專利名稱：一種桂枝茯苓微丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種桂枝茯苓微丸及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。
背景技術：
桂枝，為樟科喬木植物肉桂的干燥嫩枝；性味辛、甘、溫；化學成分含有揮發油0.2 0.9%，油中主要成分是桂皮醛占70 80%，為鎮靜、鎮痛、解熱作用的有效成分，還有
反式桂皮酸、香豆精、e-谷留醇、原兒茶酸、葡萄糖苷等。功效發汗解肌、溫通經脈、
助陽化氣、平沖降氣。臨床用于風寒感冒、脘腹冷痛、血寒經閉、關節痹痛、痰飲、水腫、 心悸、奔豚。現代藥理實踐證明，它具有鎮靜、鎮痛、解熱、抗驚厥的中樞神經系統的作用 。有止咳、抗炎、抗菌的作用，并有對免疫系統和消化系統的影響。
茯苓，為多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核；性味甘、淡、平；化學成分含有茯苓糖，占 多糖類的84.2%，硬烷0.68%，維生素2.84%，含有茯苓酸、脂肪酸類有辛酸、十一酸、月 桂酸等。功效利水滲濕，健脾寧心。臨床用于水腫尿少、痰飲眩悸、脾虛食少、便溏泄瀉 、心神不安、驚悸失眠。藥理實驗證明，有對免疫功能的影響，有利尿、鎮靜、對心血管系 統的作用，還有抗腫瘤等作用。
微丸劑又稱小丸劑，是指藥物和輔料組成的直徑小于2.5mm的圓球狀實體，外包緩釋衣 或者使用脂臘類物質如脂肪酸、脂肪醇及酯類、臘類等包衣(通常為薄膜衣)，可根據不同 需要制成快速、慢速或控制釋放藥物的微丸， 一般填充于硬膠囊中，或袋裝或壓制成片劑后 服用。
微丸通常由為丸芯和外包裹的薄膜衣組成，用于丸芯的輔料主要有稀釋劑和粘合劑等， 用于薄膜衣的輔料主要有用成膜材料、增塑劑等，有時還可根據需要加入一定量的致孔劑、 潤滑劑和表面活性劑等。
雖然微丸劑具有藥物在胃腸道表面分布面積增大、可減少刺激性、提高生物利用度等優 點，但并不是所有的藥物都適宜制成微丸。中國古代就有中藥微丸制劑，如"六神丸"、" 喉炎丸"、"牛黃消炎丸"等，多限于處方劑量小、治療喉部炎癥藥物的應用，且制備工藝 落后，存在工作強度大、效率低等缺點。
隨著近現代藥劑學的發展，微丸劑型在中藥制劑中的應用已經得到了廣泛研究，對提升 中藥制劑水平，實現中藥制劑現代化也有重要意義。但針對不同的原料藥物，在制成微丸時
3所能選擇的輔料(包括其配比)和制備工藝等也是有所差異的，以及適宜的包衣材料及包衣 工藝等，均仍是值得研究的課題；尤其對中藥復方制劑的微丸研究，這不僅可影響到制劑成 型工藝及藥物質量的穩定性，也可影響到臨床應用時復方中藥君臣佐使等用藥特點的正常發 揮。因此，沒有任何一種可稱之為萬能的輔料配方和/或制備工藝等可以通用于所有藥物的 微丸制劑中。

發明內容
本發明的主要目的是提供一種桂枝茯苓微丸，將含有桂枝、茯苓等原料的藥物制成微丸 ，具有活血化瘀、消癥止痛、調理氣血之功效；且藥物質量穩定，藥物在胃腸道表面分布面 積增大、刺激性小、生物利用度高，療效好。
本發明的另一個目的是公開一種上述桂枝茯苓微丸的制備方法。
本發明解決其技術問題所采用的技術方案是
一種桂枝茯苓微丸，它是一種具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中 丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五種原料藥以重量比為l:l:l:l:l制成，丸芯 直徑為l. 5mm 2. 0mm;
薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣預混劑；薄膜衣層的重量為丸芯重 量的l. 8 2. 2%。
由于丸芯藥物容易吸收水分，薄膜包衣后可有效改善微丸的吸濕性，以保證藥物質量， 可延長保護期。
本發明桂枝茯苓微丸可通過包括下述主要步驟的方法制備
(1) 、制備桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及滅菌干燥
