專利名稱：具有增強的脈沖活性物質釋放的包衣的藥物或營養制劑的制作方法
具有增強的脈沖活性物質釋放的包衣的藥物或營養制劑本發明涉及一種導致增強的活性物質釋放同時確保S形的釋放模式的新型包衣 的藥物或營養制劑、含此種藥物制劑的藥物形式、以及某些包含源自丙烯酸或甲基丙烯酸 的結構單元的共聚物在控制層中的用途，所述控制層包含某些含陽離子型銨基團的聚合 物，其包圍含藥物或營養活性物質的芯，以提高藥物或營養活性物質的釋放速度或使藥物 在體液中能夠由控釋劑型更完全釋放。
現有技術現有技術中已知有許多如何控制藥物活性物質從藥物制劑中釋放的不同的方法。 采用口服施用形式時，取決于藥物活性物質將在何處和何時在消化系統中釋放來提供不同 的解決方案。從美國專利US 5，395，628已知一種控釋藥物制劑，其包含(a)含藥物活性物質和 有機酸的芯和(b)在芯表面上通過水不溶性和微透水性的含三甲基銨-乙基基團的丙烯酸 類聚合物的水性包衣形成的包衣膜。根據‘628專利的教導，該結構的作用是藥物活性物質 直到固定的時間段過后才溶解和釋放，但當體液逐漸透入該制劑從而有機酸溶解時，該微 透水性的聚合物迅速地變為透水性的，這導致藥物活性物質的快速溶解和釋放。類似的藥物制劑已知于EP-B-I 117 387。這兩項教導都涉及有機酸或有機酸的鹽的功能，其使包衣對藥物活性物質釋放而 言透水性更強導致釋放模式中時間滯后。從美國專利US5，395，628的實施例顯而易見，不 存在有機酸時藥物釋放極為緩慢且不完全。此外，已知若干現有技術描述了多層包衣的藥物制劑以調節藥物活性組分的特定 釋放模式。WO 2005/046649、WO 2005/046561、WO 2006/102964 和 W02006/102965 都涉及具 有多層包衣的多顆粒藥物制劑，其中多層包衣允許通過內在的調制來調節膜包衣的通透性 以取得特定的釋放曲線。這通過包含芯、包圍芯的內控制層的多顆粒藥物劑型實現，所述芯 包含具有調制效應的物質，尤其是有機酸的鹽，其嵌入制藥可接受的聚合物類、蠟類、樹脂 類和/或蛋白類基質中。該內控制層被包含藥物活性組分的活性成分層包圍。該藥物制劑 還包含外控制層，該外控制層包含具有季銨基團的丙烯酸系共聚物和最多40重量％的其 它藥物可用的聚合物。在一長串列舉的用作任選組分的適宜的制藥可接受的聚合物中，公 開了由20至40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60至80重量％的甲基丙烯酸或交聯和/或非 交聯聚丙烯酸構成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。關于外控制層中此種酸官能的共聚物的作 用或用途沒有提供信息。此外，由于這些酸官能的共聚物是作為任選組分的可能選擇在一 長串列舉的具有完全不同的化學或物理官能性的制藥可接受的聚合物中公開的，很顯然酸 官能的共聚物的選擇對于描述于這些現有技術文獻中的所希望的釋放模式的控制而言根 本沒有關聯。考慮到這些現有技術文獻，本發明的目的是提供一種口服給藥的顆粒藥物形式的 藥物制劑，其具有不太復雜的結構，使藥物活性組分能夠在短時間內基本完全釋放，同時確保S形的釋放曲線。發明概述本發明的發明人令人驚奇地發現，通過在包圍芯的控制層中引入包含基于共聚物 重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元的(甲基)丙烯酸系共 聚物提高藥物或營養活性物質在消化系統體液中的釋放速度，并導致藥物或營養活性物質 以S形的釋放曲線在短時間內完全釋放，所述控制層包含一種或多種具有季銨基團的(甲 基)丙烯酸系共聚物，所述芯包含藥物或營養活性物質和對藥物活性物質的釋放以調制方 式起作用的物質。因此，所定義的目的通過一種藥物或營養制劑已經實現，所述藥物或營養制劑包 含a)芯，其主要包含藥物或營養活性物質和對藥物或營養活性物質的釋放以調制方 式起作用的物質；和b)包圍該芯的控制層，其包含i)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的55至92重量％的一 種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯 酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸 C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在 烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成；和ii)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的8至45重量％的一 種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯 酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單 元組成。根據本發明的優選的實施方式芯(a)在最簡單的情況下，芯可主要包含活性成分和以調制方式起作用的物質(調制 劑)或可主要由它們組成。優選，技術人員會加入不同于調制劑的常規藥物輔料，例如粘合 劑，如纖維素及其衍生物，或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保濕劑(humectant)，崩解助劑，潤滑 劑，淀粉及其衍生物，多糖類增溶劑；或其它藥物輔料。芯還可以包含天然載體，例如空白丸 芯。有時甚至明膠膠囊或HPMC膠囊也可用作待包衣的芯。芯(a)可包含例如-藥物或營養活性組分，其量為基于芯重量的97.5至2. 5重量％，優選80至5重
量％ ；-以調制方式起作用的物質(調制劑)，其量為基于芯重量的2.5重量至97. 5 重量，優選5-80重量，特別優選10-50重量；-優選不同于調制劑的藥物輔料，其可以起粘合劑的作用，其量為基于芯重量的 0.5至50重量％，優選5至50重量％ ；-任選地中性載體，空白丸芯種，其占芯重量的比例為0至95重量％，優選10至
60重量％。芯可例如通過制粒和隨后壓制或直接壓制、擠壓和隨后整圓、濕法或干法制粒或
5直接丸粒化(例如在圓盤上)或通過在無活性成分的珠粒(空白丸芯)或含活性成分的顆 粒上粘合粉劑(包粉末層)來生產。芯可以是尺寸為100至1500 μ m的丸粒或可以是尺寸為1500至5000 μ m的微片。芯可以是均質的或層狀結構，在層狀結構的情況下，活性成分優選位于外層。對藥 物活性物質的釋放以調制方式起作用的物質(在下文中調制物質)可以與藥物物質的均質 混合物存在。作為選擇，調制物質可以是在芯內在包含藥物活性物質的層之上或之下的層 的全成分。根據本發明優選的實施方式，所述芯不包含含有制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂和 /或蛋白的控制層。根據該實施方式，此種控制層既不存在于活性組分層的之下，也不在活 性組分層之上。但芯可任選地包含無控釋功能的底包衣層。此種包衣優選為水溶性的且可 以非常低的厚度例如低于15 μ m或低于10 μ m涂覆。此種底包衣層的適宜材料為HPMC或 PVP。此種底包衣層的功能是避免活性成分與控制層的不相容性。根據本發明的優選的實施方式，無活性的載體如空白丸芯首先加載調制物質然后 加載藥物活性組分并任選地加載藥物輔料。