在某些實施方式中，單位劑型包括被配制成速釋的雙嘧達莫。被配制成控釋的 雙嘧達莫的百分率可以為雙嘧達莫在單位劑型中占20%和100%之間(例如，從50%至 80%、55%至85%、60%至90%、65%至95%、45%至75%、45%至55%、50%至60%、55% 至 65%、70%至 80%、75%至 85%、80%至 90%、或 85%至 95% )。在其他實施方式中，單位劑型包括被配制成控釋和速釋組合的皮質類固醇。被配 制成控釋的皮質類固醇的百分率為在20 %和100 %之間(例如，從50 %至80 %、60 %至 80%、30%至60%、40%至70%、45%至75%、或80%至100% )。被配制成控釋的皮質類 固醇可以被配制成在給藥后例如2-8小時、4-6小時或3-5小時釋放出主要部分的皮質類 固醇。在一個特定的實施方式中，單位劑型包括0. 75至3. 75mg的潑尼松龍，其中30%至 60%、40%至70%、50%至80%或60%至90%的潑尼松龍被配制成速釋，且10%至40%、 20 %至50 %、30 %至60 %或40 %至70 %的潑尼松龍被配制成控釋。在某些實施方式中，本發明的藥物組合物包括含有被配制成控釋的潑尼松龍的內 核和含有被配制成速釋的潑尼松龍的外包衣。例如，內核能包括0. 75至1. 25mg (例如0. 75
6至1. lmg、0. 65至1. lmg、0. 80mg至1. Omg、或0. 9mg)的被配制成控釋的潑尼松龍，和外包 衣包含 1. 25 至 2. 25mg(例如 1. 5 至 2. Omg、1. 6 至 2. Omg、1. 7mg 至 2. Omg、或 1. 8mg)的被 配制成速釋的潑尼松龍。在其他實施方式中，通過具有包含0. 25至0. 75mg (例如0. 35至 0. 65mg、0. 35至0. 75mg、0. 25mg至0. 55mg、或0. 45mg)的被配制成控釋的潑尼松龍的內核， 和包含 0. 75 至 1. 25mg (例如 0. 75 至 1. lmg、0. 65 至 1. lmg、0. 80mg 至 1. Omg、或 0. 9mg)的 被配制成速釋的潑尼松龍的外包衣，而降低了藥丸的尺寸并增加了給藥方案。本發明還特征性描述了藥劑盒，其包括任意前述藥物組合物和用于給予(例如每 天一次、兩次或三次)藥物組合物以治療免疫炎癥性疾病的說明。在任意上述方法、組合物和藥劑盒的實施方式中，本發明的藥物組合物包含被配 制成單位劑型的皮質類固醇，其具有的在體外條件下的溶出釋放特性為在測試的前兩個小 時內釋放出至少55%、60%、65%、70%或75%皮質類固醇，所述體外條件為使用USP溶出 裝置No. 1并在37°C 士0. 5°C和IOOrpm下，前兩個小時在作為溶出介質的0. IN HCl中，之 后在作為介質的PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中。理想的是，被配制成單位劑量的皮質類固醇具 有的在體外條件下的溶出釋放特性為測試的前30分鐘、45分鐘或60分鐘內釋放出至少 50%、55%、60%、65%、70%或75%皮質類固醇，其中，所述體外條件為使用USP溶出裝置 No. 1并在37°C 士0.5°C和IOOrpm下，前兩小時在作為溶出介質的0. IN HCl中，之后在作為 介質的pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中。在任意上述方法、組合物和藥劑盒的進一步的其他實施方式中，本發明的藥物組 合物包含被配制成單位劑型的雙嘧達莫，其具有的在體外條件下的溶出釋放特性為在測試 的前兩個小時內釋放出至少 10-55 % (即 15 % -55 %、20-55 %、25-55 %、25-45 %、35-55 %、 30-45%或40-55% )雙嘧達莫和在8小時內釋放出不少于80%、82%、84%、86%、88%、 90%、91%、93%、95%或97%雙嘧達莫，其中，所述體外條件為使用USP溶出裝置No. 1并在 370C 士0. 5°C和IOOrpm下，前兩小時在作為溶出介質的0. IN HCl中，和之后在作為介質的 含有0. 25%十二烷基硫酸鈉的pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中。在任意上述方法、組合物和藥劑盒的進一步實施方式中，本發明的藥物組合物包 含被配制成單位劑型的雙嘧達莫，在向進食患者(正常早餐)給藥后，其所具有的吸收速率 常數為 0. 20 至 0. 40,0. 22 至 0. 42,0. 24 至 0. 44,0. 26 至 0. 46,0. 28 至 0. 48,0. 30 至 0. 50、 0. 