取所述配比的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20 40目的粗粉；按藥材總重量乙 醇重量為5:1.8 2.2加入濃度為90%以上的乙醇(體積濃度，下同)，拌潤，密閉放置l. 5 3小時，達到滅菌目的；然后置50 7(TC烘箱中干燥，控制水分低于5%;
(2) 、桃仁干燥滅菌
取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥滅菌10 20分鐘；
(3) 、制備混合物細粉
將上述(2)步微波干燥滅菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、牡 丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80 100目的細粉，混勻，得混合物細粉；
桃仁是種子類藥材，富含脂肪油，單獨粉碎易粘連；此外用傳統的滅菌方法不太適宜，
改用現代先進的滅菌方法抓微波干燥滅菌，效果理想，而且耗時短。(4) 、制備丸芯
取上述(3)步制得的混合物細粉，按100g藥粉(以混合物細粉總量計算)加水 15ml-20ml計算加水量；先取藥粉總量的25%-35%，加入計算量的水作為粘合劑，混勻，起模 ，在糖衣鍋內滾動，逐層加混合物細粉，制成丸芯，用1.5mm 2.0mm圓孔篩分級過篩，去掉 直徑大于2. Omm和小于l. 5mm的，以直徑為l. 5mm 2. Omm的作為合格的丸芯，在40 6(TC低溫 烘干，控制水分低于9%;
(5) 、包衣
按照薄膜包衣預混劑的使用說明等配制包衣液，將上述(4)步低溫烘干后的丸芯置于 包衣鍋或包衣機內進行包衣，即制得上述桂枝茯苳微丸。
本發明桂枝茯苓微丸的配方中，除桂枝和茯苓外，其余各原料分別為
牡丹皮，性味苦、辛、微寒，化學成分含有多種酚類，牡丹酚、牡丹酚苷、牡丹酚原 苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、沒食子酸等。功效清熱涼血、活血化瘀，臨床用于溫毒發斑 、吐血衂血、夜熱早涼，無汗骨蒸、經閉痛經、癰腫瘡毒、跌撲傷痛等癥。實踐證明，對心 血管系統作用，有抗炎、抗病態反應和對免疫系統的影響，還有抗病原微生物以及對中樞神 經的作用。
白芍，性味苦、酸、微寒，化學成分含有芍藥苷、牡丹酚、芍藥花苷、芍藥內酯苷、
苯甲酸、e-谷留醇以及沒食子鞣質，還含揮發油、脂肪油、蛋白質和三萜類化合物。功效
:平肝止痛、養血調經、斂陰止汗。臨床用于頭疼眩暈、肋痛、腹痛、四肢攣痛、血虛萎黃 、月經不調、自汗、盜汗。藥理實驗證明，有對免疫系統、心血管系統的影響，有抗炎、抗 菌、抗病毒作用，有鎮痛、降溫、解痙作用，對血液系統和保肝作用。
桃仁，性味苦、甘、平，化學成分含有脂質體、磷脂等，其中磷脂酰膽堿43.7 44.7%，磷脂酰乙醇胺35.5 37.4%等，有留體及其糖苷，還含有天門冬氨酸、蘇氨酸等17 種氨基酸和蛋白質、黃酮及其糖苷等。功效活血祛瘀、潤腸通便、臨床用于經閉、痛經、
癥瘕痞塊、跌樸損傷、腸燥便秘。實驗證明有多種藥理作用，如活血化瘀、潤腸通便、利尿 、鎮咳、抗炎、抗菌、鎮通、抗過敏作用，有解熱、保肝、抗氧化、抗癌作用，還有免疫調 節和延緩衰老的作用。
全方中桂枝既能溫通經脈而行瘀滯，是為君藥。桃仁為化瘀消癥之要藥；丹皮既能散血 行瘀，又能清退瘀久所化之熱；芍藥能和血養血，與諸祛瘀藥合用，有活血養血之功，共為 臣藥。茯苓清痰利水，滲濕健脾，以助消癥之力，為佐藥。五藥共腠活血化瘀，消癥止痛， 調理氣血之功效。與現有技術相比，本發明的有益效果是
本發明桂枝茯苓微丸，將含有桂枝、茯苓等原料的藥物制成微丸，具有活血化瘀、消癥 止痛、調理氣血之功效；且藥物質量穩定，藥物在胃腸道表面分布面積增大、刺激性小、生 物利用度高，療效好。
此外，本發明提供的上述桂枝茯苓微丸的制備方法中，通過特定的制備工藝制成微丸后 再包衣，滅菌效果好，成型工藝穩定，制得的藥物質量可靠。
具體實施例方式
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細描述。