調制物質對藥物或營養活性物質的釋放以調制方式起作用的物質為調制物質或調制劑。所 用的調制物質必須為毒理學可接受的且可用于藥物中。調制物質可優選具有低于500的分 子量。調制物質優選以固體形式獲得且優選為可離子化的。調制物質可以是無機鹽如氯化鈉或者硝酸鉀或氯化鉀。優選的調制物質為有機酸 或有機酸的鹽。所用的有機酸必須為毒理學可接受的且可用于藥物中。優選的類型取決于特定的 配制劑。優選有機酸，如檸檬酸，富馬酸，甲酸，琥珀酸，乙酸，馬來酸，酒石酸，戊二酸或乳 酸。作為游離酸為液體的物質如甲酸、乙酸或乳酸，優選以其固體形式的鹽應用。琥珀酸特別適于本發明的目的。檸檬酸原則上同樣適合，盡管在近乎相當于生理 條件的緩沖介質中得到的釋放曲線不如用琥珀酸鹽的陡峭。酸性酸偶而可導致在藥物形式 的貯存期間可能出現的穩定性問題。當使用琥珀酸時還沒有此種問題出現。調制物質的類型控制活性成分在釋放曲線圖中、特別是在S形的釋放曲線圖中的 陡度。例如NaCl或檸檬酸鈉減緩活性成分的釋放，因而釋放曲線不太陡峭。另一方面，例 如琥珀酸鈉、醋酸鈉或檸檬酸加速活性成分的釋放，因而釋放曲線變得較陡。有機酸類的量以芯重量的比例計可為2. 5重量至97. 5重量-%，優選為5_80 重量，特別優選20-60重量。對于有機酸類而言優選有機酸的鹽。與有機酸本身相比較，在大多數情況下使用 有機酸與鹽時觀察到在延遲的時間期間較慢的活性成分釋放隨后較快的活性成分釋放。所用的有機酸鹽必須為毒理學可接受的且可用于藥物中。堿金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、 鉀鹽)和銨鹽是優選的。優選的類型取決于特定的配制劑。然而，除了根據本發明的功能 外，還要考慮離子的藥理作用。弱有機酸的鹽，如琥珀酸的、檸檬酸的、富馬酸的、甲酸的、 乙酸的、馬來酸的、酒石酸的、戊二酸的或乳酸的鹽是優選的。琥珀酸鈉特別適合于本發明 的目的。檸檬酸鈉原則上同樣適合，盡管在近乎相當于生理條件的緩沖介質中得到的釋放 曲線不如琥珀酸鈉的陡峭。醋酸鈉偶而可導致在藥物形式的貯存期間可能出現的穩定性問題，琥珀酸鈉不產生該問題。鹽中的酸的類型控制活性成分釋放曲線圖、特別是在S形的釋放曲線圖中的陡度。有機酸鹽的量以芯重量的比例計可為2. 5重量至97. 5重量-%，優選為5_80 重量，特別是20-60重量。控制層(b)控制層(b)含陽離子型(甲基)丙烯酸系共聚物與具有陰離子型基團和/或可轉 化為陰離子型基團的基團的(甲基)丙烯酸系共聚物的組合，任選地含常規的藥物輔料如， 例如增塑劑、顏料、潤濕劑等。控制層(b)優選直接包被芯，在芯和該包衣層之間沒有其它 層。特別是沒有其它包含制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂和/或蛋白的控制層位于芯(a)和 控制層(b)之間。控制性包衣(b)中的聚合物為成膜類型且該包衣與任選存在的輔料一起 轉化為膜以形成連續包衣或包衣膜。包衣或包衣膜全面控制藥物活性組分的釋放。根據本發明的控制層(b)包含i)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的55至92重量％的一 種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯 酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸 C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在 烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成；和ii)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的8至45重量％的一 種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯 酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單 元組成。組分i)-含季ι安基團的(甲基)mm^mm根據本發明的一個實施方式，根據組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯共聚 物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％ 的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的 2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成。 存在于根據本發明組分i)的共聚物之中的在烷基殘基中含季銨基團的結構單元優選衍生 自甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨。根據本發明的一個實施方式，根據組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯共聚 物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％ 的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的 2至7重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成 (EUDRAGIT RS 型)。用作組分i)的一種優選的共聚物由例如50至70重量％的源自甲基丙烯酸甲酯 的結構單元、20至40重量％的源自丙烯酸乙酯的結構單元和7至2重量％的甲基丙烯酰氧 乙基三甲基銨構成。特別優選的共聚物包含65重量％的源自甲基丙烯酸甲酯的結構單元、 30重量％的丙烯酸乙酯結構單元和5重量％的源自甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨的 結構單元。此種共聚物以EUDRAGIT RS商購可得。
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另一種適宜的用于組分i)的(甲基)丙烯酸酯共聚物可由例如自由基聚合的單 體單元構成，該自由基聚合的單體單元為80至低于93重量％的丙烯酸的或(甲基)丙烯 酸的C1-C4烷基酯類和超過7至20重量％的在烷基殘基中具有季銨基團的(甲基)丙烯酸 酯單體，優選為85至低于93重量％丙烯酸的或(甲基)丙烯酸的C1-C4烷基酯類和超過7 至15重量％的在烷基殘基中具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體。此種(甲基)丙烯 酸酯共聚物商購可得且常期以來用于緩釋包衣(EUDRAGIT RL型)。特別適宜的共聚物包含，例如60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙 酯和10重量％的甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨(EUDRAGIT RL)。