32 至 0. 52,0. 34 至 0. 54,0. 36 至 0. 56,0. 38 至 0. 58,0. 40 至 0. 60,0. 42 至 0. 62,0. 44 至 0. 64,0. 46 至 0. 66,0. 48 至 0. 68,0. 50 至 0. 70,0. 52 至 0. 72,0. 54 至 0. 74,0. 56 至 0. 76、 0. 58 至 0. 78,0. 60 至 0. 80,0. 62 至 0. 82,0. 64 至 0. 84,0. 66 至 0. 86,0. 68 至 0. 88,0. 70 至 0. 90,0. 72 至 0. 92,0. 74 至 0. 94,0. 76 至 0. 96,0. 78 至 0. 98,0. 30 至 0. 66,0. 33 至 0. 69、 0. 36 至 0. 72,0. 39 至 0. 75,0. 43 至 0. 78,0. 46 至 0. 80,0. 49 至 0. 83,0. 52 至 0. 86、或 0. 55 至 0.891/hr。術語“吸收速率常數”是指在涉及12位或更多位受試者在正常早餐之后的藥代動 力學研究中針對雙嘧達莫所觀察到的平均吸收速率常數，如實施例9中所描述。所述吸收 速率常數可以通過測量每個進食后服藥的受試者體內的雙嘧達莫的循環濃度，并采用商業 上可用的算法擬合每個個體受試者的所得數據而進行確定，如實施例9所描述。如本文所使用，術語“治療”是指出于預防和/或治療目地給予藥物組合物。“預 防疾病”是指對還沒有患有、但屬于易感染特種疾病的或處于患特種疾病的其他風險中的受試者的預防性治療。“治療疾病”或用于“治療性治療”是指向已經患病的受試者者給予 治療，以便改善或穩定受試者的狀況。因此，在權利要求和實施方式中，治療是出于治療或 預防目地向受試者給藥。術語“免疫炎癥性紊亂”包括各種的狀況，包括自身免疫疾病、增生性皮膚疾病和 炎癥性皮膚病。免疫炎癥性紊亂通過炎癥過程、免疫系統失調(dysregulation)和不需要 的細胞增殖而導致健康組織的破壞。免疫炎癥性紊亂的實例有尋常痤瘡；急性呼吸窘迫綜 合征；阿狄森氏病；過敏性鼻炎；過敏性眼內炎癥性疾病，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相 關性小血管血管炎；強直性脊柱炎；關節炎，哮喘；動脈粥樣硬化；特應性皮炎；自身免疫性 溶血性貧血；自身免疫性肝炎；白塞氏(Behcet's)病；貝耳氏麻痹；大皰性類天皰瘡；腦缺 血；慢性阻塞性肺病(COPD)；肝硬化；寇甘氏(Cogan's)綜合征；接觸性皮炎；克羅恩氏病； 柯興氏(Cushing’ s)綜合征；皮肌炎；糖尿病；盤狀紅斑狼瘡；嗜酸性細胞性筋膜炎；結節 性紅斑；剝脫性皮炎；纖維肌痛；局部性腎小球硬化癥；巨細胞動脈炎；痛風；痛風性關節 炎；移植物抗宿主疾病；手濕疹；過敏性紫癜；妊娠皰疹；多毛癥；特發性角膜鞏膜炎；特發 性肺纖維化；特發性血小板減少性紫癜；炎癥性腸或胃腸紊亂，炎癥性皮膚病；扁平苔蘚； 狼瘡性腎炎；淋巴瘤性氣管支氣管炎；黃斑水腫；多發性硬化癥；重癥肌無力；肌炎；骨關 節炎；胰腺炎；妊娠性類天皰瘡；尋常天皰瘡；結節性多動脈炎；風濕性多肌痛；陰囊瘙癢； 搔癢癥/炎癥，銀屑病；銀屑病關節炎；類風濕性關節炎；復發性多軟骨炎；酒渣鼻(例如由 結節病、硬皮病、斯威特氏綜合征、系統性紅斑狼瘡、蕁麻疹、帶狀皰疹相關性疼痛、其他疾 病引起的)；結節病；硬皮病；節段性腎小球硬化；感染性休克綜合征；肩腱炎或滑囊炎；舍 格倫氏綜合征；斯蒂爾氏病；中風誘發的腦細胞死亡；斯威特氏病(Sweet’ s disease)；系 統性紅斑狼瘡；系統性硬化病；高安氏(Takayasu’ s)動脈炎；顳動脈炎；中毒性表皮壞死 松解癥；結核病；I型糖尿病；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；血管炎；和韋格納氏肉芽腫病。“皮質類固醇”是指任意的天然存在的或合成的類固醇激素，其可以衍生自膽固醇 和并具有氫化環戊烷多氫菲環系統的特征。天然存在的皮質類固醇通常由腎上腺皮質生 成。合成的皮質類固醇可以被鹵化。活性需要的功能基團包括在Δ4位的雙鍵、C3酮和 C20酮。皮質類固醇可以具有糖皮質激素和/或鹽皮質激素活性。在優選實施方式中，皮 質類固醇是潑尼松龍。