但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于下述實施例。
實施例
本實施例桂枝茯苓(包衣)微丸包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中 丸芯由原料藥桂枝(1000g)、茯苓(1000g)、牡丹皮(1000g)、赤芍(1000g)、桃 仁(1000g)制成，丸芯直徑為l. 5mm 2. 0mm;
薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的歐巴代0Y-P薄膜包衣預混劑；薄膜衣層的重量為
丸芯重量的約2%。
本發明桂枝茯苓微丸可通過包括下述主要步驟的方法制備
(1) 、制備桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及滅菌干燥
取所述重量的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20 40目的粗粉；加入濃度為95%的 乙醇2Kg，拌潤，密閉放置2小時，達到滅菌目的；然后置6(TC左右烘箱中干燥，控制水分低 于5%;
(2) 、桃仁干燥滅菌
取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥滅菌15分鐘；
(3) 、制備混合物細粉
將上述(2)步微波干燥滅菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、牡
丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80 100目的細粉，混勻，得混合物細粉；得細粉量4.78kg，收 粉率為95. 6%;
(4) 、制備丸芯
取上述(3)步制得的混合物細粉少量(1.434kg)用水(80L)為粘合劑起模，在糖衣 鍋內滾動，逐層加混合物細粉，制成丸芯，用1.5mm 2.0mm圓孔篩分級過篩，去掉直徑大于 2. Omm和小于l. 5mm的，以直徑為l. 5mm 2. Omm的丸芯作為合格品，在低于6(TC條件下烘干，控制水分低于9%;
(5)、包衣 采用包衣材料歐巴代0Y-P;
包衣設備BY300A包衣機，Y21515-BT00-1150M蠕動泵，壓縮機、噴槍等； 制備包衣液按照歐巴代OY-P薄膜包衣預混劑的使用說明，取OY-P 8g，加入88%乙醇
100ml，溶解，攪拌30 40分鐘，
將上述(4)步低溫烘干后的丸芯置于包衣機內進行包衣，轉速30 50轉/分鐘，包衣溫
度4(TC，至包衣增重2%，即得。
取本實施例包衣前后的微丸，置相對濕度75.28%、溫度25'C、恒溫恒濕條件下，放置
72小時，取出，觀察外觀，測定水分(按中國藥典規定的甲苯法測定)與溶散時限，測定多
次平均結果如下
包衣微丸水分9.96%溶散時限15分鐘 外觀光潔，圓整； 未包衣微丸水分12.00% 溶散時限12分鐘 外觀光潔，圓整。 通過試驗可知包衣后微丸的吸濕性有較大程度的改善，更有利于藥物保存。 研究過程中，發明人還對相關工藝條件進行了對比試驗研究考察，方法及結果分別如下 1、對桃仁進行微波干燥滅菌時間的考察
根據經驗選擇時間為5、 10、 15分鐘，以滅菌效果進行評價，結果如下
O分鐘滅菌(未滅菌生藥粉)細菌數3000個/g
霉菌數、酵母菌數350個/g
大腸埃希菌未檢出
活螨未檢出
5分鐘滅菌細菌數1100個/g
霉菌數、酵母菌數100個/g
大腸埃希菌未檢出
活螨未檢出
IO分鐘滅菌:細菌數200個/g
霉菌數、酵母菌數〈10個/g
大腸埃希菌未檢出
活螨未檢出
15分鐘滅菌:細菌數〈10個/g
7霉菌數、酵母菌數 〈10個/g 大腸埃希菌 未檢出 活螨 未檢出
以上結果表明，桃仁采用微波滅菌io分鐘以上，滅菌效果比較理想，且耗時短。
2、對桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍藥材粗粉的滅菌效果考察
取同一批桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍藥材的粗粉，對乙醇滅菌前后進行比較，以滅菌效