根據本發明特別優選的實施方式，根據組分i)的共聚物包含下列組分的混合物-基于混合物總重的40至99重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙 烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％的源自(甲基)丙烯 酸C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至7重量％的源自 在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成；和-基于混合物總重的1至60重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙 烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的85至低于93重量％的源自(甲基) 丙烯酸C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的7至15重量％的 源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成。在所述混合物中如上定義的第一組分可選自EUDRAGIT RS型共聚物，包括如上 定義的優選實施方式。EUDRAGIT RS型共聚物的比例為40-99重量％，優選為60-95重 量％，基于根據組分i)的(甲基)丙烯酸酯共聚物混合物的總重。特別優選70至90重 量％的范圍。用于混合物的第二組分的適宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物可選自如上所述的 EUDRAGIT1 RL型(甲基)丙烯酸酯共聚物。在混合物中的比例可最高達60重量％，優選 5至40重量％，更優選10至30重量％，基于具有季銨基團的(甲基)丙烯酸系共聚物的總量。m^(甲基)mm^mm.此外，控制層(b)包含基于存在于控制層(b)之中的(甲基)丙烯酸類聚合物總 重的8至45重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混 合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸 或甲基丙烯酸的結構單元組成。根據優選的實施方式，在根據組分ii)的共聚物中源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結 構單元的量的范圍下限選自基于共聚物重量的至少7重量％，優選超過15重量％，更優選 至少18重量％。根據本發明的一實施方式，根據組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的40 至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元組成。源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元可部分或完全被中和，例如通過堿或氨離子 中和。取決于酸官能的(甲基)丙烯酸系共聚物的中和程度，羧基完全或部分轉化為陰 離子型羧酸根。優選部分中和的程度不超過25mol-%，不超過12mol-%，不超過lOmol-%， 不超過8mol-%。最優選源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元不被中和。
優選根據組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的41至低于95重量％的源自(甲 基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結構單元組成。共聚物中源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類 的結構單元的量的適宜上限選自基于共聚物重量的93重量％，優選低于85重量％，更優選
82重量％。丙烯酸或甲基丙烯酸WC1-C4-烷基酯類特別地為甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙 酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。所提及的比例通常合計達100重量％。然而，此外也可能的是存在0至10重量％、 例如1至5重量％左右的少量能乙烯基共聚合的其它單體而不會導致基本性能損害或變 化，這些單體如，例如，甲基丙烯酸羥乙基酯或丙烯酸羥乙基酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙 二酸，苯乙烯，乙烯醇，醋酸乙烯酯和/或其衍生物。優選沒有其它能乙烯基共聚合的單體 存在。根據特別優選的實施方式，控制層(b)的組分ii)由基于共聚物重量的41至60重 量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結構單元和基于共聚物重量的40至59重量％ 的源自(甲基)丙烯酸的結構單元組成，其中共聚物上的羧基官能團可完全或部分被中和。以下的(甲基)丙烯酸系共聚物的實例適宜作為控制層(b)中的組分ii)。EUDRAGIT L為50重量％的甲基丙烯酸甲酯與50重量％的甲基丙烯酸的共聚 物。特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH 6.0。EUDRAGIT L100_55為50重量％的丙烯酸乙酯與50重量％的甲基丙烯酸的共聚 物。EUDRAGIT L 30 D-55為包含30重量％ EUDRAGIT L 100-55的分散體。特定活性 成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH 5. 5。同樣適宜的是由20至40重量％的甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸甲 酯組成的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT S型)。特定活性成分在腸液或 模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH 7. 0。適宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物為由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70 重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸構成的那些(EUDRAGIT FS型)。特 定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH 7. 0。EUDRAGIT FS為25重量％的丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％的 甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGIT FS 30 D為包含30%重量的EUDRAGIT FS的分散體。此外，由下述組分組成的共聚物也是適宜的20至34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20至69重量％丙烯酸甲酯和0至40重量％丙烯酸乙酯和/或適當時0至10重量％的能夠乙烯共聚合的其它單體，條件是，根據ISO 11357-2，第3. 3. 3小節的共聚物的玻璃化轉變溫度不超過 60°C。此種(甲基)丙烯酸酯共聚物因為其良好的斷裂伸長性能特別適宜用于將丸粒壓制 成片劑。此外，由下述組分組成的共聚物也是適宜的20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯和
