提供藥物立即釋放的抗破碎片劑的制作方法【專利摘要】本發明涉及一種抗破碎片劑，這種片劑包含超過片劑總重量的三分之一的量的基質材料；和少于片劑總重量的三分之二的量的多個顆粒；其中所述顆粒包含藥理學活性化合物和聚環氧烷；并形成基質材料中的非連續相。【專利說明】提供藥物立即釋放的抗破碎片劑發明領域[0001]本發明涉及包含基質材料和多個顆粒的抗破碎片劑(tamper-resistanttablet),所述顆粒包含藥理學活性化合物并形成基質材料中的非連續相。[0002]發明背景大量的藥理活性物質具有被濫用或誤用的可能性，即它們可被用于產生與其打算的用途不一致的作用。因此，例如在控制嚴重至極其嚴重的疼痛方面呈現良好療效的阿片樣物質，經常被濫用以引起與沉醉相似的欣快狀態。具體地講，具有精神效應的活性物質因此被濫用。[0003]為了能夠濫用，相應的劑型比如片劑或膠囊劑被粉碎，例如被濫用者磨碎，優選地使用水性液體自如此得到的粉末提取活性物質，并在任選地通過棉絮或纖維素填絮過濾后，非腸道特別是靜脈內給予生成的溶液。這種類型的劑量與對于濫用者期望的結果即刺激(kick)的口服濫用相比較，導致活性物質的甚至更快的擴散。如果鼻腔給予粉末狀劑型即吸入，也可達到這種刺激或這些陶醉樣欣快狀態。[0004]已經出現了為避免藥物濫用的各種觀念。[0005]已提出以一種方式在劑型中加入厭惡劑(aversiveagents)和/或拮抗劑，以使得當劑型被篡用時，它們僅產生其厭惡和/或拮抗作用。然而，這樣的厭惡劑的存在大體上是不可取的，因此存在著提供足夠的抗破碎而不依賴于厭惡劑和/或拮抗劑的需求。[0006]防止濫用的另一個概念依賴于藥用劑型的機械性能，特別是增加的斷裂強度(抗破碎性)。這樣的藥用劑型的主要優點是通過常規手段碾碎，特別是粉碎，例如以研缽研磨或通過錘子破碎是不可能的，或者至少基本上受到阻礙。因此，防礙了潛在的濫用者通常可得到的劑型的粉化過程或者至少使得這種粉化過程更加麻煩，而粉化過程對濫用是必須的。`[0007]這樣的藥用劑型可用于避免其中含有的藥理學活性化合物的藥物濫用，因為它們不能通過常規手段被粉碎，因此不能以粉末狀形式即鼻腔給予。這些藥用劑型的機械性能，特別是高斷裂強度使得它們抗破碎。在這樣的抗破碎藥用劑型的情況下，其可參照例如WO2005/016313、WO2005/016314、WO2005/063214、WO2005/102286、WO2006/002883、WO2006/002884、WO2006/002886、WO2006/082097、WO2006/082099和W02009/092601。[0008]這些確保抗濫用的劑型以具有濫用可能性的活性物質的控制釋放，優選地以延遲釋放(retardedrelease)為區別特征。然而，活性物質的快速釋放對于眾多治療應用，例如使用具有濫用可能性的活性物質緩解疼痛是必要的。[0009]WO2010/140007公開了包含熔融擠出的顆粒的劑型，這種未包衣顆粒包含藥物，其中所述熔融擠出的顆粒作為基質中的非連續相存在。所述劑型提供藥物的延長釋放。[0010]WO2008/107149公開了含有一種或多種具有濫用可能性的活性物質、至少一種合成或天然的聚合物和至少一種崩解劑的阻礙濫用的多顆粒劑型，所述片劑的單個顆粒具有至少500N的斷裂強度，和45分鐘后至少75%的活性物質釋放。示例性的膠囊劑提供藥理學活性化合物的快速釋放。[0011]US2010/0092553公開了其組成和結構使得有可能避免誤用的固體多顆粒口服藥用形式。所述微粒具有確保藥物的改良釋放的極厚涂層，并同時賦予所包衣的微粒抗破碎性，以避免誤用。[0012]WO2008/033523公開了一種可包含顆粒的藥用組合物，這種顆粒可至少包含一種易被濫用的活性藥用成分。這種顆粒含有醇溶性和醇不溶性的和至少部分水溶性的材料兩者。兩種材料在醇和水的存在下成為粒狀。顆粒也可在顆粒上包含呈現破抗碎性的包衣。使用醇基溶劑實施顆粒上的材料沉積。[0013]然而，膠囊劑的性能在每一方面，例如關于崩解時間、患者依從性(例如可吞咽性)和易于制造方面不能令人滿意。此外，膠囊劑通常含有膠質，因此有引起牛海綿狀腦病(BSE或TSE)的風險。就涉及抗破碎劑型而言，膠囊劑是不利的，因為它們一般地可易于打開，從而釋放以粉末狀或顆粒形式存在的成分而不需要任何機械撞擊。如果在膠囊中含有不同類型的組分，例如除了不含藥物的顆粒外還有含有藥物的顆粒，潛在的濫用者也許能夠在視覺上區分不同類型的完好的未破壞組分(例如依據其顏色、大小或其它宏觀性質)而容許手工分離。