示范的皮質類固醇是11- α，17- α，21-三羥基孕_4_烯_3，20- 二 酮；11-β，16-α，17，21-四羥基孕 _4_ 烯 _3，20_ 二酮；11-β，16-α，17，21-四羥基孕-1， 4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羥基 _6_α-甲基孕-4-烯 _3，20-二酮；11-脫 氫皮質酮；11-脫氧皮質醇；11-羥基-1，4-雄二烯-3，17- 二酮；11-酮基睪酮；14-羥基 雄-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羥基黃體酮；16-甲基皮質醇；17，21-二羥基-16-α -甲 基孕-1,4,9(11)-三烯-3，20- 二酮；17- α -羥基孕-4-烯_3，20- 二酮；17- α -羥基孕烯 醇酮；17-羥基-16-β -甲基-5-β-孕-9 (11)-烯-3，20-二酮；17-羥基-4，6，8 (14)-孕 三烯-3，20-二酮；17-羥基孕-4，9 (11)-二烯-3，20-二酮；18-羥基皮質酮；18-羥基可的 松；18-氧代皮質醇；21-乙酰氧基孕烯醇酮；21-去氧醛固酮；21-去氧可的松；2-去氧蛻 皮激素；2-甲基可的松；3-去氫蛻皮激素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇_3，11-二酮； 6，17，20-三羥基孕-4-烯-3-酮；6-α-羥基皮質醇；6_ α -氟潑尼龍，6_ α -甲潑尼龍， 6- α -甲潑尼龍-21-醋酸酯，6- α -甲潑尼龍21半琥珀酸鈉鹽，6_ β -羥基皮質醇，6_ α， 9- α - 二氟潑尼龍21-醋酸酯17- 丁酸酯，6-羥基皮質酮；6_羥基地塞米松；6_羥基潑尼松
8龍；9-氟可的松；阿氯米松雙丙酸酯；醛固酮；阿爾孕酮；alphaderm ；阿馬地酮；安西奈德； 阿那孕酮；雄烯二酮；阿奈可他醋酸酯；倍氯米松；倍氯米松雙丙酸酯；倍他米松17-戊酸 酯；倍他米松醋酸鈉；倍他米松磷酸鈉；倍他米松戊酸酯；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮； 氯地孕酮；氯潑尼松；氯潑尼松醋酸酯；膽固醇；環索奈德；氯倍他索；氯倍他索丙酸酯；氯 倍他松；氯可托龍；氯可托龍特戊酸酯；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質酮；皮質醇；皮質醇醋酸 酯；皮質醇丁酸酯；皮質醇環戊丙酸酯；皮質醇辛酸酯；皮質醇磷酸鈉；皮質醇琥珀酸鈉； 皮質醇戊酸酯；可的松；可的松醋酸酯；可的伐唑；可托多松；曼陀羅萜酮(daturaolone)； 地夫可特，21-去氧皮質醇，去氫表雄酮；地馬孕酮；去氧皮質酮；迪普羅酮；地西龍；地奈 德；去氯地塞米松(desoximethasone) ；dexafen ；地塞米松；地塞米松21-醋酸酯；地塞 米松醋酸酯；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；二氟拉松二醋酸酯；二氟可龍；二氟潑 尼酯；二氫苦瓜苦素aWihydroelatericin a)；多潑尼酯；多倍他索；蛻皮激素；脫皮甾 酮；emoxolone ；恩甲羥松；甘草次酸；氟扎可特；flucinolone ；氟二氯松；氟氫可的松； 氟氫可的松醋酸酯；氟孕酮；雙氟美松；雙氟美松特戊酸酯；氟莫奈德；氟尼縮松；氟輕松 (fluocinolone)；氟西奈德(fluocinolone acetonide)；醋酸氟輕松(fluocinonide)；氟 可丁丁基；9-氟可的松；氟可龍；氟羥雄烯二酮；氟米龍；氟米龍醋酸酯；氟甲睪酮；氟培 龍醋酸酯；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟氫縮松；氟替卡松；氟替卡松丙酸酯；甲酰勃龍；福美 坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine ；哈西奈德；丙酸鹵倍他索；鹵米松；鹵潑尼松；鹵孕 酮；氫可他酯；氫化可的松環戊丙酸酯(hydrocortiosone cypionate)；氫化可的松；氫 化可的松21- 丁酸酯；氫化可的松醋丙酸酯；氫化可的松醋酸酯；氫化可的松丁丙酸酯； 氫化可的松丁酸酯；氫化可的松環戊丙酸酯；氫化可的松半琥珀酸酯；氫化可的松丙丁酯 (hydrocortisone probutate)；氫化可的松磷酸鈉；氫化可的松琥珀鈉；氫化可的松戊酸 酯；羥孕酮；牛膝留酮；異氟潑尼龍；異氟潑尼龍醋酸酯；異潑尼定；氯替潑諾依碳酸酯；甲 氯松；強的松龍特戊酸酯；美屈孕酮；甲羥孕酮；甲羥松；甲地孕酮；甲地孕酮醋酸酯；美侖 孕酮；甲潑尼松；美雄酮；甲潑尼龍；甲潑尼龍醋丙酸酯；甲潑尼龍醋酸酯；甲潑尼龍半琥 珀酸酯；甲潑尼龍琥珀酸鈉；甲睪酮；美曲勃龍；莫米松；莫米松糠酸酯；莫米松糠酸酯一 水合物；1-烯可的松(nisone)；諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米松；帕拉 