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20至40重量％丙烯酸乙酯和超過10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和適當時0至10重量％的能夠乙烯基共聚合的其它單體，其中，單體的比例合計達100重量％，條件是，根據ISO 11357-2，第3. 3. 3小節的共聚物的玻璃化轉變溫度(中點溫度 Tfflg)為55至70°C。此種類型的共聚物因為其良好的機械性能特別適宜用于將丸粒壓制成 片劑。上述共聚物特別地由以下自由基聚合的單元構成20至33重量％、優選25至32重量％、特別優選28至31重量％的甲基丙烯酸或 丙烯酸，優選甲基丙烯酸，5至30重量％、優選10至28重量％、特別優選15至25重量％的丙烯酸甲酯，20至40重量％、優選25至35重量％、特別優選18至22重量％的丙烯酸乙酯，和超過10至30重量％、優選15至25重量％、特別優選18至22重量％的甲基丙烯 酸丁酯，其中，對單體組成進行選擇使得共聚物的玻璃化轉變溫度為55至70°C，優選為59 至66，特別優選為60至65°C。玻璃化轉變溫度在上下文中特別是表示根據ISO 11357-2，第3. 3. 3小節的中點 溫度Tmg。在不加入增塑劑、殘余單體含量(REMO)低于100ppm、10°C /分鐘的加熱速率和在 氮環境下進行測量。該陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通過單體的自由基聚合 來制備(參見，例如，EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208A2)。根據本發明的共聚物可以本 身已知的方式優選在陰離子型乳化劑存在下在水相中通過自由基乳液聚合來制備，例如通 過描述于DE-C2 135 073中的方法來制備。該共聚物可在形成自由基的引發劑和，適當時，未經稀釋的調節分子量的調節劑 存在下通過自由基聚合的常規方法連續或不連續(分批法)在溶液中、通過成珠聚合法或 在乳液中來制備。平均分子量Mw(重均，例如通過測量溶液粘度進行測定)可例如在80 000 至1 000 000(g/mol)的范圍內。優選在水溶性引發劑和(優選陰離子型)乳化劑的存在 下在水相中的乳液聚合。在本體聚合情況下，該共聚物可通過壓碎、擠出、制粒或熱切割以固體形式獲得。該(甲基)丙烯酸酯共聚物通過自由基本體聚合、溶液聚合、成珠聚合或乳液聚合 以本身已知的方式而獲得。在加工之前，必須將它們通過適宜的研磨、干燥或噴霧法使它們 在本發明的粒度范圍內。這可通過將擠出和冷卻后的丸粒經簡單的壓碎或熱切割進行。使用粉劑可能是有利的，特別是對于與其它粉末或液體的混合物。用于生產粉末 的適宜裝置為技術人員所熟知，例如空氣噴射碾磨機，轉盤銷釘式碾磨機，多室磨機。適當 時包括適當的篩分步驟是可能的。用于工業大批量生產的適宜的碾磨機是例如在約6巴的 表壓下操作的對沖式噴射碾磨機(Multi No. 4200)。適于至少部分中和本發明的陰離子型(甲基)丙烯酸系共聚物的堿為在EP 0 088 951 A2或WO 2004/096185中明確提到的那些或由此可導出的那些。以下堿是特別適宜的 氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液(KOH)，氫氧化銨或有機堿如，例如，三乙醇胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨或生理學耐受的胺如三乙醇胺或三(羥基甲基) 氨基甲烷。其它適宜的陽離子型有機堿為堿性氨基酸組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸。其它制藥學常規輔料芯和/或包衣可包含其它制藥學常規輔料。其它添加劑，特別是作為加工助劑，旨 在確保可靠的和可重現的生產方法和良好的長期儲存穩定性。它們可以影響包衣的通透 性，包衣的通透性適當時可用作額外的控制參數。如上所討論的，除藥物活性組分之外可存 在于芯中的藥物輔料還可以是，例如粘合劑，如纖維素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 明膠、(甲基)丙烯酸酯、淀粉及其衍生物，或糖類。-增塑劑增塑劑可存在于特別是包衣中或包衣的(甲基)丙烯酸系共聚物中。適于作為增 塑劑的物質通常分子量在100至20 000之間且在分子中含一個或多個親水基團，例如羥 基、酯基或銨基基團。它們通常是在室溫下為液體的酯類，如檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸二 酸酯或蓖麻油。適宜增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯，例如檸檬酸三乙酯，甘油酯，鄰苯二甲 酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯，脫水山梨醇酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和分子量為 4，000至20，000的聚乙二醇。優選的增塑劑為檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三乙酯。增塑劑 可以例如以基于包衣的聚合物的5至25重量％的量存在。-不粘著試劑這些通常具有親脂性能的物質，可加入到噴霧懸浮液中并防止在薄膜包衣過程中 結塊。使用例如滑石粉、硅土、高嶺土、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或HLB在3-8之間的非離子型乳 化劑如甘油單硬脂酸酯是可能的。常規使用量基于芯的重量在0.5至100重量％之間。不 粘著試劑可作為備選優選以基于包衣中聚合物總重的0. 5至100重量％的量用于包衣中。-其它輔料其它可以本身已知的方式添加的制藥學常規輔料為例如，制藥可接受的穩定劑， 著色劑(colorants)，抗氧化劑，潤濕劑，成孔劑，顏料，光澤劑等。藥物活性組分本發明的多層藥物形式原則上適用于任何藥物活性組分。所用的藥物物質可見于 工具書如，例如，the Rote Liste或默克索引(theMerck Index)。用于本發明目的的活性組分或藥物物質旨在用于人或動物體以1.治愈、緩和、預防或診斷紊亂、病癥、身體損傷或病理性癥狀。2.顯示病癥、身體的狀態或機能或精神狀態；3.代替人或動物體產生的活性物質或體液；4.避開、清除病原體、寄生蟲或外源性物質或使其無害，或者5.影響病癥、身體的狀態或機能或精神狀態。這些藥物活性物質可以屬于一種或多種活性成分類別如ACE抑制劑，腎上腺素能 藥物，腎上腺皮質類固醇類，痤瘡治療劑，醛糖還原酶抑制劑，醛留酮拮抗劑，α “葡糖苷酶 抑制劑，α 1拮抗劑，酒精濫用藥物，氨基酸類，殺變形蟲劑，同化激素類藥物，回蘇藥，麻醉 添加劑，麻醉藥(非吸入性)，麻醉藥(局部)，鎮痛藥，雄激素，絞痛治療劑，拮抗劑，抗過 敏藥，抗過敏藥如PDE抑制劑，用于哮喘治療的抗過敏藥，其它抗過敏藥(例如白三烯拮抗