[0014]然而，這些抗破碎劑型的性質在每個方面都不能令人滿意。需要具有破抗碎性和盡可能快地釋放(立即釋放)藥理學活性化合物的抗破碎劑型，即應在約30-45分鐘或更早時顯示達到85%-100%的釋放逐漸增加。所述劑型應有利地具有可易于口服的形狀、大小和重量。當然，所述劑型也應易于以成本有效的方式制備。當試圖篡用劑型以制備適合于通過靜脈內給予濫用的制劑時，可通過注射器與剩余部分分開的劑型的液體部分應盡可能地少，例如應含有不多于20wt.-%的起初在劑型中含有的藥理學活性化合物。[0015]依據本發明的一個目的是提供抗破碎的藥用劑型，其提供藥理學活性化合物的快速釋放，并且其與先前技術的抗破碎藥用劑型相比較具有優勢。[0016]該目的已經通過本專利權利要求書實現。·[0017]發明概述本發明涉及優選地用于口服給予的抗破碎片劑，其包含(i)超過片劑總重量的三分之一的量的基質材料；和(ii)少于片劑總重量的三分之二的量的多個顆粒；其中所述顆粒包含藥理學活性化合物和聚環氧烷；并形成基質材料中的非連續相。[0018]已經令人驚訝地發現，抗破碎劑型的體外釋放曲線可通過在基質材料中嵌入含有藥理學活性化合物的顆粒，并增加基質材料與顆粒的相對重量比來加速。[0019]進一步地，已經令人驚訝地發現，任選地以預先壓實的或預先成顆粒形式存在的基質材料的混合物，可與顆粒混合，并隨后被壓實成片劑，這樣的片劑依次呈現優良的，即加速的崩解時間和體外釋放特性。[0020]更進一步地，已經令人驚訝地發現，口服劑型可被設計在抗破碎性、崩解時間和藥物釋放、載藥量、加工性能(尤其是成片性(tablettability))和患者依從性之間提供最佳的折中。[0021]發明詳述圖1圖解說明依據本發明的片劑的優選實施方案。[0022]圖2圖解說明依據本發明的片劑的另一個優選的實施方案。[0023]圖3顯示具有不同組成和顆粒大小的依據本發明的不同片劑的體外釋放曲線。[0024]圖4顯示具有不同組成的依據本發明的不同片劑的體外釋放曲線。[0025]圖5說明當經受斷裂強度試驗時，依據本發明的片劑中含有的顆粒的行為，特別是其可變形性。[0026]圖6說明當經受斷裂強度試驗時常規顆粒的行為。[0027]圖7顯示通過測量常規顆粒的機械性能得到的距離-力-圖表。[0028]圖8顯示通過測量依據本發明的顆粒的機械性能得到的距離-力-圖表。[0029]圖9顯示通過測量依據本發明的顆粒的機械性能得到的距離-力-圖表。[0030]本文使用的術語“片劑”指包含藥理學活性化合物，并且實際上給予患者或由患者攝取的藥用實體。其可在其制備中被壓制或模制，并且其可具有幾乎任何大小、形狀、重量和顏色。大多數片劑打算被整個吞咽，因此優選的依據本發明的片劑被設計用于口服給予。然而，備選地片劑可溶解于口中、咀嚼、或在吞咽之前溶于液體中，并且一些片劑可置于體腔中。因此，依據本發明的片劑可備選地適合于頰、舌、直腸或陰道給予。植入也是可能的。[0031]依據本發明的片劑優選地可被視為MUPS制劑(多單元顆粒系統)。在一個優選的實施方案中，依據本發明的片劑為單片的。在另一個優選的實施方案中，依據本發明的片劑不為單片的。在這方面，單片的優選地意指片劑由沒有連接或接縫的材料形成或組成，或者由單一的單元組成或構成。[0032]優選地，依據本發明的片劑含有其與膠囊劑具有相對高密度相比較的致密壓實單元中的所有成分。[0033]依據本發明的片劑包含具有不同形態學和性質的亞單元，即含有藥物的顆粒和基質材料，其中顆粒形成基質材料中的非連續相。所述顆粒一般地具有不同于基質材料的機械性能的機械性能。優選地，顆粒具有比基質材料更高的機械強度。依據本發明的片劑中的顆粒可通過常規手段例如固態核磁共振光譜學、光柵電子顯微鏡、太赫光譜等目測。[0034]依據本發明的片劑的一個優點是相同的顆粒可與不同量的基質材料混合，從而產生不同強度的片劑。[0035]依據本發明的片劑優選地具有在0.01-1.5g范圍內，更優選地在0.05-1.2g范圍內，仍然更優選地在0.1g-l.0g范圍內，還更優選地在0.2g-0.9g范圍內，和最優選地在0.3g-0.8g范圍內的總重量。在一個優選的實施方案中，片劑總重量在500±450mg,更優選地在500±300mg，仍然更優選地在500±200mg，還更優選地在500±150mg，最優選地在500±100mg，并且特別是在500±50mg范圍內。