米松醋酸酯；坡那留酮；潑尼卡酯；潑尼索酯；潑尼松龍；潑尼松龍21- 二乙基氨基醋酸酯； 潑尼松龍21-半琥珀酸酯；潑尼松龍醋酸酯；潑尼松龍法呢酸酯；潑尼松龍半琥珀酸酯；潑 尼松龍21 (β-D-葡糖苷酸)；潑尼松龍間苯磺酸酯；潑尼松龍磷酸鈉；潑尼松龍硬脂酰乙 醇酸酯；潑尼松龍叔丁乙酸酯；潑尼松龍四氫鄰苯二甲酸酯；潑尼松；潑尼松龍戊酸酯；潑 尼立定；孕烯醇酮；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏蘆留酮；利美索龍；羅昔勃龍； 紅莧甾酮；stizophyllin ；替可的松；托普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；曲安奈德21-棕櫚酸 酯；苯曲安奈德；曲安西龍雙醋酸酯；己曲安奈德；曲美孕酮；土克留酮；和渥曼青霉素。合 乎需要的，皮質類固醇是潑尼松龍。“酸性珠粒”是指具有酸性核心的珠粒，當其暴露于腸(gut)時，足夠降低局部pH 以便雙嘧達莫溶解。酸性珠粒可以含有富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸和/或抗壞 血酸。在優選實施方式中，酸性珠粒是酒石酸珠粒。用雙嘧達莫包衣的酸性珠粒描述于美 國專利 4，361，546 和 4，367，217 中。“有效量”是指用于治療或預防免疫炎癥性紊亂所需要的本發明組合中的化合物
9療的免疫炎癥性紊亂、患者的年齡、體重和一般健康，用于實施 本發明的治療性地治療由炎癥性疾病引起的或促成炎癥性疾病的狀況的活性化合物的有 效量而發生變化。歸根結底，主治醫師或獸醫將決定合適的量和給藥方案。這種量被認為 是有效量。“相當量、等效量”是指在患者中與列舉的潑尼松龍劑量產生相同抗炎效果的皮質 類固醇的量。“速釋”是指在口服給予之后，治療活性組分(例如皮質類固醇)從制劑中立即 釋出，以便在不到兩小時，制劑中80 %、85 %、90 %或甚至95 %的組分被吸收到患者的血流 中。藥物組合物是否被配制成了速釋可以通過測量制劑的藥代動力學特性來確定。“控釋”是指治療活性組分在預定時段內從制劑中釋出，以便在給定的劑量下，與 相同劑量的被配制成速釋的治療活性組分相比，Cmax被降低了。在控釋制劑中，Tmax可以改 變或不改變。術語“藥學上可接受的鹽”代表這樣的鹽，其在合理的醫藥判斷范圍內，適合用于 與人體或低等動物組織接觸沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等等，并和合理的利益/風 險比相適應。藥學上可接受的鹽在本領域是已知的。所述鹽能在最終分離和純化本發明化 合物期間原位制備，或通過把游離堿基基團與合適的有機酸反應來單獨制備。代表性的酸 加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、延胡索酸 鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽(h印tonate)、己酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫 酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、戊酸鹽等等。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等 等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲 胺、三乙胺、乙胺等等。術語“單位劑型”和“單位劑量制劑”是指物理上分離的單元，其適合作為單一劑 量，例如丸、片、囊片、硬膠囊或軟膠囊，每個單元包含預定量的雙嘧達莫和/或皮質類固在本文使用時，術語“同質珠粒”是指珠粒制劑，其包括與其他藥學上可接受的輔 料(例如稀釋劑和粘合劑)一起分布于整個珠粒的雙嘧達莫。同質珠粒可以按實施例中所 描述的制備。在本文使用時，術語“包衣的”是指包括被應用到載體例如極上品種子 (non-pareil seed)或酒石酸珠粒的表面的皮質類固醇例如潑尼松龍的珠粒制劑。包衣珠 粒可以按實施例中描述的制備。通過下述詳細描述、附圖和權利要求，本發明的其他特征和優點將顯而易見。


圖1是描述潑尼松龍珠粒制備工藝的流程圖。圖2是描述雙嘧達莫珠粒制備工藝的流程圖。圖3A和圖3B是描述羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯55包衣的雙嘧達莫珠粒的 制備工藝的流程圖。圖4A和圖4B是描述Surelease HPMC E5包衣的雙嘧達莫珠粒的制備工藝的