11藥，抗貧血藥，抗雄激素藥，抗焦慮藥，抗關節炎藥，抗心律失常藥，抗動脈粥樣硬化藥，抗生 素類，抗膽堿能藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止瀉藥，抗利尿藥，解毒藥，止吐藥，抗 癲癇藥，抗纖維蛋白溶解藥，抗癲癇藥，驅蠕蟲藥(antihelmintics)，抗組胺藥，抗低血壓 藥，抗高血壓藥，抗高血壓藥，抗低血壓藥，抗凝藥，抗真菌藥，抗雌激素藥，抗雌激素藥(非 甾族)，抗帕金森藥，抗炎藥劑，抗增殖活性成分，抗原生動物活性成分，抗風濕藥，抗血吸蟲 藥，抗痙攣藥，抗血栓藥，止咳藥，食欲抑制劑，動脈硬化藥物，抑菌藥，β-阻斷劑，β-受體 阻斷劑，支氣管擴張藥，碳酸酐酶抑制劑，化療藥劑，利膽藥，膽堿能藥物，膽堿能激動劑，膽 堿酯酶抑制劑，治療潰瘍性結腸炎的藥劑，環氧化酶抑制劑利尿藥，殺外寄生蟲劑，催吐藥， 酶，酶抑制劑，酶抑制劑，對抗嘔吐的活性成分，纖溶劑，制霉劑，痛風藥物，青光眼治療劑， 糖皮質激素類，糖皮質類固醇類，止血劑，強心苷，組胺Η2拮抗劑，激素類及其抑制劑，免疫 治療藥，強心藥，抗球蟲劑，緩瀉藥，降脂藥，胃腸道治療劑，瘧疾治療劑，偏頭痛藥物，殺微 生物劑，克羅恩病，轉移抑制劑，偏頭痛藥物，礦物質制劑，增加運動性的活性成分，肌肉松 弛藥，神經松弛藥，用于雌激素治療的活性成分，骨質疏松癥，耳科用藥，抗帕金森藥，植物 藥，質子泵抑制劑，前列腺素，用于治療良性前列腺增生的活性成分，用于治療瘙癢的活性 成分，銀屑病活性成分，精神活性藥物，自由基清除劑，腎素拮抗劑，甲狀腺治療劑，用于治 療皮脂溢的活性成分，對抗暈船的活性成分，解痙藥，α-和β-擬交感神經藥，血小板聚集 抑制劑，鎮靜劑，潰瘍治療劑，其它潰瘍治療劑，用于治療尿石病的藥劑，抑病毒藥，維生素 類，細胞因子，用于與細胞生長抑制劑聯合治療的活性成分，細胞生長抑制劑。
適宜的活性組分的實例是阿卡波糖，乙酰水楊酸，阿巴卡韋，醋氯芬酸，阿柔比星， 阿昔洛韋，放線菌素，阿達木單抗，阿德福韋，阿德福韋二匹伏酯，腺苷甲硫氨酸，腎上腺素 及腎上腺素衍生物，α-半乳糖苷酶，β-阿加西酶，阿侖珠單抗，阿莫曲坦，alphacept, 別嘌醇，阿莫曲坦，阿洛司瓊，前列地爾，金剛烷胺，氨溴索，氨磺必利，氨氯地平，阿莫西 林，5-對氨水楊酸，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，氨普那韋，阿那白滯素，阿那曲唑，雄 激素及雄激素衍生物，阿撲嗎啡，阿立哌唑，三氧化二砷，蒿甲醚，阿替洛爾，阿托伐他汀， 阿托西班，硫唑嘌呤，壬二酸，巴比土酸衍生物，巴柳氮，巴利昔單抗，beclapermin，倍氯 米松，bemiparin，苯二氮革類，倍他司汀，貝沙羅汀(bexaroten)，苯扎貝特，比卡魯胺，比 馬前列素，波生坦，botulinus toxim，溴莫尼定，布林唑胺，布地奈德，布地品，丁苯羥酸， 布美他尼，丁丙諾啡，安非他酮，butizine,降鈣素，鈣拮抗劑，鈣鹽，坎地沙坦，卡培他濱， 卡托普利，卡馬西平，carifenacin,卡維地洛，卡泊芬凈，頭孢克洛，頭孢羥氨芐，頭孢氨 節cefalosporins,頭孢托倉，頭孢丙烯，塞來考昔，c印ecitabine，cerivastatim,西替利 嗪，西曲瑞克，西妥昔單抗，鵝去氧膽酸，絨促性素，環孢素，西多福韋，西咪替丁，環丙沙星， 順鉬，克拉屈濱，克拉霉素，克拉維酸，克林霉素，氯丁替諾，可樂定，氯吡格雷，可待因，咖 啡因，考來烯胺，色甘酸，復方新諾明，香豆素及香豆素衍生物，達貝泊汀，半胱胺，半胱氨 酸，阿糖胞苷，環磷酰胺，環丙孕酮，阿糖胞苷，達克珠單抗，達福普汀，達那肝素，達哌唑， 達貝泊汀，defepripone，地昔帕明，地西盧定，desIoaratadine，去氨加壓素，去氧孕烯， 地奈德，右布洛芬，右酮洛芬，disoproxil，地西泮及地西泮衍生物，雙胼屈嗪，地爾硫革 ，茶苯海明，二甲亞砜，dimeticon，特戊酰氧甲基，dipyridarnoi，多拉司瓊，多潘立酮，及 多潘立酮(domperidane)衍生物，don印zil，多巴胺，多沙唑嗪，doxorubizin，多西拉敏， 雙氯芬酸，雙丙戊酸鈉，屈大麻酚，屈螺酮，屈曲克凝α，度他雄胺，依巴斯汀，益康唑，依法
12韋倉，eletripan, emidastine，恩曲他濱，依那普利，encepur，恩他卡朋enfurvirtide, 麻黃堿，腎上腺素，依普利酮，依泊汀及依泊汀衍生物，依普洛沙坦，依替巴肽，厄他培南， 艾美拉唑，雌激素及雌激素衍生物，依那西普，乙水楊胺，ethinestradiol，依托芬那酯， 依托貝特，乙羥茶堿，依托孕烯，依托泊苷，依西美坦，exetimib,泛昔洛韋，法莫替丁， faropenandaloxate,非洛地平，非諾貝特，芬太尼，芬替康唑，非索非那定，非那雄胺，氟康 唑，氟達拉濱，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，氟吡汀，氟他胺，氟伐他汀，促濾泡 素，福米韋生，fondaparinux，福莫特羅，磷霉素(fosfomicin)，夫羅曲坦，呋塞米，夫西地 酸，釓貝酸鹽，加蘭他敏，戈洛帕米，更昔洛韋，加尼瑞克，加替沙星，吉非替尼，吉非貝齊，慶 大霉素，吉哌隆，孕激素及孕激素衍生物，銀杏，格拉默，格列本脲，格列吡嗪，高血糖素，山 梨糖醇及山梨糖醇衍生物，氨基葡萄糖及氨基葡萄糖衍生物，糖苷抗生素類，谷胱甘肽，甘 油及甘油衍生物，下丘腦激素類，戈舍瑞林，格帕沙星，促旋酶抑制劑，胍乙啶，促旋酶抑制 劑，氯化高鐵血紅素，鹵泛群，氟哌啶醇，作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物，肝素及肝素 衍生物，強心苷，透明質酸，胼屈嗪，氫氯噻嗪及氫氯噻嗪衍生物，hydroxyomeprazole,羥 嗪，ibritumomab，布洛芬，伊達比星，if liximab，異環磷酰胺，伊洛前列素，伊馬替尼，咪達 普利，伊米苷酶，丙米嗪，咪喹莫特，咪達普利，吲哚美辛，吲哚拉明，英利昔單抗，胰島素，甘 精胰島素制劑，干擾素類，厄貝沙坦，伊立替康，異康唑，異丙腎上腺素，伊曲康唑，伊伐布雷 定，碘及碘衍生物，小連翹屬植物，鉀鹽，酮康唑，酮洛芬，酮替芬，拉西地平，蘭索拉唑，拉羅 尼酶，拉坦前列素，來氟米特，來匹盧定，樂卡地平，來普立寧，來曲唑，左醋美沙朵，左乙拉 西坦，左西替利嗪，左旋多巴，左羥丙哌嗪(levodrpropicin)，左美沙酮，利考非隆，利奈唑 胺，lipinavir，硫辛酸及硫辛酸衍生物，賴諾普利，利舒脲，洛非帕明，洛度沙胺，洛美沙星， 洛莫司汀，洛哌丁胺，洛匹那韋，氯雷他定，氯諾昔康，氯沙坦，本芴醇，促黃體素，鎂鹽，大 環內酯抗生素類，錳福地批，馬普替林，甲苯達唑，美貝維林，美克洛嗪，甲芬那酸，甲氟喹， 美洛昔康，美金剛，甲吲洛爾，甲丙氨酯，美羅培南，美沙拉秦，甲琥胺，安乃近，二甲雙胍， 美沙酮，甲氨喋呤，5-氨基-4-氧代戊酸甲酯，methylnaloxone, methylnaloxone,甲基納 曲酮，哌甲酯，甲潑尼龍，美噻噸(metixen)，甲氧氯普胺，美托洛爾，甲硝唑，米安色林，米 貝拉地爾，咪康唑，米非司酮，米格列醇，miglustad,米諾環素，米諾地爾，米索前列醇，絲 