[0036]已經令人驚訝地發現，為片劑總大小的函數的片劑總重量可被優化，以在抗破碎性、崩解時間和藥物釋放、載藥量、加工性能(尤其是成片性(tablettability))和患者依從性之間提供最好的折中。[0037]在一個優選的實施方案中，依據本發明的片劑為圓形片劑。該實施方案的片劑優選地具有在約I約30mm,特別是在約2mm-約25mm范圍內，更具體地講在約5mm-約23mm,甚至更具體地講在約7mm-約13mm范圍內的直徑；和在約1.0mm-約12mm,特別是在約2.0mm-約10mm,甚至更具體地講是在3.0mm-約9.0mm,甚至更具體地講為在約4.0mm-約8.0mm范圍內的厚度。[0038]在另一個優選的實施方案中，依據本發明的片劑為橢圓形片劑。該實施方案的片劑優選地具有約Imm_約30mm,特別是在約2mm-約25mm,更具體地講在約5mm-約23mm，甚至更具體地講在約7mm-約20mm范圍內的縱向延伸(縱向延伸)；在約Imm-約30mm范圍內，特別是在約2mm-約25mm,更具體地講在約5mm-約23mm,甚至更具體地講在約7mm-約13mm范圍內的寬度；和在約1.0mm-約12mm范圍內，特別是在約2.0mm-約10mm,甚至更具體地講在3.0mm-約9.0mm,甚至進一步具體地講在約4.0mm-約8.0mm范圍內的厚度。[0039]依據本發明的片劑可任選地部分或完全地提供常規包衣。依據本發明的片劑優選地用常規薄膜包衣組合物進行薄膜包衣。合適的包衣材料可例如以商標Opadr/和Eudragit?經市售得到。[0040]合適材料的實例包括纖維素酯和纖維素醚，例如甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC);聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯；以及天然的成膜劑。[0041]在一個特別優選的實施方案中，包衣為水溶性的。在一個優選的實施方案中，包衣為基于聚乙烯醇，例如聚乙烯醇-部分水解的，并可另外含有聚乙二醇，例如聚乙二醇3350和/或顏料。在另一個優選的實施方案中，包衣為基于羥丙基甲基纖維素的，優選地為具有3-15mPas粘度的輕丙甲纖維素(hypromellose)型2910。[0042]包衣可耐胃液，并按釋放環境的pH值的函數溶解。通過這種包衣，可以確保依據本發明的片劑通過胃而不溶解，并且活性化合物僅在腸中釋放。耐胃液的包衣優選地在5-7.5之間的pH值下溶解。[0043]包衣也可用于例如改善片劑的美學印象和/或味道和它們可吞咽的容易程度。將依據本發明的片劑包衣也可用于其它目的，例如改善穩定性和貯藏壽命。合適的包衣制劑包含成膜聚合物，例如聚乙烯醇或羥丙`基甲基纖維素，例如羥丙甲纖維素；塑化劑例如二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光劑，例如二氧化鈦；和薄膜增滑劑，例如滑石。合適的包衣溶劑為水以及有機溶劑。有機溶劑的實例為醇，例如乙醇或異丙醇；酮，例如丙酮或者鹵代烴，例如二氯甲烷。依據發明的包衣片劑優選地通過首先制備片芯，并隨后使用常規技術，例如在包衣鍋中包衣來把所述片芯包衣而制備。[0044]本文使用的術語“抗破碎劑(tamper-resistant)”指可抵抗通過常規手段例如以研缽研磨或通過錘子破碎轉化為適合于誤用或濫用，特別是適合于鼻腔和/或靜脈內給予的形式的片劑。在這方面，片劑本身可通過常規手段破碎。然而，在依據本發明的片劑中含有的顆粒呈現機械性能，使得它們不能通過常規手段進行任何進一步的粉碎。因為所述顆粒具有宏觀尺寸和含有藥理學活性化合物，它們不能經鼻腔給予，從而使得片劑能抗破碎。優選地，當試圖篡用(tamper)劑型以制備適合于通過靜脈內給予濫用的制劑時，可通過注射器從剩余部分分離的制劑的液體部分盡可能地少，優選地其含有不多于20wt.-%，更優選地不多于15wt.-%，還更優選地不多于10wt.-%，和最優選地不多于5wt.-%的最初含有的藥理學活性化合物。優選地，這種性質通過以下步驟測試:(i)把或者完整的或者已通過兩個勺子手動粉碎的片劑分配到5ml的純凈水中，(ii)把液體加熱至高達其沸點，(iii)使液體在覆蓋的容器中沸騰5分鐘而不加入其它的純凈水，(iv)把熱的液體吸到注射器中(配備有卷煙過濾嘴的針21G)，(V)測定在注射器內的液體中含有的藥理學活性化合物的量。[0045]進一步地，當試圖通過錘子或研缽破裂片劑時，所述顆粒趨向于相互粘附，從而分別形成聚集物和附聚物，其大小大于未處理的顆粒。