10流程圖。圖5A和圖5B是描述Eudragit LlOO Eudragit SlOO包衣的雙嘧達莫珠粒 的制備工藝的流程圖。圖6是描述雙嘧達莫/潑尼松龍膠囊制備工藝的流程圖。圖7是顯示控釋制劑的作為時間函數的藥物釋放百分率的圖(變式B-D)。這些數 據顯示控釋包衣的不同導致藥物釋放特性的不同。圖8是顯示來自制劑變式Dl和D2的雙嘧達莫體外溶出特性的圖。圖9是顯示來自制劑變式E和F的潑尼松龍體外溶出特性的圖。發明詳述發明提供了單位劑型的藥物組合物，其包含雙嘧達莫，可選擇地和皮質類固醇。所 述組合物對于治療例如免疫炎癥性紊亂是有益的。已知制備了幾種制劑并在實施例(實施 例1 (變式B)、實施例2 (變式C)、實施例3 (變式D)、實施例4 (變式Dl)、實施例5 (變式 D2)、實施例6 (變式E)、實施例7 (變式F))中進行了描述。皮質類固醇本發明的組合包括皮質類固醇，所述皮質類固醇選自選擇性的糖皮質激素受體 激動劑類(SEGRAs)，包括但不限于11-α ,17-α，21-三羥_4_孕烯_3，20-二酮；ll-β， 16-α，17，21-四羥基-4-孕烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羥基-1，4-孕二烯-3， 20-二酮；11-β，17-α，21-三羥基-6-α-甲基-4-孕烯_3，20-二酮；11-脫氫皮質酮； 11-脫氧皮質醇；11-羥基-1，4-雄二烯-3，17- 二酮；11-酮基睪酮；14-羥基雄-4-烯-3， 6，17-三酮；15，17-二羥基黃體酮；16-甲基氫化可的松；17，21-二羥基-16-α -甲基 孕-1，4，9(11)-三烯-3，20- 二酮；17- α -羥基孕-4-烯_3，20- 二酮；17-α-羥基孕烯醇 酮；17-羥基-16-β -甲基-5-β-孕-9 (11)-烯-3，20-二酮；17-羥基-4，6，8 (14)-孕三 烯-3，20-二酮；17-羥基孕-4，9 (11)-二烯-3，20-二酮；18-羥基皮質酮；18-羥基可的 松；18-氧代皮質醇；21-乙酰氧基孕烯醇酮；21-去氧醛固酮；21-去氧可的松；2-去氧蛻 皮激素；2-甲基可的松；3-去氫蛻皮激素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇_3，11-二酮； 6，17,20-三羥基孕-4-烯-3-酮；6-α -羥基皮質醇；6_α -氟潑尼龍，6_ α -甲潑尼龍， 6- α -甲潑尼龍-21-醋酸酯，6- α -甲潑尼龍-21半琥珀酸鈉酯，6_ β -羥基皮質醇，6_ α， 9_ α-二氟潑尼龍21-醋酸酯17-丁酸酯，6-羥基皮質酮；6_羥基地塞米松；6_羥基潑尼松 龍；9-氟可的松；阿氯米松雙丙酸酯；醛固酮；阿爾孕酮；alphaderm ；阿馬地酮；安西奈德； 阿那孕酮；雄烯二酮；阿奈可他醋酸酯；倍氯米松；倍氯米松雙丙酸酯；倍他米松17-戊酸 酯；倍他米松醋酸鈉；倍他米松磷酸鈉；倍他米松戊酸酯；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮； 氯地孕酮；氯潑尼松；氯潑尼松醋酸酯；膽固醇；環索奈德；氯倍他索；氯倍他索丙酸酯；氯 倍他松；氯可托龍；氯可托龍特戊酸酯；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質酮；皮質醇；皮質醇醋酸 酯；皮質醇丁酸酯；皮質醇環戊丙酸酯；皮質醇辛酸酯；皮質醇磷酸鈉；皮質醇琥珀酸鈉； 皮質醇戊酸酯；可的松；可的松醋酸酯；可的伐唑；可托多松；曼陀羅萜酮(daturaolone)； 地夫可特，21-去氧皮質醇，去氫表雄酮；地馬孕酮；去氧皮質酮；迪普羅酮；地西龍；地奈 德；去氯地塞米松(desoximethasone) ；dexafen ；地塞米松；地塞米松21-醋酸酯；地塞 米松醋酸酯；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；二氟拉松二醋酸酯；二氟可龍；二氟潑 尼酯；二氫苦瓜苦素aWihydroelatericin a)；多潑尼酯；多倍他索；蛻皮激素；脫皮甾