裂霉素，咪唑斯汀，莫達非尼，莫昔普利，孟魯司特，莫羅凝血素(moroctocog)，嗎啡喃類， 嗎啡及嗎啡衍生物，莫西沙星，麥角生物堿類，納布啡，納洛酮，萘普生，那拉曲坦，那可丁， 那他霉素，那格列奈，奈必洛爾，奈法唑酮，奈非那韋，新斯的明，neramexan，奈韋拉平，尼 麥角林，尼可剎米，硝苯地平，尼氟酸，尼莫地平，尼莫唑，尼莫司汀，奈西立肽，尼索地平，諾 氟沙星，novamine sulphone，那可丁，制霉菌素，氧氟沙星，oktotride，奧氮平，奧美沙坦， 奧沙拉秦，奧塞米韋，奧美拉唑，奧莫康唑，昂丹司瓊，奧利司他，奧塞米韋，奧沙西羅，苯唑 西林，奧沙利鉬，奧沙普秦，oxcarbacepin, oxicodone，奧昔康唑，羥甲唑啉，帕利珠單抗， palanosetron，泮托拉唑，對乙酰氨基酚，帕瑞考昔，帕羅西汀，培門冬酶，聚乙二醇化干擾 素，pegfilgrastrim，噴昔洛韋，口服青霉素類，噴他佐辛，噴替荼堿，己酮可可堿，肽抗生 素類，培哚普利，奮乃靜，哌替啶，植物提取物，安替比林，非尼拉敏，苯基丁酸，苯妥英，吩 噻嗪，芬賽林，保泰松，苯妥英，吡美莫司，匹莫齊特，吲哚洛爾，吡格列酮，哌嗪，吡拉西坦， 哌侖西平，吡貝地爾，吡吲哚(pirlindol)，吡羅昔康，普拉克索(pramipexol)，普蘭林肽， 普伐他汀，哌唑嗪，普魯卡因，丙嗪，丙哌維林，普萘洛爾，丙酸衍生物，異丙安替比林，前列腺素，丙硫異煙胺，丙羥茶堿，喹硫平，喹那普利，喹普利拉，奎奴普丁(quinupristine)， 雷米普利，雷尼替丁，雷貝拉唑，雷洛昔芬(raloxifen)，雷諾嗪，拉布立酶，瑞波西汀 (reboxetin)，repaclinides,瑞普特羅，利舍平，revofloxacin,利巴韋林，利福平，利魯 唑，利美索龍，利塞膦酸鹽，利培酮，利托那韋，利妥昔單抗，rivastimen, risatriptan, 羅非考昔，羅匹尼羅(ropinirol)，羅哌卡因，羅格列酮，羅沙替丁，羅紅霉素，螺可吉寧 (ruscogenin)，羅蘇伐他汀，蘆丁及蘆丁衍生物，沙巴草，沙丁胺醇，水楊酸類，沙美特羅，沙 康唑，甲狀腺激素類，東莨菪堿，司來吉蘭，舍他康唑，舍吲哚，舍曲林，司維拉姆，西布曲明， 西地那非，硅酸鹽，辛伐他汀，西羅莫司，谷留醇，索他洛爾，司谷氨酸，司氟沙星，大觀霉素， 螺旋霉素，螺普利，螺內酯，司他夫定，鏈霉素，硫糖鋁，舒芬太尼，舒巴坦，磺酰胺，柳氮磺胺 吡啶，舒必利，舒他西林，舒噻美(sultiam)，舒馬普坦，氯琥珀膽堿，他克林，他克莫司，他 達拉非，taliolol，他沙利定，他莫昔芬，他索納明，他扎羅汀，替加氟，替加色羅，泰利霉素， 替米沙坦，替莫泊芬，替莫唑胺，替那拉唑，替奈普酶，替尼泊苷，替諾福韋，替諾昔康，特立 帕肽，特拉唑嗪，特比萘芬，特布他林，特非那定，特立帕肽，特利加壓素，特他洛爾，睪酮及 睪酮衍生物，四環素類，四氫唑林，替唑生坦，可可堿，茶堿，茶堿衍生物，甲巰咪唑，塞替派， thr.生長因子類，噻加賓，硫必利，替勃龍，噻氯匹定，替利定，噻嗎洛爾，替硝唑，噻康唑，硫 鳥嘌呤，tiotropium，噻克索酮，tirazetam，替羅拉胺，替羅非班，替扎尼定，妥拉唑林，甲 苯磺丁脲，托卡朋，托萘酯，托哌酮，托特羅定，托吡酯，托泊替康，托拉塞米，曲馬朵，曲馬唑 啉，群多普利，反苯環丙胺，曲匹地爾，曲妥珠單抗，曲伏前列素，曲唑酮，trepostinil,曲安 西龍及曲安西龍衍生物，氨苯喋啶，三氟哌多，曲氟尿苷，曲美他嗪，甲氧芐啶，曲米帕明，曲 吡那敏，曲普利啶，trifosfamide，曲金剛胺，氨丁三醇，tropalpine,曲伐沙星，曲克蘆丁， 妥洛特羅，胰蛋白酶類，酪胺，短桿菌素，烏拉地爾，熊去氧膽酸，荼堿熊去氧膽酸，伐昔洛 韋，伐地考昔，纈更昔洛韋，丙戊酸，纈沙坦，萬古霉素，伐地那非，維庫氯銨，文拉法辛，維拉 帕米，維替泊芬，阿糖腺苷，氨己烯酸，維洛沙秦，長春堿，長春胺，長春新堿，長春地辛，長春 瑞濱，長春西丁，維喹地爾，維生素D及維生素D的衍生物，伏立康唑，華法林，尼克占替諾， 希美加群，希帕胺，扎魯司特，扎西他濱，扎來普隆，扎那米韋，齊多夫定，齊拉西酮，唑來膦 酸，佐米曲，唑吡坦，zoplicone，佐替平等。如果希望，活性組分可以其制藥可接受的鹽或衍生物的形式使用，且在手性活性 組分的情況下使用旋光異構體和外消旋物或者使用非對映異構體的混合物都是可能的。如 果希望，本發明的組合物還可包含兩種或兩種以上活性藥物成分。營養食品營養食品可定義為要求對人體健康有醫藥作用的食物提取物。營養食品通常以 處方劑量含在醫藥形式如膠囊、片劑或粉劑中。營養食品的實例是作為抗氧化劑的源自葡 萄產品中的白藜蘆醇，可溶性食用纖維產品，如用于降低高膽固醇血癥的歐車前種殼，作為 防癌劑的綠花椰菜(硫烷)，和改善動脈健康的大豆或苜蓿(異類黃酮)。其它營養食品 實例是類黃酮，抗氧化劑，源自亞麻種子的α-亞油酸，源自萬壽菊花瓣的胡蘿卜素或 源自漿果的花青素(antocyanins)。有時表述營養食品(neutraceuticals)用作營養食品 (nutraceuticals)的同 吾。控制層(b)的涂覆涂覆方法可選自由有機溶液或水分散液的噴霧涂覆，或熔融或直接的粉末涂覆。
14在這種情況下生成均勻的無孔包衣對實施是必要的。盡管與有機溶液相比水分散液的涂覆 是優選的，特別是在必須滿足嚴格的VOC要求的國家，但通過采用有機溶液進行包衣涂覆 也是可能的。適宜的涂覆方法可見于，例如，Bauer,K. H.，Lehmann, K.，Osterwald, H. P.. Rothgang, G. "Coated Pharmaceutical DosageForms1998, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 及 CRC Press LLC, Boca Raton, Florida, USA orMcGinity, J. W. ,"Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms, Second Edition, Revised 及 Expanded，，，1997, Marcel Dekker Inc. , New York, USA。相關的性能、所要求的測試和涂覆說明列于藥典中。細節見于常規的教科書，例如-Voigt, R. (1984)，Lehrbuch der pharmazeutischenTechnoIogie ；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle。-Sucker，H.，Fuchs, P.，Speiser，P. :PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991)，特別是第 15 和 16 章，第 626-642 頁。-Gennaro, A. ， R. (Editor)， Remington’ s PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Co. , Easton Pennsylvania(1985)，第 章，第 1567—1573 頁。-List, P. H. ( 1982) Ar ζ η e i f ο rme η 1 e hr e , Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart0控制層(b)優選以這樣的量涂覆于芯上，其導致控制層(b)的總重量為基于芯(a) 總重的2. 5至100重量％，優選10至70重量％，特別優選15至40重量％。頂層包衣 本發明的藥物或營養制劑可任選地包含不具有任何釋放控制功能的頂層包衣。優 選頂層包衣為起顏料或潤滑劑的載體作用的水溶性層。適宜的頂層包衣材料可選自多糖。給藥形式原則上，根據本發明的藥物或營養制劑直接通過口服給藥來使用是可能的。然而， 優選以生產藥物形式的已知方式進行進一步的加工步驟。制劑可以彩色的形式存在，其可 借助于制藥學常規輔料并以本身已知的方式加工成多顆粒藥物形式，特別是加工成含丸粒 的片劑、微片、膠囊、袋劑或可重構的粉劑。根據本發明的制劑可優選以丸粒的形式壓制，例如得到片劑。作為選擇，該制劑也 可例如以丸粒或微片的形式加入到明膠膠囊或HPMC(甲糖)膠囊并經此包封。