[0046]依據本發明的片劑可被給予的受試者不受具體限制。優選地，受試者為動物，更優選地為人類。[0047]在依據本發明的片劑中，所述顆粒被摻入到基質材料中。從宏觀的角度來看，基質材料優選地形成其中顆粒作為非連續相嵌入的連續相。[0048]優選地，基質材料為均勻一致的物質，優選地為固體組分的均勻混合物，其中嵌入了顆粒，從而使顆粒彼此在空間上分開。盡管可能顆粒的表面相互接觸或至少非常密切地接近，多個顆粒優選地不能視為片劑內的單一的連續一致的物質。[0049]換句話說，依據本發明的片劑包含作為第一類型的體積要素的顆粒，其中優選均勻地含有藥理學活性化合物和聚環氧烷；和作為不同于形成顆粒的材料的第二類型的體積要素的基質材料，優選地既不含有藥理學活性化合物也不含有聚環氧烷，但是任選地為其分子量不同于聚環氧乙烷的聚乙二醇。[0050]依據本發明的片劑中的基質材料的目的是確保快速崩解和藥理學活性化合物自崩解的片劑，即自所述顆粒的隨后的釋放。因此，基質材料優選地不含有可能分別對崩解和藥物釋放具有阻滯效應的任何賦形劑。因此，基質材料優選地不含有一般用作延長釋放制劑中的基質材料的任何聚合物。[0051]圖1圖解說明依據本發明的片劑的優選實施方案。片劑(I)含有形成基質材料·(3)中的非連續相的多個顆粒(2)，基質材料依次形成連續相。[0052]依據本發明的抗破碎片劑包含超過片劑總重量的三分之一的量的基質材料。[0053]已經令人驚訝地發現，片劑中基質材料的含量可被優化，以在抗破碎性、崩解時間和藥物釋放、載藥量、加工性能(尤其是成片性)和患者依從性之間提供最好的折中。[0054]優選地，基質材料的含量為基于片劑總重量的至少35wt.-%、至少37.5wt.-%或至少40wt.-%,更優選地為至少42.5wt.-%、至少45wt.-%、至少47.5wt.-%或至少50wt.-%,仍然更優選地為至少52.5wt.-%、至少55wt.-%、至少57.5wt.-%或至少60wt.-%,還更優選地為至少62.5wt.-%、至少65wt.-%、至少67.5wt.-%或至少60wt.-%，最優選地為至少72.5wt.-%、至少75wt.-%、至少77.5wt.-%或至少70wt.-%，并且特別是至少82.5wt.-%、至少85wt.-%、至少87.5wt.-%或至少90wt.-%。[0055]優選地，基質材料的含量為基于片劑總重量的至多90wt.-%、至多87.5wt.-%、至多85wt.-%或至多82.5wt.-%，更優選地為至多80wt.-%、至多77.5wt.-%、至多75wt.-%或至多72.5wt.-%,仍然更優選地為至多70wt.-%、至多67.5wt.-%、至多65wt.-%或至多62.5wt.-%,還更優選地為至多60wt.-%、至多57.5wt.-%、至多55wt.-%或至多52.5wt.-%，最優選地為至多50wt.-%、至多47.5wt.-%、至多45wt.-%或至多42.5wt.-%,并且特別是至多40wt.-%、至多37.5wt.-%或至多35wt.-%。[0056]在一個優選的實施方案中，基質材料的含量基于片劑的總重量計在40±5wt.-%,更優選地在40±2.5wt._%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，基質材料的含量基于片劑的總重量計在45±10wt.-%，更優選地在45±7.5wt.-%，仍然更優選地在45±5wt.-%，和最優選地在45±2.5wt.-%的范圍內。在另一個更優選的實施方案中，基質材料的含量基于片劑的總重量計在50±10wt.-%，更優選地在50±7.5wt._%，仍然更優選地在50±5wt.-%，和最優選地在50±2.5wt.-%的范圍內。在還有的另一個優選的實施方案中，基質材料的含量基于片劑的總重量計在55±10wt.-%，更優選地在55±7.5wt.-%，還更優選地在55±5wt.-%，和最優選地在55±2.5wt.-%的范圍內。[0057]優選地，基質材料為混合物，優選地為至少兩種不同組分，更優選地為至少三種不同組分的混合物。在一個優選的實施方案中，基質材料的所有組分均勻分布于由基質材料形成的連續相中。[0058]在一個優選的實施方案中，基質材料的所有組分的混合物作為粉末即非預先壓實的形式摻和和使用，隨后與含有藥理學活性化合物和聚環氧烷的顆粒混合，并然后壓制成片劑。