11酮；emoxolone ；恩甲羥松；甘草次酸；氟扎可特；flucinolone ；氟二氯松；氟氫可的松； 氟氫可的松醋酸酯；氟孕酮；雙氟美松；雙氟美松特戊酸酯；氟莫奈德；氟尼縮松；氟輕松 (fluocinolone)；氟西奈德(fluocinolone acetonide)；醋酸氟輕松(fluocinonide)；氟 可丁丁基；9-氟可的松；氟可龍；氟羥雄烯二酮；氟米龍；氟米龍醋酸酯；氟甲睪酮；氟培 龍醋酸酯；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟氫縮松；氟替卡松；氟替卡松丙酸酯；甲酰勃龍；福美 坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine ；哈西奈德；丙酸鹵倍他索；鹵米松；鹵潑尼松；鹵孕 酮；氫可他酯；氫化可的松環戊丙酸酯(hydrocortiosone cypionate)；氫化可的松；氫 化可的松21-丁酸酯；氫化可的松醋丙酸酯；氫化可的松醋酸酯；氫化可的松丁丙酸酯； 氫化可的松丁酸酯；氫化可的松環戊丙酸酯；氫化可的松半琥珀酸酯；氫化可的松丁丙酯 (hydrocortisone probutate)；氫化可的松磷酸鈉；氫化可的松琥珀酸鈉；氫化可的松戊 酸酯；羥孕酮；牛膝留酮；異氟潑尼龍；異氟潑尼龍醋酸酯；異潑尼定；氯替潑諾依碳酸酯； 甲氯松；強的松龍特戊酸酯；美屈孕酮；甲羥孕酮；甲羥松；甲地孕酮；甲地孕酮醋酸酯；美 侖孕酮；甲潑尼松；美雄酮；甲潑尼龍；甲潑尼龍醋丙酸酯；甲潑尼龍醋酸酯；甲潑尼龍半 琥珀酸酯；甲潑尼龍琥珀酸鈉酯；甲睪酮；美曲勃龍；莫米松；莫米松糠酸酯；莫米松糠酸 酯一水合物；1-烯可的松(nisone)；諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米 松；帕拉米松醋酸酯；坡那留酮；潑尼卡酯；潑尼索酯；潑尼松龍；潑尼松龍21- 二乙基氨 基醋酸酯；潑尼松龍21-半琥珀酸酯；潑尼松龍醋酸酯；潑尼松龍法呢酸酯；潑尼松龍半琥 珀酸酯；潑尼松龍-21 (β-D-葡糖苷酸)；潑尼松龍間苯磺酸酯；潑尼松龍磷酸鈉；潑尼松 龍硬脂酰乙醇酸酯；潑尼松龍叔丁乙酸酯；潑尼松龍四氫鄰苯二甲酸酯；潑尼松；潑尼松龍 戊酸酯；潑尼立定；孕烯醇酮；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏蘆留酮；利美索龍； 羅昔勃龍；紅莧甾酮；stizophyllin ；替可的松；托普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；曲安奈德 21-棕櫚酸酯；苯曲安奈德；曲安西龍雙醋酸酯；己曲安奈德；曲美孕酮；土克留酮；和渥曼 青毒素。下面表1中給出了不同類固醇/疾病組合的標準推薦劑量，如下。表1、標準推薦皮質類固醇劑量
權利要求
用于對需要的受試者治療免疫炎癥性紊亂的方法，所述方法包括給予所述受試者單位劑型，所述單位劑型包含包衣到酸性珠粒上并配制成控釋的雙嘧達莫。
2.如權利要求1的方法，其特征在于使用控釋包衣對所述雙嘧達莫包衣。
3.如權利要求2的方法，其特征在于所述控釋包衣包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯 55、Surelease HPMC E5 禾口 Eudragit LlOO Eudragit S100。
4.如權利要求1-3任一的方法，其特征在于所述單位劑型進一步包含被配制成速釋的 雙嘧達莫。
5.如權利要求1-4任一的方法，其特征在于所述單位劑型包含40和400mg之間的雙嘧達莫。
6.如權利要求5的方法，其特征在于所述單位劑型包含45mg的雙嘧達莫。
7.如權利要求5的方法，其特征在于所述單位劑型包含90mg的雙嘧達莫。
8.如權利要求5的方法，其特征在于所述單位劑型包含ISOmg的雙嘧達莫。
9.如權利要求5的方法，其特征在于所述單位劑型包含360mg的雙嘧達莫。
10.如權利要求5-9任一的方法，其特征在于50%至80%的所述雙嘧達莫被配制成控 釋和20%至50%的所述雙嘧達莫被配制成速釋。
11.如權利要求1-10任一的方法，其特征在于所述酸性珠粒是酒石酸珠粒。
12.如權利要求11的方法，其特征在于雙嘧達莫對酒石酸的比是1 0.8。
13.如權利要求1-12任一的方法，其特征在于所述單位劑型每天給予一次或兩次。
14.如權利要求1-13任一的方法，進一步包括給予所述受試者皮質類固醇。
15.如權利要求14的方法，其特征在于所述皮質類固醇以兩個劑量給予。
16.如權利要求15的方法，其特征在于所述第一劑量以包含1.5至2. 5mg潑尼松龍或 相當量、等效量的另外的皮質類固醇的單位劑量制劑給予，和所述第二劑量以包含0. 75至 1. 25mg潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固醇的單位劑量制劑給予。
17.如權利要求16的方法，其特征在于所述第一劑量以包含1.8mg潑尼松龍或相當量、 等效量的另外的皮質類固醇的單位劑量制劑給予，和所述第二劑量以包含0. 9mg潑尼松龍 或相當量、等效量的另外的皮質類固醇的單位劑量制劑給予。
18.如權利要求14-17任一的方法，其特征在于所述皮質類固醇選自潑尼松龍、潑尼 松、布地奈德、甲潑尼龍、氟替卡松、倍他米松和地夫可特。