實施例以下共聚物用于實施例中。共聚物1 由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酰氧 乙基2-三甲基氯化銨獲得(EUDRAGIT RS)。共聚物2 由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯酰 氧乙基2-三甲基氯化銨獲得(EUDRAGIT RL)。
共聚物3 由50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸獲得(EUDRAGIT L)， 不經中和使用。共聚物4 由70重量％的甲基丙烯酸甲酯和30重量％的甲基丙烯酸獲得(EUDRAGIT S)， 不經中和使用。方法模型藥物使用鹽酸去氧腎上腺素作為模型藥物進行研究。輔料所有輔料以藥品等級使用溶出研究包衣丸粒根據USP 28-NF23, General Chapter<711>，Dissolution 進行測試，溶出參數儀器USP I型(籃法)RPM :100/min.溫度37.5 士 0. 5°C溶出體積900ml。取樣體積用吸管人工取樣5ml，不補充介質。取樣時間間隔開始，1.0小時，2.0小時，3.0小時，4.0小時，5.0小時，6.0小時， 6. 5小時，7. 0小時，7. 5小時，8. 0小時，9. 0小時，10. 0小時，11. 0小時和12. 0小時。檢測模式HPLC溶出介質1:0. 1摩爾鹽酸(HCl)，(歐洲藥典=EP)溶出介質2:緩沖液pH 4. 5 (美國藥典=USP)溶出介質3:磷酸鹽緩沖液pH 7. 4 (美國藥典=USP)配制細節采用底部噴霧法在流化床處理器中將355-500微米的芯(糖球等)加載鹽酸去氧 腎上腺素。聚乙烯吡咯烷酮用作粘合劑。藥物制劑的制備在第一步中，將空白丸芯種加載琥珀酸鈉六水合物，隨后加載鹽酸去氧腎上腺素 和表1中例舉的用于芯的輔料。采用兩種不同濃度的共聚物3或共聚物4制備包衣組合物， 其中共聚物3或4作為細粉末在包衣水溶液中分散，所述包衣水溶液含如表1所示的相關 量的共聚物1與共聚物2的混合物。包衣懸浮液制備EUDRAGIT 分散液在適宜的容器中施以溫和攪拌混合。將潤滑劑和不同的輔料用 高剪切力溶解或分散于水中。
16
將潤滑劑懸浮液傾入EUDRAGIT ·分散液中，施以溫和攪拌。在整個包衣過程中持 續攪拌。包衣加工將經藥物涂層的丸粒在流化床設備中在適宜的條件下，即每kg芯大約20g/分鐘 的包衣懸浮液的噴霧速度和大約25-28°C的床溫，用不同的包衣懸浮液包衣。包衣之后將丸 粒在流化床處理器中于50°C流化一小時。丸粒的組成如表1所示。所有的量以基于干基的％ -重量/重量(w/w)給出。表1 *Aerosil 200 =膠體硅，藥品等級，平均粒徑約12nm結果匯總在表2中。表2 從表2可以看出，根據本發明的實施例1-4的藥物制劑導致藥物活性組分在12小 時之內超過90% (基本上完全)釋放。此外在本發明的實施例1至4中的脈沖相位(pulse phase)，隨超過5%釋放而首次開始，通常比在對比例5中陡峭。與之相反，在對比例的配制 劑中藥物活性組分即使在12小時之后也沒有完全釋放。丸粒壓制成片劑將根據實施例2和對比例5的丸粒如下壓制成片劑將輔料經40#篩過篩。將丸 粒與表3中給出的一半量的硬脂酸鎂、Aerosil 200和滑石粉混合。將此混合物與表3中 給出量的微晶纖維素Avivel PH102進一步混合。加入剩余的那一半Aerosil 200和滑石 粉，以及表3中給出量的Ac-Di-So并混合。最后加入剩余的那一半硬脂酸鎂并混合。在壓 制機上使用15x7mm膠囊成型沖頭壓制共混物。表3 結果匯總在表4中。表4 從表4可以看出，含根據本發明的實施例2的藥物制劑的片劑導致藥物活性組分 在10小時之內超過90% (基本上完全)的釋放。與之相反，含對比例的配制劑的片劑中藥 物活性組分即使12小時之后也沒有完全釋放。
權利要求
一種藥物或營養制劑，其包含a)芯，其主要包含藥物或營養活性物質和對藥物或營養活性物質的釋放以調制方式起作用的物質；和b)包圍該芯的控制層，其包含i)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的55至92重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸C1 C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成；和ii)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的8至45重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元組成。
2.權利要求1的制劑，其中根據組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的7至59重量％ 的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元組成。
3.權利要求1的制劑，其中根據組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的18至59重量％ 的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元組成。
4.權利要求1的制劑，其中根據組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的40至59重量％ 的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元組成。
5.根據權利要求1的制劑，其中根據組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的41至低于 95重量％的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結構單元組成。
6.根據前述權利要求中任一項的制劑，其中根據組分ii)的共聚物由基于共聚物重量 的41至60重量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結構單元和基于共聚物重量的40 至59重量％的源自甲基丙烯酸的結構單元組成。