當適當調整壓片機時，可得到按照歐洲藥典2.9.40“劑量單位的均勻性(UniformityofDosageUnits)”(UDU)具有約5_6之間的接受值的片劑。應在最大程度上避免振動(例如通過使料斗和壓片機分開)，并且設備部件的空隙應盡可能地小。例如，在加上26個工位的旋轉式壓片機IMAS250上，以下參數是合適的:圓形凸模直徑10mm;曲率半徑8mm，沒有凹陷；填充曲線(fillcurve)13mm;片劑重量500mg，速率:13700-13800片每小時；預壓制力4.7kN;主壓制力6.7kN和8.7kN;填充深度14.5mm和15mm;片塊高度(預壓制):3.5mm;片塊高度(主壓制):3.3mm和3.Imm;進料器的轉速(Filomat):40rmp。[0059]在另一個優選的實施方案中，基質材料也以顆粒形式提供，即在制備依據本發明的片劑的過程中，基質材料的組分優選地被加工成顆粒，隨后與含有藥理學活性化合物和聚環氧烷的顆粒混合，然后壓制成片劑。[0060]優選地，基質材料的顆粒的平均大小在顆粒的平均大小的±60%，更優選地在±50%，仍然更優選地在±40%，還更優選地在±30%，最優選地在±20%，并且特別是在土10%的范圍內，所述顆粒含有藥理學活性化合物和聚環氧烷。[0061]已經令人驚訝地發現，當這種`方式進行時，在摻和顆粒時的分離現象可被減小或者甚至完全抑制，從而基本上改善依據本發明的片劑的含量均勻性。[0062]特別令人驚訝的是，當打算混合和壓制成片劑的顆粒越大，一般地越難以滿足含量均勻性要求。與常規片劑相比較，依據本發明的片劑自基質材料的比較大的顆粒和任選地也自比較大的預壓實顆粒制備。優選地，就依據本發明的片劑的含量均勻性而言，AV(合格值)為至多15，更優選地為至多14，仍然更優選地為至多13，還更優選地為至多12，甚至更優選地為至多11，最優選地為至多10和特別是為至多9。測定AV的方法為技術人員已知的。優選地，AV按照歐洲藥典進行測定。[0063]依據本發明的片劑的這種優選實施方案在圖2中圖解說明。片劑⑴含有多個顆粒(2)，其形成基質材料(3)中的非連續相，基質材料依次形成連續相并且也以顆粒形式提供，各個顆粒在邊界(4)相互緊密接觸。因為基質材料的顆粒一般具有低于顆粒(2)的機械強度，基質材料的顆粒在通過壓制制備片劑的過程中為變形的。[0064]基質材料的顆粒可通過用于自粉末混合物制備聚集物和附聚物的常規方法例如制粒和壓實進行制備。[0065]在一個優選的實施方案中，基質材料的所有組分的混合物被摻混和壓實，從而產生預先壓實的基質材料。[0066]用于制備這種預先壓實的基質材料的合適方法為技術人員已知的。優選地，預先壓實通過干法制粒，優選地通過擊壓(slugging)或碾壓進行。當這種方式進行時，一般將調整工藝參數以獲得期望的性能(參見以下)。典型的工藝參數為壓實力(優選地調整在2-12kN的范圍內)、輥位移(優選地調整在2-5mm的范圍內)和顆粒篩(優選地調整在1.0-2.0mm的范圍內)。預先壓實的材料的期望性能主要包括粒度和細粒含量。密度也可能起作用。粒度優選地在顆粒大小的范圍內(對于具有0.8X0.8mm尺寸的顆粒優選地為至少60%>700Mm)。細粒(即具有小于600Mm大小的顆粒)的含量優選地為至多40%，更優選地為至多30%，最優選地為至多20%。所述工藝參數對所述期望的性能的影響可易于由技術人員通過常規試驗來測定。[0067]在另一個優選的實施方案中，基質材料的所有組分的混合物進行干法制粒，從而產生粒狀基質材料。在還有的另一個優選的實施方案中，基質材料的所有組分的混合物通過非水性溶劑例如乙醇進行濕法制粒，從而產生另一種粒狀基質材料。然而，優選地避免水性制粒，因為這通常對片劑的崩解具有有害的影響。在還有的另一個優選的實施方案中，基質材料的所有組分的混合物例如通過擠出機、可加熱的高剪切混合器或制粒機進行熔體制粒(meltgranulated)。[0068]如以上已經提及的那樣，依據本發明的片劑中的基質材料應確保快速崩解和藥理學活性化合物自崩解的片劑即自所述顆粒的隨后釋放。因此，基質材料優選地不含有可能分別對崩解和藥物釋放具有阻滯效應的任何賦形劑。進一步地，基質材料優選地不含有任何藥理學活性化合物。[0069]優選地，基質材料包含崩解劑。合適的崩解劑為技術人員已知的，并且優選地選自交聯羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)(例如交聯羧甲基纖維素(Crosscarmellose),Ac-D1-Sol?)