果進行評價，結果如下述表l:
表l 乙醇滅菌效果
乙醇滅菌l乙醇滅菌2乙醇滅菌3未滅菌生藥粉
細菌數(個/g)30015025017X10°
霉菌數、酵母菌數(個/g)〈10〈10〈10180
大腸埃希菌〈10〈10〈10〈10
活螨未檢出未檢出未檢出未檢出
由上述表l結果可知，對桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍藥材粗粉采用乙醇滅菌的效果較好。
3、包衣藥材的選擇
分別采用水溶性包衣粉和醇溶性包衣粉進行試包衣，結果見下述表2:
表2 不同包衣材料考察結果
包衣粉濃度包衣時間包衣結果
醇溶性8%3小時不易粘結，表面光潔、圓整。
水溶性8%4. 5小時易粘結，光潔度差，不圓整
根據包衣試驗結身t包衣粉其溶媒揮發慢，包衣時間較長，易粘結，光潔度
差，故不宜選用；而醇溶性包衣粉溶媒揮發快，包衣時間相對較短，不易粘結，表面光潔、 圓整，包衣效果好。
8
權利要求
1.一種桂枝茯苓微丸，它是一種具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五種原料藥以重量比為1∶1∶1∶1∶1制成，丸芯直徑為1.5mm～2.0mm；薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣預混劑；薄膜衣層的重量為丸芯重量的1.8～2.2％。
2. 一種權利要求l所述的桂枝茯苓微丸的制備方法，包括下述主要步驟(1) 、制備桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及滅菌干燥 取所述配比的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20 40目的粗粉；按藥材總重量乙醇重量為5:1.8 2.2加入體積濃度為90%以上的乙醇，拌潤，密閉放置l. 5 3小時，達到滅 菌目的；然后置50 7(TC烘箱中干燥，控制水分低于5%;(2) 、桃仁干燥滅菌取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥滅菌10 20分鐘；(3) 、制備混合物細粉將上述(2)步微波干燥滅菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、 牡丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80 100目的細粉，混勻，得混合物細粉；(4) 、制備丸芯取上述(3)步制得的混合物細粉，按100g藥粉加水15m1-20ml計算加水量；先取藥粉 總量的25%-35%，加入計算量的水作為粘合劑，混勻，起模，在糖衣鍋內滾動，逐層加混合 物細粉，制成丸芯，分級過篩，以直徑為1.5mm 2.0mm的作為合格的丸芯，在40 6(TC低溫 烘干，控制水分低于9%;(5) 、包衣將上述(4)步低溫烘干后的丸芯置于包衣鍋或包衣機內進行包衣，即得。全文摘要
本發明公開了一種桂枝茯苓微丸，它是一種具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五種原料藥以重量比為1∶1∶1∶1∶1制成，丸芯直徑為1.5mm～2.0mm；薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣預混劑；薄膜衣層的重量為丸芯重量的1.8～2.2％。該桂枝茯苓微丸具有活血化瘀、消癥止痛、調理氣血之功效；且藥物質量穩定，藥物在胃腸道表面分布面積增大、刺激性小、生物利用度高，療效好。本發明還公開了一種上述桂枝茯苓微丸的制備方法，通過特定的工藝制成微丸后再包衣，滅菌效果好，成型工藝穩定，制得的藥物質量可靠。
文檔編號A61K36/73GK101491606SQ200810306710
公開日2009年7月29日 申請日期2008年12月31日 優先權日2008年12月31日
發明者伍江蓉, 劉文旭, 波 宋, 悅 張, 華 肖 申請人:四川禾邦陽光制藥股份有限公司