19.如權利要求18的方法，其特征在于所述皮質類固醇是潑尼松龍。
20.如權利要求15-19任一的方法，其特征在于所述第一劑量是在所述受試者醒來時 給予的。
21.如權利要求15-20任一的方法，其特征在于所述第二劑量是在所述第一劑量之后4 至6小時向所述受試者給予。
22.如權利要求14-21任一的方法，其特征在于所述皮質類固醇被配制成速釋。
23.如權利要求14-21任一的方法，其特征在于所述皮質類固醇被配制成控釋。
24.如權利要求15-17任一的方法，其特征在于所述第一劑量以包含1.0至2.5mg被配 制成速釋的潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固醇的單位劑量制劑給予，和所述 第二劑量以包含0. 75至2. Omg配制成控釋的潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固 醇的單位劑量制劑給予。
25.如權利要求14的方法，其特征在于所述皮質類固醇被配制成單位劑型，所述單位 劑型具有在體外條件下在測試的前30分鐘內釋放出至少50%皮質類固醇的溶出釋放特 性，其中所述體外條件使用USP溶解裝置1號在37°C 士0. 5°C和IOOrpm下，前兩小時在作 為溶解介質的0. IN的HCl中，之后在作為介質的pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中。
26.如權利要求1的方法，其特征在于所述雙嘧達莫被配制成單位劑型，所述單位劑 型具有在體外條件下測試的前兩個小時內釋放出至少10-55%雙嘧達莫和在8小時內釋 放出不少于80%雙嘧達莫的溶出釋放特性，其中所述體外條件使用USP溶解裝置1號在 370C 士0. 5°C和IOOrpm下，前兩小時在作為溶解介質的0. IN的HCl中，之后在作為介質的 具有0. 25%十二烷基硫酸鈉的pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中。
27.如權利要求1的方法，其特征在于所述雙嘧達莫被配制成單位劑型，一旦給予進食 的患者后，所述單位劑型具有從0. 20至0. 901/hr的吸收速率常數。
28.一種單位劑型的藥物組合物，包含包衣在酸性珠粒上并被配制成控釋的雙嘧達莫。
29.如權利要求28的藥物組合物，其特征在于所述酸性珠粒是酒石酸珠粒。
30.如權利要求28的藥物組合物，其特征在于用控釋包衣對所述雙嘧達莫包衣。
31.如權利要求30的藥物組合物，其特征在于所述控釋包衣包含羥丙基甲基纖維素鄰 苯二 甲酸酯 55、Surelease HPMC E5 禾Π Eudragit LlOO Eudragit S100。
32.如權利要求28-31任一的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型進一步包含被配 制成速釋的雙嘧達莫。
33.如權利要求28-32任一的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型包含40至400mg 之間的雙嘧達莫。
34.如權利要求33的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型包含45mg的雙嘧達莫。
35.如權利要求33的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型包含90mg的雙嘧達莫。
36.如權利要求33的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型包含ISOmg的雙嘧達莫。
37.如權利要求33的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型包含360mg的雙嘧達莫。
38.如權利要求33-37任一的藥物組合物，其特征在于50%至80%的所述雙嘧達莫被 配制成控釋和20%至50%的所述雙嘧達莫被配制成速釋。
39.如權利要求28-38任一的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型進一步包含0.75 至2. 5mg的被配制成速釋的潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固醇。
40.如權利要求28-39任一的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型進一步包含0.75 至2. 5mg的被配制成控釋的潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固醇。