、交聯酪蛋白(例如Esma-Spreng?)、得自大豆的多糖混合物(例如Emcosoy?)、預處理的玉米淀粉(例如Amijel?)、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯燒酮(PVP)(例如Kollidone?、Polyplasdone?、Polydone?)、交聯聚乙烯批咯燒酮(PVPCl)(例如Polyplasdone?XL)、淀粉和預處理的淀粉例如羧甲基淀粉鈉(例如Explotab?、Prejel?、Primotab?ET、Starch?1500、Ulmatryr)。交聯的聚合物為特別優選的崩解劑，尤其是交聯羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)或交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPCl)。[0070]優選地，崩解劑包含在依據本發明的片劑的基質材料中而不是在顆粒中。[0071]在一個優選的實施方案中，基質材料中的崩解劑的含量在基于基質材料總重量的5±4wt.-%,更優選地在5±3wt.-%,仍然更優選地在5±2.5wt.-%,還更優選地在5±2wt.-%，最優選地在5±1.5wt.-%，并且特別是在5±Iwt.-%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，基質材料中的崩解劑的含量在基于基質材料總重量的7.5±4wt.-%，更優選地在7.5±3wt.-%，仍然更優選地在7.5±2.5wt.-%，還更優選地在7.5±2wt.-%，最優選地在7.5±1.5wt.-%，并且特別是在7.5±Iwt.-%的范圍內。在還有的另一個優選的實施方案中，基質材料中的崩解劑的含量在基于基質材料總重量的10±4wt.-%，更優選地在10±3wt._%，仍然更優選地在10±2.5wt.-%，還更優選地在10±2wt.-%，最優選地在10±1.5wt.-%，并且特別是在10±Iwt.-%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，基質材料中的崩解劑的含量在基于基質材料總重量的12.5±4wt.-%，更優選地在12.5±3wt._%，仍然更優選地在12.5±2.5wt.-%，還更優選地在12.5±2wt.-%，最優選地在12.5±1.5wt.-%，并且特別是在12.5±Iwt.-%的范圍內。[0072]在一個優選的實施方案中，片劑中的崩解劑的含量在基于片劑總重量的2±1.8wt.-%,更優選地在2±1.5wt.-%,仍然更優選地在2±1.3wt.-%,還更優選地在2±1.0wt.-%，最優選地在2±0.8wt.-%，并且特別是在2±0.5wt.-%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，片劑中的崩解劑的含量在基于片劑總重量的4±1.8wt.-%，更優選地在4±1.5wt.-%,仍然更優選地在4±1.3wt.-%,還更優選地在4±1.0wt.-%,最優選地在4±0.8wt.-%，并且特別是在4±0.5wt.-%的范圍內。在還有的另一個優選的實施方案中，片劑中的崩解劑的含量在基于片劑總重量的6±1.8wt.-%，更優選地在6±1.5wt.-%，仍然更優選地在6±1.3wt.-%，還更優選地在6±1.0wt.-%，最優選地在6±0.8wt.-%，并且特別是在6±0.5wt.-%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，片劑中的崩解劑的含量基于片劑總重量的8±1.8wt.-%，更優選地在8±1.5wt.-%，仍然更優選地在8±1.3wt.-%，還更優選地在8±1.0wt.-%，最優選地在8±0.8wt.-%，并且特別是在8±0.5wt.-%的范圍內。[0073]優選地，基質材料包含與一種或多種水不溶性藥用賦形劑，優選地為填充劑/粘合劑和/或潤滑劑組合的崩解劑。[0074]優選地，基質材料包含填充劑或粘合劑。因為許多填充劑可視為粘合劑并且反之亦然，為了本說明書的目的，“填充劑/粘合劑”指適合作為填充劑、粘合劑或或兩者兼而有之的任何賦形劑。因此，基質材料優選地包含填充劑/粘合劑。[0075]優選的填充劑(=填充劑/粘合劑)選自二氧化娃(e.g.Aerosil?)