7.根據前述權利要求中任一項的制劑，其中根據組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯 酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98 重量％的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物 重量的2至7重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元 組成。
8.權利要求1-6中任一項的制劑，其中根據組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯 共聚物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至低于93 重量％的的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚 物重量的超過7至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的 結構單元組成。
9.根據前述權利要求中任一項的制劑，其中根據組分i)的共聚物包含下列組分的混 合物-基于混合物總重的40至99重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯 酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％的源自(甲基)丙烯酸 C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至7重量％的源自在 烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成；和-基于混合物總重的1至60重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸 酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的85至低于93%重量的源自(甲基)丙烯 酸C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的超過7至15重量％的 源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成。
10.根據前述權利要求中任一項的制劑，其中在烷基殘基中含季銨基團的結構單元源 自甲基丙烯酰氧乙基三甲氯化銨。
11.根據前述權利要求中任一項的制劑，其中控制層包含基于存在于該層之中的(甲 基)丙烯酸系共聚物總重的75至92%的組分i)和基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸 系共聚物總重的8至25重量％的組分ii)。
12.根據前述權利要求中任一項的制劑，其中所述芯不包含含有制藥可接受的聚合物、 蠟、樹脂和/或蛋白的控制層，其中沒有其它包含制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂和/或蛋白 的控制層位于芯和控制層b)之間。
13.根據前述權利要求中任一項的制劑，其中對藥物或營養活性物質的釋放以調制方 式起作用的物質選自有機酸和有機酸的鹽。
14.根據權利要求13的制劑，其中有機酸選自檸檬酸、富馬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、琥 珀酸、酒石酸、戊二酸、乳酸及其混合物，且有機酸的鹽選自所述有機酸的銨、鋰、鈉和鉀鹽 及其混合物。
15.根據權利要求1至12任一項的制劑，其中以調制方式起作用的物質為氯化鈉 (NaCl)。
16.一種片劑，其包含根據權利要求1-15任一項的藥物或營養制劑。
17.一種明膠或HPMC膠囊，其包含根據權利要求1-15任一項的藥物或營養制劑。
18.一種由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構 單元組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種這類(甲基)丙烯酸酯混合物在制備包圍芯的 控制層以增加藥物或營養活性物質在生理溶液中以S形的釋放曲線釋放的速度中的用途， 其中所述芯含藥物或營養活性物質和以調制方式對藥物或營養活性物質的釋放起作用的 物質，所述控制層包含一種由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自 (甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20 重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成的(甲 基)丙烯酸酯共聚物或多種這類(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。
19.權利要求18的用途，其中含源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元的共聚物以8至 45重量％的量存在于控制層中，且包含季銨基團的共聚物以55至92重量％的量存在于控 制層中，其中重量百分比基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物的總重。
20.權利要求18的用途，其中含源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元的共聚物以8至 25重量％的量存在于控制層中，且包含季銨基團的共聚物以75至92重量％的量存在于控 制層中，其中重量百分比基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物的總重。
21.權利要求18-20任一項的用途，其中含源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元的共 聚物如權利要求2-6任一項中定義，且包含季銨基團的共聚物如權利要求7-10任一項中定 義，對藥物活性物質的釋放以調制方式起作用的物質如權利要求13-15中定義。
全文摘要
本發明涉及一種藥物或營養制劑，包含a)芯，其含藥物或營養活性物質和對藥物或營養活性物質的釋放以調制方式起作用的物質；和b)包圍該芯的控制層，其包含i)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的55至92重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結構單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結構單元組成；和ii)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的8至45重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結構單元組成，以及含上述制劑的片劑或膠囊。
文檔編號A61K47/12GK101903017SQ200880122062
公開日2010年12月1日 申請日期2008年2月1日 優先權日2008年1月10日
發明者H·拉維尚卡爾, H-U·彼得萊特, S·鮑汀格 申請人:贏創羅姆有限公司