41.如權利要求39的藥物組合物，包含1.Smg的潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮 質類固醇。
42.如權利要求40的藥物組合物，包含0.9mg的潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮 質類固醇。
43.如權利要求39或40的藥物組合物，其特征在于所述皮質類固醇選自潑尼松龍、潑 尼松、布地奈德、甲潑尼龍、氟替卡松、倍他米松和地夫可特。
44.如權利要求39或40的藥物組合物，其特征在于所述皮質類固醇被配制成包衣的極上品珠粒。
45.如權利要求28-38任一的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型進一步包含0.75至3. 75mg的潑尼松龍，其中50%至80%的所述潑尼松龍被配制成速釋和20%至50%所述 潑尼松龍被配制成控釋。
46.如權利要求45所述的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型包含內核和外包衣， 所述內核包含被配制成為控釋的潑尼松龍，所述外包衣包含被配制成速釋的潑尼松龍。
47.如權利要求46的藥物組合物，其特征在于所述內核包含0.9mg的被配制成控釋的 潑尼松龍和外包衣包含1. Smg的被配制成速釋的潑尼松龍。
48.如權利要求46的藥物組合物，其特征在于所述內核包含0.45mg的被配制成控釋的 潑尼松龍和外包衣包含0. 9mg的被配制成速釋的潑尼松龍。
49.一種單位劑型的藥物組合物，包含40至400mg的被配制成控釋的雙嘧達莫和0. 75 至3. 75mg的被配制成控釋或速釋的潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固醇。
50.如權利要求49的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型進一步包含被配制成速釋 的雙嘧達莫。
51.如權利要求50的藥物組合物，其特征在于50%至80%的所述雙嘧達莫被配制成控 釋和20%至50%的所述雙嘧達莫被配制成速釋。
52.如權利要求49的藥物組合物，其特征在于所述單位劑型進一步包含被配制成控釋 和速釋的潑尼松龍或相當量、等效量的另外的皮質類固醇。
53.如權利要求52的藥物組合物，其特征在于50%至80%的所述潑尼松龍或相當量、 等效量的另外的皮質類固醇被配制成速釋，和20%至50%所述潑尼松龍或相當量、等效量 的另外的皮質類固醇被配制成控釋。
54.如權利要求36的藥物組合物，其特征在于所述皮質類固醇被配制成單位劑型，所 述單位劑型具有在體外條件下在測試的前30分鐘內釋放出至少50%皮質類固醇的溶出釋 放特性，其中所述體外條件使用USP溶解裝置1號在37°C 士0. 5°C和IOOrpm下，前兩小時 在作為溶解介質的0. IN的HCl中，之后在作為介質的pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中。
55.如權利要求28的藥物組合物，其特征在于所述雙嘧達莫被配制成單位劑型，所述 單位劑型具有在體外條件下測試的前兩個小時內釋放出至少10-55%雙嘧達莫和在8小時 內釋放出不少于80%雙嘧達莫的溶出釋放特性，其中所述體外條件使用USP溶解裝置1號 在37°C 士0. 5°C和IOOrpm下，前兩小時在作為溶解介質的0. IN的HCl中，之后在作為介質 的具有0. 25%十二烷基硫酸鈉的pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中。
56.如權利要求28的藥物組合物，其特征在于所述雙嘧達莫被配制成單位劑型，給予 進食患者后，所述單位劑型具有0. 20至0. 901/hr的吸收速率常數。
57.一種藥劑盒，包含⑴如權利要求28-56任一的單位劑型藥物組合物；和(ii)用 于給予所述藥物組合物以治療免疫炎癥性疾病的說明。
58.如權利要求57的藥劑盒，進一步包含給予所述單位劑型每天一次或兩次的說明。
全文摘要
用于對需要的受試者治療免疫炎癥性紊亂的方法，所述方法包括給予受試者單位劑型，該單位劑型包含包衣在酸性珠粒上且被配制成控釋的雙嘧達莫。該方法進一步包括在給予雙嘧達莫的同時給予皮質類固醇。
文檔編號A61K9/14GK101938996SQ200880126466
公開日2011年1月5日 申請日期2008年12月17日 優先權日2007年12月17日
發明者M·V·帕瓦爾 申請人:康賓納特克斯公司