、微晶纖維素(例如Avicel?、Elcema?、Emocel?、ExCel?、Vitacell?)、纖維素醚(例如Natrosol?、Klucel?、Methocel?、Blanose?、Pharmacoat?、Viscontran?)、甘露醇、糊精、右旋糖、憐酸氫|丐(例如Emcompress?)、麥芽糊精(例如Emdex?)、乳糖(例如Fast-FlowLactose?、Ludipress?、Tablettose?、Zeparox?)、聚乙烯吡咯燒酮(PVP)(例如Kollidone?、Polyplasdone?、Polydone?)、鹿糖(例如Nu·-Tab?、SugarTab?)、鎂鹽(例如MgCO3>MgO>MgSiO3)、淀粉和預處理的淀粉(例如Prejel?、Primotab?ET、Starch?1500)。優選的粘合劑選自海藻酸鹽、殼聚糖；及以上提及的任何一種填充劑(=填充劑/粘合劑)。[0076]一些填充劑/粘合劑也可用于其它目的。已知例如二氧化硅作為助流劑呈現優良的功能。因此，優選地，基質材料包含助流劑例如二氧化硅。[0077]在一個優選的實施方案中，基質材料中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于基質材料的總重量計在50±25wt.-%，更優選地在50±20wt.-%，仍然更優選地在50±15wt.-%，還更優選地在50±10wt.-%，最優選地在50±7.5wt.-%，并且特別是在50±5wt.-%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，基質材料中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于基質材料的總重量計在65±25wt.-%，更優選地在65±20wt.-%，仍然更優選地在65±15wt.-%，還更優選地在65土10wt.-%，最優選地在65±7.5wt.-%，并且特別是在65±5wt.-%的范圍內。在還有的另一個優選的實施方案中，基質材料中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于基質材料的總重量計在80±19wt.-%，更優選地在80±17.5wt.-%，仍然更優選地在80±15wt.-%，還更優選地在80土10wt.-%，最優選地在80±7.5wt.-%，并且特別是在80±5wt.-%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，基質材料中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于基質材料的總重量計在90±9wt.-%,更優選地在90±8wt.-%,仍然更優選地在90±7wt.-%，還更優選地在90±6wt.-%，最優選地在90±5wt.-%，并且特別是在90±4wt.-%的范圍內。[0078]在一個優選的實施方案中，片劑中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于片劑的總重量計在25±24wt.-%，更優選地在25±20wt._%，仍然更優選地在25±16wt.-%，還更優選地在25±12wt.-%，最優選地在25±8wt.-%，并且特別是在25±4wt.-%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，片劑中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于片劑的總重量計在30±29wt.-%，更優選地在30±25wt.-%，仍然更優選地在30±20wt.-%，還更優選地在30±15wt.-%，最優選地在30±10wt.-%，并且特別是在30±5wt.-%的范圍內。在還有的另一個優選的實施方案中，片劑中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于片劑的總重量計在35±34wt.-%，更優選地在35±28wt.-%，仍然更優選地在35土22wt.-%，還更優選地在35土16wt.-%，最優選地在35±10?七-%，并且特別是在35±4wt.-%的范圍內。在另一個優選的實施方案中，片劑中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于片劑的總重量計在40±39wt.-%,更優選地在40±32wt.-%,仍然更優選地在40±25wt.-%,還更優選地在40±18wt.-%，最優選地在40±11wt.-%，并且特別是在40±4wt.-%的范圍內。[0079]優選地，填充劑/粘合劑包含在依據本發明的片劑的基質材料中而不是在顆粒中。[0080]在一個優選的實施方案中，一部分(例如總片劑質量的10%)基質在顆粒上形成顆粒(優選地通過非水性濕法制粒，例如用異丙醇(isopropylicalcohol)),并把剩余的基質材料在壓制/加工成片劑之前加入到如此形成顆粒的包衣顆粒中并進行摻混。因此，按照該實施方案，顆粒用一部分基質材料包衣，而基質材料的剩余部分優選地以非粒狀形式使用。[0081]優選地，基質材料包含優選`地選自以下的稀釋劑或潤滑劑:硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、甘油單山箭酸酯(例如Compritol?)、M`yvatex?、Precirol?、Precirol?Ato5、硬脂酸醇富馬酸鈉(例如Pru/)和滑石。硬脂酸鎂為特別優選的。優選地，基質材料中的潤滑劑的含量基于基質材料的總重量和基于片劑的總重量為至多10.0wt._%，更優選地為至多7.5wt.-%，仍然更優選地為至多5.0wt.-%,還更優選地為至多2.0wt.-%,甚至更優選地為至多1.0wt.-%，并且最優選地為至多0.5wt.-%。[0082]在特別優選的實施方案中，基質材料包含崩解劑、填充劑/粘合劑和潤滑劑的組八口ο[0083]基質材料的崩解劑、填充劑/粘合劑和潤滑劑相對于基質材料的總重量的特別優選的含量，作為實施方案A1-A6在此概述在下表中:【權利要求】1.一種抗破碎片劑，其包含(i)超過片劑總重量的三分之一的量的基質材料；和(ii)少于片劑總重量的三分之二的量的多個顆粒；其中所述顆粒包含藥理學活性化合物和聚環氧烷；并形成基質材料中的非連續相。2.依據權利要求1的片劑，其按照歐洲藥典，在體外條件下提供藥理學活性化合物的立即釋放。3.依據權利要求1或2的片劑，其在體外條件下具有按照歐洲藥典測量的至多3分鐘的崩解時間。4.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述基質材料的含量為基于片劑的總重量的至少40wt.-%。5.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述藥理學活性化合物為阿片樣物質。6.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述顆粒具有約1000±250ym的平均直徑和/或約750±250μm的平均長度。7.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述藥理學活性化合物分散于聚環氧烷中。8.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述聚環氧烷的含量為基于顆粒的總重量的至少25wt.-%。9.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述藥理學活性化合物的含量為基于顆粒的總重量的至少25wt.-%。10.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述顆粒被熱熔擠出。11.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述顆粒被薄膜包衣。12.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述基質材料也以顆粒形式存在。13.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述基質材料經干法制粒或壓實。14.依據前述權利要求中任何一項的片劑，其中所述基質材料包含粘合劑、填充劑、崩解劑和/或潤滑劑。15.依據權利要求14的片劑，其中所述崩解劑為交聯的。【文檔編號】A61K9/20GK103857386SQ201280038097【公開日】2014年6月11日申請日期:2012年7月27日優先權日:2011年7月29日【發明者】S.施韋爾,M.豪普茨,U.呂特格斯,L.巴恩沙伊德,J.佩茨申請人:格呂倫塔爾有限公司